Хромоплексия - Chromoplexy

Хромоплексия относится к классу сложных перестроек ДНК, наблюдаемых в геномах раковых клеток. Это явление было впервые обнаружено в рак простаты к секвенирование всего генома опухолей простаты.[1][2][3] Хромоплексия вызывает искажение генетического материала одной или нескольких хромосом, поскольку несколько цепей ДНК разрываются и связываются друг с другом в новой конфигурации. При раке простаты хромоплексия может вызывать множественные онкогенные события в рамках одного клеточного цикла, обеспечивая пролиферативное преимущество (пред) раковой клетке. Несколько онкогенных мутаций при раке простаты происходят через хромоплексию, например, нарушение гена-супрессора опухоли. PTEN или создание TMPRSS2-ERG ген слияния.

Хромплексия была первоначально выведена путем статистического анализа местоположения разрывов ДНК в геноме.[1] Его распространенность среди раковых заболеваний неизвестна, потому что только несколько типов опухолей были проанализированы на предмет хромоплексии в опубликованной литературе. Тем не менее, он был обнаружен в большинстве из 57 проанализированных опухолей простаты и был зарегистрирован при немелкоклеточном раке легких, меланоме и плоскоклеточном раке головы и шеи. [1] Также сообщалось о создании канонического слияния генов, EWSR1-FLI1 и EWSR1-ERG, в Саркома Юинга. [4]

Вместе с хромотрипсис и циклы разрыва-слияния-мостика, хромоплексия является примером хромоанагенеза,[5] универсальный термин для событий, которые вызывают сложные структурные хромосомные аномалии.[6]

Предлагаемый механизм

Механизм, лежащий в основе сложных перегруппировок хромоплексии, не идентифицирован. Предлагаемая модель состоит в том, что ДНК собирается вместе в центрах ядерной транскрипции, где гены нескольких хромосом совместно регулируются факторами транскрипции, такими как Рецептор андрогенов. Эта ДНК может затем выдерживать множественные временные разрывы во время транскрипции.[7] и наборы разорванных концов ДНК могут быть лигированы друг с другом в неправильной конфигурации.

Эта модель не была продемонстрирована экспериментально. Его заслуга в том, что он может объяснить тот факт, что хромоплексия, по-видимому, вызывает разрывы ДНК в областях ядра, которые активно транскрибируются и соответствуют открытому хроматину. Это также может объяснить, как ДНК из нескольких хромосом может участвовать в единственной сложной перестройке из-за ядерной совместной локализации генов из нескольких хромосом в узлах транскрипции.

Отношение к хромотрипсису

Хромоплексия похожа, но отличается от хромотрипсиса, феномена, при котором одно катастрофическое событие вызывает «разрушение» хромосомы:[8][9] Точное различие между хромотрипсисом и хромоплексией неясно, однако общие различия остаются[1][3][10]

  1. Хромоплексия часто включает сегменты ДНК из нескольких хромосом (например, пяти или более), тогда как хромотрипсис обычно включает кластерные области одной или двух хромосом.[9]
  2. Единичный случай хромоплексии часто включает меньше перестроек, чем сотни, описанные при хромотрипсисе.
  3. При раке простаты, содержащем слитые гены ETS + (такие как TMPRSS2-ERG), точки разрыва хромоплексии обычно сгруппированы внутри активно транскрибируемой ДНК и открытого хроматина.
  4. Хотя хромотрипсис часто связан с потерей ДНК («делециями»), области потерянной ДНК могут быть меньше и менее распространены при хромоплексии.[2] Однако в хромоплексии можно увидеть «делеционные мосты», которые представляют потерю ДНК в местах слияния перестроек.
  5. По крайней мере, в некоторых случаях рака простаты хромоплексия может происходить в несколько последовательных раундов.[1] Напротив, множественные независимые события хромотрипсиса не были идентифицированы в единичных опухолях.

Связь с развитием рака

Хромоплексия была предложена в качестве средства, с помощью которого раковые геномы могут претерпевать всплески эволюции, изменяя несколько генов рака по всему геному за один «удар».[1][3] Например, по крайней мере в одной опухоли простаты единичное хромоплектическое событие вызвало слияние TMPRSS2-ERG при инактивации других генов-супрессоров опухоли, таких как SMAD4.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Бака, С. К., Пранди, Д., Лоуренс, М. С., Москера, Дж. М., Романель, А., Дриер, Ю., ... Гарравей, Л. А. (2013). Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Cell, 153 (3), 666–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.03.021
  2. ^ а б Бергер, М. Ф., Лоуренс, М. С., Демикелис, Ф., Дриер, Ю., Цибульскис, К., Сиваченко, А. Ю., ... Гарравей, Л. А. (2011). Геномная сложность первичного рака простаты человека. Природа, 470 (7333), 214–20. DOI: 10.1038 / nature09744
  3. ^ а б c Шен, М. М. (2013). Хромоплексия: новая категория сложных перестроек в геноме рака. Cancer Cell, 23 (5), 567–9. DOI: 10.1016 / j.ccr.2013.04.025
  4. ^ Anderson ND, de Borja R, Young MD, Fuligni F, Rosic A, Roberts ND, Hajjar S, Layeghifard M, Novokmet A, Kowalski PE, Anaka M. Всплески реаранжировки генерируют канонические слияния генов в опухолях костей и мягких тканей. Наука. 31 августа 2018 г .; 361 (6405): eaam8419.
  5. ^ Пихан, Г. а. (2013). Дисфункция центросом способствует нестабильности хромосом, хромоанагенезу и репрограммированию генома при раке. Границы онкологии, 3 (ноябрь), 277. doi: 10.3389 / fonc.2013.00277
  6. ^ Холланд, А. Дж., И Кливленд, Д. У. (2012). Хромоанагенез и рак: механизмы и последствия локальных сложных хромосомных перестроек. Nature Medicine, 18 (11), 1630–8. DOI: 10,1038 / нм.2988
  7. ^ Хаффнер, М. К., Арье, М. Дж., Тубаджи, А., Эсопи, Д. М., Альбадин, Р., Гурель, Б., ... Егнасубраманян, С. (2010). Андроген-индуцированные TOP2B-опосредованные двухцепочечные разрывы и перестройки генов рака простаты. Nature Genetics, 42 (8), 668–75. DOI: 10,1038 / нг.613
  8. ^ Стивенс, П. Дж., Гринман, К. Д., Фу, Б., Янг, Ф., Бигнелл, Г. Р., Муди, Л. Дж., ... Кэмпбелл, П. Дж. (2011). Массивная геномная перестройка произошла в результате одного катастрофического события во время развития рака. Ячейка, 144 (1), 27–40. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.11.055
  9. ^ а б Формент, Дж. В., Кайди, А., и Джексон, С. П. (2012). Хромотрипсис и рак: причины и последствия разрушения хромосом. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.
  10. ^ Чжан, Ч.-З., Лейбовиц, М.Л., и Пеллман, Д. (2013). Хромотрипсис и не только: быстрая эволюция генома из-за сложных хромосомных перестроек. Гены и развитие, 27 (23), 2513–30. DOI: 10.1101 / gad.229559.113