Семейство клостридиальных цитотоксинов - Википедия - Clostridial Cytotoxin family
Идентификаторы | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Символ | CCT | ||||||||
Pfam | PF04488 | ||||||||
TCDB | 1.C.57 | ||||||||
OPM суперсемейство | 199 | ||||||||
Белок OPM | 2вк9 | ||||||||
|
В Семейство клостридиальных цитотоксинов (CCT) (TC № 1.C.57 ) является членом Суперсемейство RTX-токсинов. В настоящее время к семье CCT принадлежат 13 классифицированных членов. Репрезентативный список этих белков доступен в База данных классификации транспортеров. Гомологи встречаются во множестве Грамположительный и Грамотрицательные бактерии.[1]
Clostridium difficile цитотоксины
Clostridium difficile, возбудитель нозокомиальный диарея, связанная с антибиотиками и псевдомембранозный колит, обладает двумя основными факторами вирулентности: большими клостридиальными цитотоксинами A (TcdA; ТК № 1.C.57.1.2 ) и B (TcdB, ТК № 1.C.57.1.1 ). Действие крупных клостридиальных токсинов (LCT) от Clostridium difficile включает четыре этапа: (1) рецептор-опосредованный эндоцитоз, (2) транслокация каталитического глюкозилтрансфераза домена через мембрану, (3) высвобождение ферментативной части путем аутопротеолиза и (4) инактивация белков семейства Rho.[2] Расщепление токсина B и всех других крупных цитотоксинов клостридий является автокаталитическим процессом, зависящим от цитозольных инозитолфосфатных кофакторов хозяина. Ковалентный ингибитор аспартат-протеаз, 1,2-эпокси-3- (п-нитрофенокси) пропан или EPNP, полностью блокирует функцию токсина B в культивируемых клетках и используется для идентификации каталитически активного сайта протеазы.[3] Токсин использует эукариотические сигналы для индуцированного автопротеолиза, чтобы доставить свой токсический домен в цитозоль клеток-мишеней. Reineke et al. (2007) представляют интегрированную модель поглощения и активации инозитолфосфата токсина B.[4]
Clostridium difficile Инфекция, вызванная действием гомологичных токсинов TcdA и TcdB на эпителиальные клетки толстой кишки, происходит из-за связывания с клетками-мишенями, которое запускает интернализацию токсина в подкисленные везикулы, после чего криптические сегменты из 1050-аминокислотного домена транслокации разворачиваются и вставляются в связывающую мембрану. , создавая трансмембранный проход в цитозоль.[5] Чувствительные остатки, сгруппированные между 1035 и 1107 аминоацильными остатками, при индивидуальной мутации снижали клеточную токсичность более чем в 1000 раз. Дефектные варианты демонстрируют нарушенное порообразование в плоских липидных бислоях и биологических мембранах, что приводит к неспособности отравлять клетки через апоптотические или некротические пути. Полученные данные свидетельствуют о сходстве между порообразующими «горячими точками» TcdB и дифтерийный токсин домен транслокации.[5]
Функция
Протеолитически обработанные клостридиальные цитотоксины А (306 кДа; ТК № 1.C.57.1.2 ) и B (269 кДа; ТК № 1.C.57.1.1 ) представляют собой О-гликозилтрансферазы, которые модифицируют малые ГТФазы семейства Rho путем глюкозилирования остатков треонина, тем самым блокируя действие ГТФаз в качестве переключателей сигнальных процессов, таких как те, которые опосредуются актиновым цитоскелетом. Таким образом, токсины вызывают перераспределение актиновых филаментов и заставляют клетки собираться. Каталитические домены CCT, вероятно, попадают в цитоплазму из кислой среды. эндосомы. Токсины образуют проницаемые для ионов каналы в клеточных мембранах и искусственных бислоях при воздействии кислого pH. pH-зависимое образование каналов было продемонстрировано для C. difficile Токсины B и C, а также Clostridium sordellii летальный токсин (TcsL).[6] Низкий pH предположительно вызывает конформационные / структурные изменения, которые способствуют внедрению в мембрану и образованию каналов.
Структура
Цитотоксины семейства CCT имеют большие размеры (например, токсин B из C. difficile имеет длину 2366 а.о.) и состоит из трех частей, причем N-концевой домен является каталитической единицей, C-концевой домен является клеточным рецептором, а центральный гидрофобный домен является каналообразователем. В этом отношении они внешне напоминают дифтерийный токсин (DT; TC № 1.C.7 ), хотя не наблюдается значительного сходства последовательностей между CCT и DT. В Кишечная палочка белок токсина B (ТК № 1.C.57.2.1 ) и хламидийный белок TC0437 (ТК № 1.C.57.2.2 ) составляют 3169 а.с. и 3255 а.с. соответственно. Дистанционно родственный токсин ToxA Pasteurella multocida (ТК № 1.C.57.3.1 ) составляет 1285 лет, а Кишечная палочка Cnf1 и 2 токсина (TC # s 1.C.57.3.2 и 1.C.57.3.3 соответственно) составляют 1014 аминокислотных остатков, а цитотоксин RTX Vibrio vulnificus (TC # 1.C.57.3.4 ) составляет 5206 усл.
Транспортная реакция
Обобщенные транспортные реакции, катализируемые CCT:[1]
- N-концевой каталитический домен (out) → N-концевой каталитический домен (in)
- Ионы и другие растворенные вещества (вход) → Ионы и другие растворенные вещества (выход)
Смотрите также
- Clostridium difficile токсин B
- Clostridium difficile колит
- Clostridium difficile (бактерии)
- RTX токсин
- База данных классификации транспортеров
Рекомендации
- ^ а б Saier, MH Jr. "1.C.57 Семейство клостридиальных цитотоксинов (CCT)". База данных классификации транспортеров. Группа компаний Saier Lab Bioinformatics / SDSC.
- ^ Прюитт Р.Н., Чемберс М.Г., Нг К.К., Охи М.Д., Лейси Д.Б. (июль 2010 г.). «Структурная организация функциональных доменов токсинов A и B Clostridium difficile». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (30): 13467–72. Дои:10.1073 / pnas.1002199107. ЧВК 2922184. PMID 20624955.
- ^ Ю, Чжунхуа; Кальдера, Патрисия; Макфи, Фиона; Восс, Джеймс Дж. Де; Джонс, Патрик Р .; Burlingame, Alma L .; Кунц, Ирвин Д .; Craik, Charles S .; Монтеллано, Пол Р. Ортис де (1996-06-26). «Необратимое ингибирование протеазы ВИЧ-1: нацеливание алкилирующих агентов на каталитические группы аспартата». Журнал Американского химического общества. 118 (25): 5846–5856. Дои:10.1021 / ja954069w.
- ^ Reineke J, Tenzer S, Rupnik M, Koschinski A, Hasselmayer O, Schrattenholz A, Schild H, von Eichel-Streiber C (март 2007 г.). «Автокаталитическое расщепление токсина B Clostridium difficile». Природа. 446 (7134): 415–9. Дои:10.1038 / природа05622. PMID 17334356.
- ^ а б Zhang Z, Park M, Tam J, Auger A, Beilhartz GL, Lacy DB, Melnyk RA (март 2014 г.). «Мутации домена транслокации, влияющие на клеточную токсичность, определяют поры токсина B Clostridium difficile». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (10): 3721–6. Дои:10.1073 / pnas.1400680111. ЧВК 3956163. PMID 24567384.
- ^ Вот, Д. Д., Баллард, Д. Д. (апрель 2005 г.). «Токсины Clostridium difficile: механизм действия и роль в заболевании». Обзоры клинической микробиологии. 18 (2): 247–63. Дои:10.1128 / CMR.18.2.247-263.2005. ЧВК 1082799. PMID 15831824.
дальнейшее чтение
- Амимото К., Норо Т., Оиси Э., Симидзу М. (апрель 2007 г.). «Новый токсин, гомологичный крупным цитотоксинам клостридий, обнаруженный в супернатанте культуры Clostridium perfringens типа C». Микробиология. 153 (Pt 4): 1198–206. Дои:10.1099 / mic.0.2006 / 002287-0. PMID 17379729.
- Болдуин М.Р., Лейки Дж. Х., Лакс А. Дж. (Октябрь 2004 г.). «Идентификация и характеристика домена транслокации токсина Pasteurella multocida». Молекулярная микробиология. 54 (1): 239–50. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2004.04264.x. PMID 15458419.
- Барт Х., Пфайфер Г., Хофманн Ф., Майер Э., Бенц Р., Актори К. (апрель 2001 г.). «Низкое pH-индуцированное образование ионных каналов токсином B Clostridium difficile в клетках-мишенях». Журнал биологической химии. 276 (14): 10670–6. Дои:10.1074 / jbc.M009445200. PMID 11152463.
- Белланд, Р.Дж., М.А.Скидмор, Д.Д. Крейн, Д. Хоган, У. Уитмайр, Дж. МакКларти и Х.Д. Колдуэлл. (2001). Цитотоксичность Chlamydia trachomatis, связанная с генами полных и частичных цитотоксинов. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 98: 13984-13989. 11707582
- Генисюерек С., Папатеодору П., Гуттенберг Г., Шуберт Р., Бенц Р., Акторис К. (март 2011 г.). «Структурные детерминанты для внедрения мембраны, образования пор и транслокации токсина B Clostridium difficile». Молекулярная микробиология. 79 (6): 1643–54. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2011.07549.x. PMID 21231971.
- Освальд Э., Сугай М., Лабин А., Ву Х.С., Фиорентини С., Боке П., О'Брайен А. Д. (апрель 1994 г.). «Цитотоксический некротический фактор типа 2, продуцируемый вирулентной Escherichia coli, модифицирует небольшие GTP-связывающие белки Rho, участвующие в сборке актиновых стрессовых волокон». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (9): 3814–8. Дои:10.1073 / пнас.91.9.3814. ЧВК 43672. PMID 8170993.
- Чжао Дж.Ф., Сунь А.Х., Жуань П., Чжао XH, Лу М.К., Ян Дж. (Апрель 2009 г.). «Цитолизин Vibrio vulnificus индуцирует апоптоз в клетках HUVEC, SGC-7901 и SMMC-7721 посредством каспазо-9/3-зависимого пути». Микробный патогенез. 46 (4): 194–200. Дои:10.1016 / j.micpath.2008.12.005. PMID 19167479.