G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 - G protein-coupled receptor kinase 2

GRK2
Белок ADRBK1 PDB 1bak.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGRK2, BARK1, BETA-ARK1, ADRBK1, G-протеин-рецепторная киназа 2
Внешние идентификаторыOMIM: 109635 MGI: 87940 ГомолоГен: 1223 Генные карты: GRK2
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение GRK2
Геномное расположение GRK2
Группа11q13.2Начинать67,266,473 бп[1]
Конец67,286,556 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE ADRBK1 201401 s в формате fs.png

PBB GE ADRBK1 201402 в формате fs.png

PBB GE ADRBK1 38447 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

156

110355

Ансамбль

ENSG00000173020

ENSMUSG00000024858

UniProt

P25098

Q99MK8

RefSeq (мРНК)

NM_001619

NM_001290818
NM_130863

RefSeq (белок)

NP_001610

NP_001277747
NP_570933

Расположение (UCSC)Chr 11: 67.27 - 67.29 МбChr 19: 4.29 - 4.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

G-белок-связанная рецепторная киназа 2 (GRK2) - это фермент что у людей кодируется ADRBK1 ген.[5] GRK2 изначально назывался Бета-адренорецепторная киназа (βARK или βARK1) и является членом G-протеин-сопряженная рецепторная киназа подсемейство Ser / Thr протеинкиназы это наиболее похоже на GRK3 (βARK2).[6]

Функции

Киназы рецепторов, связанных с G-белками, фосфорилируют активированные рецепторы, связанные с G-белками, что способствует связыванию арестовать белок к рецептору. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецептора гетеротримерный G-белок белки-преобразователи, блокируя их клеточную передачу сигналов и приводя к рецептору десенсибилизация. Связывание аррестина также направляет рецепторы к специфическим клеточным пути интернализации, удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает передачу сигналов рецептора через белки-партнеры аррестина. Таким образом, система GRK / аррестин служит комплексным переключателем передачи сигналов для рецепторов, связанных с G-белком.[7]

GRK2 и близкородственные GRK3 фосфорилируют рецепторы в сайтах, которые способствуют десенсибилизации, интернализации и передаче рецепторов, опосредованной аррестином, а не передаче сигналов, опосредованной аррестином (в отличие от GRK5 и GRK6, которые имеют противоположный эффект).[8][9] Это различие является одной из основ фармакологических предвзятый агонизм (также называемый функциональная избирательность ), где связывание лекарственного средства с рецептором может смещать передачу сигналов этого рецептора в сторону определенного набора действий, стимулируемых этим рецептором.[10][11]

GRK2 широко экспрессируется в тканях, но обычно на более высоких уровнях, чем родственный GRK3.[12] GRK2 был первоначально идентифицирован как протеинкиназа, фосфорилирующая β2-адренергический рецептор, и наиболее широко изучался как регулятор адренергических рецепторов (и других GPCR ) в сердце, где он был предложен в качестве мишени для лечения сердечная недостаточность.[13][14] Стратегии ингибирования GRK2 включают использование небольших молекул (в том числе Пароксетин и Соединение-101) и с использованием подходов генной терапии с использованием регуляторных доменов GRK2 (в частности, сверхэкспрессии карбокси-конца плекстрин-гомология (PH) домен что связывает Комплекс βγ-субъединицы G-белка и ингибирует активацию GRK2 (часто называемого «βARKct») или просто пептида из этого домена PH).[15][13]

GRK2 и родственный GRK3 могут взаимодействовать с гетеротримерными субъединицами G-белка, возникающими в результате активации GPCR, как для активации, так и для регулирования сигнальных путей G-белка. GRK2 и GRK3 имеют общий карбоксиконцевой домен гомологии плекстрина (PH), который связывается с субъединицами βγ G-белка, а активация GPCR гетеротримерных G-белков высвобождает этот свободный βγ-комплекс, который связывается с GRK2 / 3, чтобы рекрутировать эти киназы на клеточную мембрану точно в расположение активированного рецептора, усиливающее активность GRK для регулирования активированного рецептора.[16][7] Аминотерминал RGS-гомология (RH) домен GRK2 и GRK3 связываются с субъединицами гетеротримерных G-белков семейства Gq для снижения передачи сигналов Gq путем изоляции активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета; но RH домены GRK2 и GRK3 не могут функционировать как белки, активирующие ГТФазу (как это делают традиционные RGS белки ), чтобы выключить передачу сигналов G-белка.[17]

Взаимодействия

GRK2 был показан взаимодействовать с многочисленными белковыми партнерами,[18][19][20] включая:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000173020 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024858 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Бенович Дж. Л., ДеБласи А., Стоун В. К., Карон М. Г., Лефковиц Р. Дж. (1989). «Бета-адренорецепторная киназа: первичная структура определяет мультигенное семейство». Наука. 246 (4927): 235–240. Bibcode:1989Sci ... 246..235B. Дои:10.1126 / science.2552582. PMID  2552582.
  6. ^ Бенович Дж. Л., Онорато Дж. Дж., Арриза Дж. Л. и др. (1991). «Клонирование, экспрессия и хромосомная локализация бета-адренергической рецепторной киназы 2. Новый член семейства рецепторных киназ». J. Biol. Chem. 266 (23): 14939–14946. PMID  1869533.
  7. ^ а б Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (2019). «Регламент сигнализации GPCR: роль GRK и задержек». Фронт Фармакол. 10: 125. Дои:10.3389 / fphar.2019.00125. ЧВК  6389790. PMID  30837883.
  8. ^ Ким Дж., Ан С., Рен XR, Уэлен Э.Дж., Рейтер Э., Вей Х., Лефковиц Р.Дж. (2005). «Функциональный антагонизм различных киназ рецепторов, связанных с G-белком, для передачи сигналов рецептора ангиотензина II, опосредованной бета-аррестином». Proc Natl Acad Sci USA. 102 (5): 1442–1447. Bibcode:2005ПНАС..102.1442К. Дои:10.1073 / pnas.0409532102. ЧВК  547874. PMID  15671181.
  9. ^ Рен XR, Рейтер Э., Ан С., Ким Дж., Чен В., Лефковиц Р.Дж. (2005). «Различные киназы рецепторов, связанных с G-белком, регулируют G-белок и бета-аррестин-опосредованную передачу сигналов рецептора вазопрессина V2». Proc Natl Acad Sci USA. 102 (5): 1448–1453. Bibcode:2005PNAS..102.1448R. Дои:10.1073 / pnas.0409534102. ЧВК  547876. PMID  15671180.
  10. ^ Зидар Д.А., Скрипка Д.Д., Уэлен Э.Д., Лефковиц Р.Дж. (2009). «Избирательное участие G-протеиновых рецепторных киназ (GRK) кодирует различные функции смещенных лигандов». Proc Natl Acad Sci USA. 106 (24): 9649–9654. Bibcode:2009PNAS..106.9649Z. Дои:10.1073 / pnas.0904361106. ЧВК  2689814. PMID  19497875.
  11. ^ Чой М., Стаус Д.П., Винглер Л.М., Ан С., Пани Б., Капель В.Д., Лефковиц Р.Дж. (2018). «G-протеин-связанные рецепторные киназы (GRK) организуют предвзятый агонизм в отношении β2-адренорецептора». Научный сигнал. 11 (544): eaar7084. Дои:10.1126 / scisignal.aar7084. PMID  30131371.
  12. ^ Арриза Дж. Л., Доусон Т. М., Симерли Р. Б., Мартин Л. Дж., Карон М. Г., Снайдер С. Г., Лефковиц Р. Дж. (1992). «Связанные с G-белком рецепторные киназы бета ARK1 и бета ARK2 широко распространены в синапсах в мозгу крысы». J Neurosci. 12 (10): 4045–4055. Дои:10.1523 / jneurosci.12-10-04045.1992. ЧВК  6575981. PMID  1403099.
  13. ^ а б Лиу М., Кох WJ (2019). «GRK2 и GRK5 как терапевтические мишени и их роль в дезадаптивной и патологической гипертрофии сердца». Экспертное мнение Ther Target. 23 (3): 201–214. Дои:10.1080/14728222.2019.1575363. PMID  30701991. S2CID  73413583.
  14. ^ Murga C, Arcones AC, Cruces-Sande M, Briones AM, Salaices M, Mayor F Jr (2019). «G-протеин-киназа 2 рецептора (GRK2) как потенциальная терапевтическая мишень при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях». Фронт Фармакол. 10: 112. Дои:10.3389 / fphar.2019.00112. ЧВК  6390810. PMID  30837878.
  15. ^ Thal DM, Homan KT, Chen J, Wu EK, Hinkle PM, Huang ZM, Chuprun JK, Song J, Gao E, Cheung JY, Sklar LA, Koch WJ, Tesmer JJ (2012). «Пароксетин является прямым ингибитором g-протеин-рецепторной киназы 2 и увеличивает сократимость миокарда». ACS Chem Biol. 7 (11): 1830–1839. Дои:10.1021 / cb3003013. ЧВК  3500392. PMID  22882301.
  16. ^ Рибас С., Пенела П., Мурга С., Сальседо А., Гарсия-Хос С., Хурадо-Пуэйо М., Аймерих И., мэр Ф. младший (2007). «Интеграктом киназы сопряженного с G протеином рецептора (GRK): роль GRK в регуляции и передаче сигналов GPCR». Biochim Biophys Acta. 1768 (4): 913–922. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.09.019. PMID  17084806.
  17. ^ а б Тесмер В.М., Кавано Т., Шанкаранараян А., Козаса Т., Тесмер Дж. Дж. (2005). «Снимок активированных белков G на мембране: комплекс Galphaq-GRK2-Gbetagamma». Наука. 310 (5754): 1686–1690. Bibcode:2005Научный ... 310.1686Т. Дои:10.1126 / science.1118890. PMID  16339447. S2CID  11996453.
  18. ^ Халлманн Дж., Трейнхэм С.Дж., Коулман Р.К., Кох В.Дж. (2016). «Расширяющийся GRK-интерактом: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний и потенциал для терапевтического развития». Pharmacol Res. 110: 52–64. Дои:10.1016 / j.phrs.2016.05.008. ЧВК  4914454. PMID  27180008.
  19. ^ Эврон Т., Дейгл Т.Л., Карон М.Г. (март 2012 г.). «GRK2: множество ролей помимо десенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком». Trends Pharmacol. Наука. 33 (3): 154–164. Дои:10.1016 / j.tips.2011.12.003. ЧВК  3294176. PMID  22277298..
  20. ^ Пенела П., Мурга С., Рибас С., Лафарга В., мэр Ф. младший (2010 г.). «Комплексный G-протеин-связанный рецептор киназы 2 (GRK2) взаимодействует с новыми физиопатологическими мишенями». Br J Pharmacol. 160 (4): 821–832. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.00727.x. ЧВК  2935989. PMID  20590581.
  21. ^ Раве А., Купер А., Гай-Дэвид Л., Реувени Е. (ноябрь 2010 г.). «Неферментативный быстрый контроль функции канала GIRK с помощью рецепторной киназы, связанной с G-белком». Клетка. 143 (5): 750–760. Дои:10.1016 / j.cell.2010.10.018. PMID  21111235.
  22. ^ Day PW, Carman CV, Sterne-Marr R, Benovic JL, Wedegaertner PB (август 2003 г.). «Дифференциальное взаимодействие GRK2 с членами семейства G alpha q». Биохимия. 42 (30): 9176–9184. Дои:10.1021 / bi034442 +. PMID  12885252.
  23. ^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Perry SJ, Lefkowitz RJ (июль 2000 г.). «Семейство GIT белков, активирующих GTPase фактора ADP-рибозилирования. Функциональное разнообразие GIT2 посредством альтернативного сплайсинга». J. Biol. Chem. 275 (29): 22373–22380. Дои:10.1074 / jbc.275.29.22373. PMID  10896954.
  24. ^ Premont RT, Claing A, Vitale N, Freeman JL, Pitcher JA, Patton WA, Moss J, Vaughan M, Lefkowitz RJ (ноябрь 1998 г.). «Регулирование бета2-адренорецепторов с помощью GIT1, белка, активирующего GTPase, фактора рибозилирования АДФ, связанного с G-белком, киназой». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 95 (24): 14082–14087. Bibcode:1998ПНАС ... 9514082П. Дои:10.1073 / пнас.95.24.14082. ЧВК  24330. PMID  9826657.
  25. ^ а б Ван К.Ф., Самби Б.С., Тейт Р., Уотерс К., Пайн, штат Нью-Джерси (май 2003 г.). «Ингибирующая гамма-субъединица цГМФ-фосфодиэстеразы сетчатки типа 6 функционирует, связывая c-Src и G-белок-связанную рецепторную киназу 2 в сигнальной единице, которая регулирует митоген-активируемую протеинкиназу p42 / p44 с помощью эпидермального фактора роста». J. Biol. Chem. 278 (20): 18658–18663. Дои:10.1074 / jbc.M212103200. PMID  12624098.
  26. ^ Ян XL, Чжан Ю.Л., Лай З.С., Син Ф.Й., Лю Ю.Х. (апрель 2003 г.). «Домен гомологии плэкстрина киназы-2 рецептора, сопряженного с G-белком, связывается с PKC и влияет на активность киназы PKC». Мир J. Гастроэнтерол. 9 (4): 800–803. Дои:10.3748 / wjg.v9.i4.800. ЧВК  4611453. PMID  12679936.

внешняя ссылка