Индивидуальная иммунотерапия рака - Individualized cancer immunotherapy

Индивидуальная иммунотерапия рака, также называемая индивидуализированной иммуноонкологией, представляет собой новую концепцию терапевтического противораковые вакцины которые действительно персонализированы для одного человека.

Человек иммунная система вообще умеет распознавать и бороться раковые клетки. Однако этой способности обычно недостаточно, и рак продолжает распространяться.^[1] Иммунотерапия рака основана на использовании и усилении способности иммунной системы бороться с раком.

Каждая опухоль имеет свой индивидуальный генетический отпечаток, мутаном, который включает в себя многочисленные генетические изменения. В отличие от готового лекарства индивидуализированный рак вакцинация это терапия, направленная на конкретный рак мутации опухоли индивидуального пациента.^[2] Производство вакцин, адаптированных к индивидуальной группе раковых мутаций человека, стало новой областью исследований.^[3]

Концепция индивидуального иммунотерапия рака направлена ​​на выявление отдельных мутаций в опухоль пациента, которые имеют решающее значение для распространения, выживания или метастаз опухолевых клеток.^[2] Для этого индивидуальный генетический план опухоли расшифровывается путем секвенирования и, используя этот план в качестве шаблона, создается синтетический вакцина с учетом опухоли конкретного пациента. Эта вакцина предназначена для контроля и обучения иммунной системы организма борьбе с раком.^[4]

Фон

Рак характеризуется накоплением генетических изменений. Опухоль может приобретать до тысяч различных соматический мутации в процессе зарождения и развития. Меньшее количество раковых мутаций нарушает нормальную регуляцию клеток и способствует росту рака.^[5]

Соматические мутации в опухоли геном может вызывать мутантную экспрессию опухолей белки (неоантигены ), которые распознаются аутологичными Т-клетки как иностранные и представляют собой мишени для противораковых вакцин.^[2][6] Мутационная нагрузка опухоли (TMB, количество мутаций в целевой генетической области в ДНК раковой клетки), таким образом, было предложено коррелировать с выживаемостью пациентов после иммунотерапии, хотя результаты оспариваются.^[7][8][9]

Такие неоантигены специфически экспрессируются опухолевой тканью и не обнаруживаются на поверхности нормальных клеток. Они могут активировать специфическую опухоль Т-клетки у пациентов без уничтожения нормальных клеток.^[10]

Т-клетки являются ключевыми эффекторами противоракового иммунитета. Они способны отличать опухолевые клетки от нормальных, распознавая HLA -связанные раковые специфические пептиды.^[10] Требование для распознавания неоантигенов иммунной системой состоит в том, чтобы неоантигены и их антигенные детерминанты, то неоэпитопы, обрабатываются и представляются человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) молекулы.^[5] Эти молекулы могут быть распознаны CD8 + цитотоксический Т-лимфоциты как чужеродные неоэпитопы и с помощью CD4 + Т-лимфоциты вызывают иммунная реакция что приводит к гибели опухолей.^[4] CD8 + Т-клетки специализируются на прямом уничтожении опухолевых клеток. CD4 + Т-клетки могут взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки для привлечения других иммунных клеток или стимуляции эффекторные клетки.^[10]

Большинство неоантигенов рака у людей возникает в результате уникальных мутаций. Рак пациента неоднороден как внутри очага поражения, так и внутри него, и со временем меняет свой состав.^[11] У каждого пациента индивидуальный мутационная подпись (мутаном), и только очень небольшая часть мутаций разделяется между пациентами.^[10][12] Поэтому концепция заключается в том, что иммунотерапия, направленная на неоантигены, должна быть индивидуализирована.

Развитие технология секвенирования повысила точность идентификации и локализации неоантигенов. С появлением секвенирование следующего поколения (NGS) стало возможным систематически прогнозировать неоантигены рака для отдельных пациентов.^[5][13]

Доклинические исследования

На моделях на животных несколько независимых исследований показали, что вакцины, состоящие из предсказанных с помощью вычислений неоэпитопов, опосредуют противоопухолевую активность у мышей.^{[13][14][15][16][17]}

Первые клинические испытания на людях

Перевод индивидуальных неоэпитопных вакцин в клиническую онкологию изучается. Рассматриваемые форматы индивидуализированных вакцин - синтетические. пептиды, информационная РНК, ДНК плазмиды, вирусные векторы, спроектированный бактерии, и антиген загружен дендритные клетки.^[2]

Пациенты с меланомой

В 2015 году был сделан первый шаг к индивидуальной вакцинации неоантигенами, проведя лечение трех человек. меланома пациенты с аутологичный дендритные клетки загружен персонализированной смесью семи пептидов (неоантигенов), которые, как было предсказано, связываются с антигенами лейкоцитов человека (HLA). Нагруженные неоантигеном дендритные клетки культивировали in vitro для аутологичных переливание. Результаты показали, что вакцина усиливала существующий иммунный ответ и вызвала неоантиген-специфический Т-клеточный ответ, который не был обнаружен до инъекции.^[18]

Sahin et al. были первыми, кто идентифицировал подходящие неоантигены с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) и использовали их для получения индивидуальных РНК-вакцины способны кодировать эти неоантигены.^[19] Всего 13 пациентов с меланомой получили РНК-вакцину, у восьми из которых опухоль не развивалась во время наблюдения. Анализ иммунного надзора за мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) у пациентов продемонстрировали, что РНК-вакцины увеличивают количество ранее существовавших Т-клеток и индуцируют de novo Т-клеточные ответы против неоэпитопов, не распознаваемых до вакцинации.^[19]

Другая исследовательская группа (Отт и др.) Определила неоантигены у шести пациентов с меланомой и использовала их для создания индивидуальной вакцины для каждого пациента с длительным сроком службы. пептиды представляет до 20 мутаций на пациента. После хирургического удаления опухоли вакцина была введена. Результаты показали, что опухоль не появлялась снова у четырех пациентов в течение 32 месяцев после вакцинации.^[20]

Пациенты с глиобластомой

Hilf et al. вводили индивидуализированные неоантигенные вакцины 15 пациентам с глиобластома. Вакцина вызвала иммунный ответ Т-клеток на предсказанные неоантигены.^[21]

Кескин и др. исследовали индивидуализированные неоантигенные вакцины у восьми пациентов с глиобластомой после хирургической резекции и обычных лучевая терапия. Исследовательская группа отметила, что вакцина увеличивала количество проникающих в опухоль Т-клеток, которые мигрировали из периферической крови в мозг.^[22]

Процесс производства вакцин на основе мутаций

Индивидуализированные противораковые вакцины обычно состоят из нескольких предсказанных неоэпитопов. Процесс изготовления состоит из нескольких этапов.

Биопсия опухоли и здоровые ткани (например, клетки периферической крови) пациента с диагнозом рака исследуются NGS. Опухолевые мутации в кодировании белков гены затем идентифицируются путем сравнения последовательностей опухолевой и нормальной ДНК. Вычислительные инструменты классифицируют эти мутации по наибольшей вероятности иммуногенность, то есть для предсказанной экспрессии и сродства связывания неоэпитопов на молекулах HLA. Затем для производства вакцины используются высшие ранжеры.^[4]

Предполагаемый результат - вакцина по требованию с уникальным составом, адаптированным к индивидуальному мутаному рака пациента.^[10]

Индивидуальная неоантиген-специфическая иммунотерапия (iNeST)

Исследовательский подход к мобилизации иммунного ответа, адаптированного к индивидуальной опухоли пациента, также называется индивидуальной неоантиген-специфической иммунотерапией (iNeST).

iNeST основан на специфических опухолевых мутациях (неоантигенах) одного пациента с целью запуска высокоаффинных иммунных ответов Т-клеток на индивидуальный рак, специфичный для пациента.^[19] Развитие iNeST стимулируется биотехнология компании^[23][24]

Рекомендации