Внутримолекулярная реакция Хека - Intramolecular Heck reaction

В внутримолекулярная реакция Хека (IMHR) - это соединение арил или же алкенилгалогенид с алкен в той же молекуле. Реакция может быть использована для получения карбоциклических или гетероциклических органических соединений с различными размерами кольца. Хиральные комплексы палладия могут быть использованы для синтеза хиральных внутримолекулярный Продукты реакции не в рацемической форме.[1]

Вступление

В Чертовски реакция представляет собой катализируемое палладием сочетание арил- или алкенилгалогенида с алкеном с образованием замещенного алкена.[2] Внутримолекулярные варианты реакции могут быть использованы для получения циклических продуктов, содержащих эндо или же экзо двойные связи. Размеры кольца, полученные в результате внутримолекулярной реакции Хека, варьируются от четырех до двадцати семи атомов. Кроме того, в присутствии хирального палладиевого катализатора внутримолекулярная реакция Хека может быть использована для образования третичных или четвертичных стереоцентров с высокой энантиоселективностью.[3] Также был разработан ряд тандемных реакций, в которых промежуточный комплекс алкилпалладия перехватывается внутри- или межмолекулярно перед отщеплением β-гидрида.[4]

(1)

HeckGen.png

Механизм и стереохимия

Нейтральный путь

Как показано в формуле. 2, нейтральный путь реакции Хека начинается с окислительного добавления арил- или алкенилгалогенида в координационно-ненасыщенный комплекс палладия (0) (обычно связанный с двумя фосфиновыми лигандами) с образованием комплекса я. Диссоциация фосфинового лиганда с последующей ассоциацией алкена дает комплекс II, и мигрирующее введение алкена в связь углерод-палладий устанавливает ключевую связь углерод-углерод. Вставка происходит надфасциальным способом, но двугранный угол между алкеном и связью палладий-углерод во время вставки может варьироваться от 0 ° до ~ 90 °. После введения отщепление β-гидрида дает продукт и комплекс палладий (II) -гидридо IV, который восстанавливается основанием обратно до палладия (0).[5]

(2)

HeckMech1.png

Катионный путь

Большинство асимметричных реакций Хека с использованием хиральных фосфинов протекает по катионному пути, который не требует диссоциации фосфинового лиганда. Окислительное добавление арилперфторсульфоната приводит к образованию катионного арильного комплекса палладия. V. Затем механизм действует так же, как и в нейтральном случае, с той разницей, что на палладии на протяжении всего процесса существует дополнительный участок координационной ненасыщенности. Таким образом, координация алкена не требует диссоциации лиганда. Стехиометрические количества основания все еще требуются для восстановления комплекса палладий (II) -гидридо VIII обратно к палладию (0).[6] Соли серебра могут использоваться для инициирования катионного пути в реакциях арилгалогенидов.[7]

(3)

HeckMech2.png

Анионный путь

Реакции с участием ацетата палладия (II) и фосфиновых лигандов протекают по третьему механизму - анионному пути.[8] Основание опосредует окисление фосфинового лиганда палладием (II) до оксида фосфина. Окислительное добавление затем генерирует анионный комплекс палладия. IX. Потеря галогенида приводит к нейтральному комплексу Икс, который проходит этапы, аналогичные нейтральному пути регенерации анионного комплекса IX. Подобный анионный путь также, вероятно, действует в реакциях объемного три (терт-бутил) фосфиновые комплексы.[9]

(4)

HeckMech3.png

Создание третичных или четвертичных стереоцентров

Асимметричные реакции Хека устанавливают четвертичные или третичные стереоцентры. Если мигрирующая вставка генерирует четвертичный центр, соседний со связью палладий-углерод (как в реакциях тризамещенных или 1,1-дизамещенных алкенов), отщепление β-гидрида по направлению к этому центру невозможно, и он сохраняется в продукте.[3] Точно так же отщепление β-гидрида невозможно, если водород син связь палладий-углерод отсутствует. Таким образом, третичные стереоцентры могут быть установлены в конформационно ограниченных системах.[10]

(5)

HeckStereo.png

Объем и ограничения

Внутримолекулярная реакция Хека может быть использована для образования колец различных размеров и топологий. Отщепление β-гидрида не обязательно должно быть последней стадией реакции, и были разработаны тандемные методы, которые включают перехват промежуточных соединений алкила палладия, образующихся после мигрирующего введения дополнительным реагентом. В этом разделе обсуждаются наиболее распространенные размеры колец, образованных внутримолекулярной реакцией Хека, а также некоторые ее тандемные и асимметричные варианты.

5-Экзо циклизация, при которой образуется пятичленное кольцо с экзоциклическим алкеном, является наиболее легким способом циклизации во внутримолекулярных реакциях Хека. В этом и многих других способах внутримолекулярной циклизации Хека аннуляции обычно производят СНГ кольцевой стык.[11]

(6)

HeckScope1.png

6-Экзо циклизация также распространена. Высокая стабильность катализаторов реакции Хека позволяет синтезировать сильно напряженные соединения при повышенных температурах. В приведенном ниже примере арен и алкен должны находиться в энергетически невыгодных аксиальных положениях, чтобы вступить в реакцию.[12]

(7)

HeckScope2.png

Эндо циклизация наблюдается чаще всего при вовлечении малых или больших колец. Например, 5-эндо циклизация обычно предпочтительнее 4-экзо циклизация.[13] Урожайность эндо продукт увеличивается с увеличением размера кольца в синтезе циклогептенов, -октенов и -ноненов.[14]

(8)

HeckScope3.png

Тандемные реакции, инициированные IMHR, были тщательно изучены. Промежуточные соединения алкила палладия, образующиеся после мигрирующей вставки, могут претерпевать второй цикл вставки в присутствии второго алкена (внутри- или межмолекулярного).[15] Когда диены участвуют во внутримолекулярной реакции Хека, внедрение дает π-аллилпалльдиевые промежуточные соединения, которые могут быть перехвачены нуклеофилами. Эта идея была применена к синтезу (-) - морфина.[16]

(9)

HeckScope4.png

Асимметричный IMHR может создавать третичные или четвертичные стереоцентры. BINAP является наиболее часто используемым хиральным лигандом в этом контексте. Интересным применением IMHR является групповая селективная десимметризация (энантиотопическая групповая селекция), при которой хиральный арильный интермедиат палладия вставляется преимущественно с одной из энантиотопных двойных связей.[17]

(10)

HeckScope5.png

Синтетические приложения

Высокая функциональная групповая толерантность внутримолекулярной реакции Хека позволяет использовать ее на очень поздних стадиях синтеза. В синтезе (±) -FR900482 IMHR устанавливает трициклическую кольцевую систему с высоким выходом без нарушения каких-либо чувствительных функциональных групп поблизости.[18]

(11)

HeckSynth1.png

Внутримолекулярные реакции Хека использовались для создания сложных природных продуктов. Примером может служить замыкание макроциклического кольца на поздней стадии в общем синтезе цитотоксического природного продукта (-) - манделалида А.[19]В другом примере полностью внутримолекулярная тандемная реакция Хека используется в синтезе (-) - скопадульциновой кислоты. 6-экзоциклизация устанавливает четвертичный центр и дает неопентил-σ-палладий промежуточный продукт, который претерпевает 5-экзо-реакцию с образованием кольцевой системы.[20]

(12)

HeckSynth2.png

Сравнение с другими методами

Ближайший конкурирующий метод с IMHR - это радикальная циклизация.[21] Радикальные циклизации часто бывают восстановительными, что может вызвать нежелательные побочные реакции, если используются чувствительные субстраты. IMHR, с другой стороны, при желании может быть запущен в восстановительных условиях.[22] В отличие от IMHR, радикальная циклизация не требует связывания двух sp2-гибридизованные атомы углерода. В некоторых случаях результаты радикальной циклизации и IMHR дополняют друг друга.[23]

Условия и методика экспериментов

Типичные условия

Существует множество экспериментальных проблем, связанных с реакциями IMHR. Хотя большинство обычных катализаторов Pd (0) коммерчески доступны (Pd (PPh3)4, Pd2(dba)3, и производные), они также могут быть получены с помощью простых высокопроизводительных процедур.[24] Ацетат палладия (II) дешев и может быть восстановлен. на месте до палладия (0) с фосфином. Обычно используют три эквивалента фосфина на эквивалент ацетата палладия; эти условия порождают Pd (PR3)2 как активный катализатор. Бидентатные фосфиновые лиганды обычно используются в асимметричных реакциях для повышения стереоселективности.

Можно использовать самые разные основания, и основание часто используется в избытке. Карбонат калия является наиболее часто используемым основанием, и неорганические основания обычно используются чаще, чем органические основания. Ряд добавок также был идентифицирован для реакции Хека - соли серебра могут использоваться для ускорения реакции по катионному пути, а галогенидные соли могут использоваться для превращения арилтрифлатов по нейтральному пути. Было показано, что спирты в некоторых случаях повышают стабильность катализатора,[25] и соли ацетата полезны в реакциях, следующих по анионному пути.[8]

Пример процедуры

(13)

HeckEx.png

Раствор амида (0,365 г, 0,809 ммоль), Pd (PPh3)4 (0,187 г, 0,162 ммоль) и триэтиламин (1,12 мл, 8,08 ммоль) в MeCN (8 мл) в запаянной пробирке медленно нагревали до 120 °. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали (загружали CH2Cl2) с получением указанного в заголовке продукта 316 (0,270 г, 90%) в виде бесцветного масла; рж 0,42 (EtOAc / петролейный эфир 10: 1); [α]22D +14.9 (с, 1.0, CHCl3); ИК 3027, 2930, 1712, 1673, 1608, 1492, 1343, 1248 см.−1; 1H ЯМР (400 МГц) δ 7,33–7,21 (м, 6 H), 7,07 (дд, J = 7,3, 16,4 Гц, 1 H), 7,00 (т, J = 7,5 Гц, 1 H), 6,77 (д, J = 7,7 Гц, 1 H), 6,30 (дд, J = 8,7, 11,4 Гц, 1 H), 5,32 (д, J = 15,7 Гц, 1 H), 5,04 (с, 1 H), 4,95 (с, 1 H) ), 4,93 (д, J = 11,1 Гц, 1 H), 4,17 (с, 1 H), 3,98 (д, J = 15,7 Гц, 1 H), 3,62 (д, J = 8,7 Гц, 1 H), 3,17 (с, 3 H), 2,56 (дд, J = 3,5, 15,5 Гц, 1 H), 2,06 (дд, J = 2,8, 15,5 Гц, 1 H); 13C ЯМР (100 МГц) δ 177,4, 172,9, 147,8, 142,2, 136,5, 132,2, 131,6, 128,8, 128,4, 128,2, 127,7, 127,1, 123,7, 122,9, 107,9, 105,9, 61,0, 54,7, 49,9, 44,4, 38,2, 26,4 ; HRMS Calcd. для C24ЧАС22N2О2: 370.1681. Найдено: 370,1692.

Рекомендации

  1. ^ Линк, Дж. Т. Орг. Реагировать. 2002, 60, 157. Дои:10.1002 / 0471264180.or060.02
  2. ^ Белецкая, И .; Чепраков, А. Chem. Ред. 2000 100, 3009.
  3. ^ а б Оверман, Л. Э. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1423.
  4. ^ Larock, R.C .; Ли, Н. Х. J. Org. Chem. 1991, 56, 6253.
  5. ^ Amatore, C .; Azzabi, M .; Ютанд, А. Варенье. Chem. Soc. 1991, 113, 8375.
  6. ^ Cabri, W .; Candiani, I .; DeBernardinis, S .; Francalanci, F .; Penco, S .; Санти, Р. J. Org. Chem. 1991, 56, 5796.
  7. ^ Карабелас, К .; Westerlund, C .; Хальберг, А. J. Org. Chem. 1985, 50, 3896.
  8. ^ а б Amatore, C .; Ютанд, А. Соотв. Chem. Res. 2000, 33, 314.
  9. ^ Кэрроу, B .; Хартвиг, Дж. Ф. Варенье. Chem. Soc., 2010, 132, 79.
  10. ^ Honzawa, H .; Mizutani, T .; Шибасаки, М. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 311.
  11. ^ Larock, R.C .; Песня, H .; Baker, B.E .; Гонг, В. Х. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2919.
  12. ^ Wünsch, B .; Diekmann, H .; Хёфнер, Г. Тетраэдр: асимметрия 1995, 6, 1527.
  13. ^ Koerber-Plé, K .; Массиотт, Г. Synlett 1994, 759.
  14. ^ Гибсон, С.Е .; Guillo, N .; Миддлтон, Р. Дж .; Thuillez, A .; Тозер, М. Дж. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 447.
  15. ^ Grigg, R .; Шридхаран, В. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7965.
  16. ^ Hong, C. Y .; Оверман, Л. Э. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3453.
  17. ^ Sato, Y .; Мори, М .; Шибасаки, М. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2593.
  18. ^ Schkeryantz, J.M .; Данишефский, С. Варенье. Chem. Soc. 1995, 117, 4722.
  19. ^ Nguyen, M. H .; Imanishi, M .; Куроги, Т .; Смит, А. Б. III Варенье. Chem. Soc. 2016, 138, 3675.
  20. ^ Fox, M.E .; Li, C .; Marino, J.P .; Оверман, Л. Э. Варенье. Chem. Soc. 1999, 121, 5467.
  21. ^ Giese, B .; Коппинг, Б .; Göbel, T .; Dickhaut, J .; Thoma, G .; Kulicke, K. j .; Трач, Ф. Орг. Реагировать. 1997, 48, 301.
  22. ^ Burns, B .; Grigg, R .; Ratananukul, P .; Sridharan, V .; Stevenson, P .; Воракун, Т. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4329.
  23. ^ Ishibashi, H .; Ито, К .; Hirano, T .; Табучи, М .; Икеда, М. Тетраэдр 1993, 49, 4173.
  24. ^ Hegedus, L. S. In Металлоорганические соединения в синтезе; Schlosser, M., Ed .; John Wiley and Sons Ltd.: Чичестер, Англия, 1994; п. 383.
  25. ^ Охрай, К .; Кондо, К .; Sodeoka, M .; Шибасаки, М. Варенье. Chem. Soc. 1994, 116, 11737.