Неотрамицин - Neothramycin

Неотрамицин А и В

Неотрамицин A и B - стереоизомерные антибиотики с противораковой активностью. Стереоизомеры взаимозаменяемы в водном растворе, и антибиотик Неотрамицин содержит оба примерно в равных количествах.[1] Они принадлежат к группе пирроло (1,4) бензодиазепинов или антрамицинов, которая включает другие антибиотики, такие как антрамицин, томаймицин и сибиромицин. Неотрамицин был первоначально выделен Umezawa et al. Из Streptomyces No. MC916-C4, штамма, продуцирующего циклогексимид.[2] Последующие испытания показали его возможности в качестве противоопухолевого препарата, противопротозойного препарата и даже возможности его использования в анализах на основе флуоресценции ДНК.[3] Его активность против рака оправдала испытание препарата на первом этапе.[4]Совсем недавно, в 1991 году, производные антрамицина, которые очень похожи на неотрамицин, были исследованы на предмет их способности связывать ДНК при димеризации. Эти соединения были протестированы с использованием анализа на основе флуоресценции. Эти соединения показали способность связывать dG-содержащие дуплексы ДНК с высокой специфичностью. Эта специфичность сшивающего агента ДНК очень ценится, поскольку большинство из них являются электрофилами и связываются без разбора. Собранные данные также показали, что пирроло (1,4) бензодиазепины также могут быть использованы для измерения анизотропии поляризации флуоресценции во временной шкале 0,1-100 нс.[5]

Мероприятия

Неотрамицин проявляет слабую антимикробную активность по сравнению с другими пирроло (1,4) бензодиазепинами. Он также показывает более низкую токсичность для мышей. Неотрамицин проявляет активность против саркомы Йошида у крыс, лейкемии. P388, саркома 180, асцитная карцинома Эрлиха, карциносаркома Уокера-256 и легкая активность против лейкемии L-1210 у мышей.[6] Эта активность против рака типична для активности других пирроло (1,4) бензодиазепиновых соединений. Неотрамицин, наряду с другими соединениями, также был протестирован против малярии и на антипротозойную активность. Он показал умеренную активность в отношении малярии с IC50 значение около 1 мкг / мл. Неотрамицин также показал высокую цитотоксичность в отношении клеток MRC-5 с и IC50 390 нг / мл. Бутилнеотрамицин А, производное неотрамицина, показал в 6-7 раз более низкую противопротозойную активность, чем неотрамицин.[7]

Механизм

Широко известно, что механизм действия неотрамицина заключается в ингибировании ДНК-зависимой РНК и ДНК-полимеразы.[7] Было установлено, что антибиотическая активность неотрамицина заключается в прямом связывании ДНК с помощью измерений поглощения в УФ-видимом диапазоне с различными концентрациями ДНК и неотрамицина.[8] Первые исследования неотрамицина заставили задуматься о том, что ДНК является хеморецептором из-за ингибирования ДНК и РНК-полимеразы, которое они наблюдали при добавлении неотрамицина.[9] Со времени этих первых исследований было установлено, что активность антибиотика обусловлена ​​его прямым связыванием с ДНК. Более конкретно, неотрамицин связывает NH2 гуанина в малой бороздке. Было показано, что это связывание происходит только тогда, когда ДНК находится в дуплексе.[10] Этот тип связывания наблюдается и в других пирроло (1,4) бензодиазепинах. Однако связывание неотрамицина с ДНК происходит намного медленнее, чем у других соединений в группе. Это связывание неотрамицина с ДНК существенно не меняет температуру плавления ДНК.

Клинические испытания

Неотрамицин прошел фазу I тестирования в период с июня 1979 года по июнь 1981 года. Они определили, что максимальная переносимая доза составляет 60 мг / м 2.2 за разовую инъекцию. Примерно у половины пациентов наблюдалась тошнота и рвота, наблюдалась наиболее сильная токсичность. Наблюдались некоторые гепатотоксические и нефротоксические эффекты, но они были обратимыми. Клиническое исследование фазы I определило, что 30-40 мг / м2 будет оптимальной дозой для фазы II.[11]

Рекомендации

  1. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  2. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  3. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина». Нуклеиновые кислоты Res. 19 (4): 899–903. Дои:10.1093 / nar / 19.4.899. ЧВК  333728. PMID  1708126.
  4. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина
  5. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина». Нуклеиновые кислоты Res. 19 (4): 899–903. Дои:10.1093 / nar / 19.4.899. ЧВК  333728. PMID  1708126.
  6. ^ Противоопухолевый эффект нового антибиотика неотрамицина
  7. ^ а б Отогуро, Кадзухико; Ивацуки, Масато; Исияма, Аки; Наматаме, Миюки; Нишихара-Тукашима, Аки; Шибахара, Сейджи; Кондо, Шиничи; Ямада, Харуки; Омура, Сатоши (2010). «Перспективные соединения свинца для новых антипротозойных препаратов». Журнал антибиотиков. 63 (7): 381–384. Дои:10.1038 / ja.2010.50. PMID  20661239. S2CID  7508758.
  8. ^ Механизм действия неотрамицина II. Взаимодействие с ДНК
  9. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  10. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «ДНК-связывающие свойства нового класса связанных аналогов антрамицина». Нуклеиновые кислоты Res. 19 (4): 899–903. Дои:10.1093 / nar / 19.4.899. ЧВК  333728. PMID  1708126.
  11. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика неотрамицина

внешняя ссылка