Саймон Бултон - Википедия - Simon Boulton

Саймон Бултон
Родившийся
Саймон Джозеф Бултон
Альма-матер
Награды
Научная карьера
Учреждения
ТезисФункциональная характеристика Ku у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae  (1998)
Интернет сайтwww.london-Research-Institute.org.Великобритания/исследование/ Саймон-Бултон

Саймон Джозеф Бултон британский ученый, внесший важный вклад в понимание ДНК ремонт и лечение рак в результате повреждения ДНК. В настоящее время он занимает должность старшего научного сотрудника и руководителя группы лаборатории восстановления метаболизма DSB в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. Он также является почетным профессором Университетский колледж Лондона.[4][5][6][7]

ранняя жизнь и образование

Бултон изучал молекулярную биологию в Эдинбургский университет, затем учился в докторантуре. на Кембриджский университет под Профессор Стив Джексон из Институт Гурдона с 1994 по 1998 гг.[8] Именно в Кембридже Бултон начал исследовать механизмы ДНК. Он назвал свое первое знакомство с исследовательской средой в Кембридже «чрезвычайно влиятельным».[3][9][10]

Исследование

Веб-сайт Cancer Research UK объясняет работу Бултона следующим образом: ДНК человека «постоянно подвергается атакам со стороны химических реакций, происходящих в наших телах, и вещей, с которыми мы сталкиваемся в повседневной жизни ... Большую часть времени ДНК. повреждение успешно восстанавливается клеткой. Но если клетка продолжает расти, а ее ДНК уже повреждена, это может привести к раку ». Боултон изучает восстановление повреждений ДНК, «сначала изучая его внутри микроскопического червя по имени C. elegans, а затем распространив эти результаты на человеческие клетки», - подход, который выявил «замечательное сходство между генами и белками, используемыми для восстановления повреждений ДНК в организме человека». червь и у людей ... Изучая этот фундаментальный процесс восстановления повреждений ДНК, исследователи внесли свой вклад в наше понимание того, как сбои в системе могут привести к раку ».[11]

Сам Боултон объяснил свою работу в Лаборатории реагирования на повреждения ДНК следующим образом: «ДНК - это высокореактивная молекула, восприимчивая к повреждениям. К счастью, в клетках развились специализированные процессы восстановления, которые чрезвычайно эффективны при исправлении определенных типов повреждений ДНК. Правильное восстановление повреждений ДНК приведет к мутагенным изменениям, которые могут способствовать старению и раку. Действительно, дефекты в генах, которые восстанавливают повреждения ДНК, являются основной причиной ряда синдромов наследственной старения / предрасположенности к раку, таких как анемия Фанкони и Блумс. В центре внимания Задача моей лаборатории - выявить новые гены репарации ДНК, понять, как они работают в репарации ДНК в митотических и мейотических клетках, и определить, как дефекты этих процессов способствуют развитию таких заболеваний человека, как рак. Мы надеемся, что наша работа поможет лучше понять, как Восстановление ДНК работает и как, когда восстановление ДНК нарушено, оно способствует раку / старению и / или расстройствам бесплодия у людей ».[12] Исследования Бултона привели к нескольким крупным открытиям в понимании, которые рассматриваются как многообещающие в отношении потенциальной разработки новых методов лечения рака.[13]

Лаборатория реагирования на повреждение ДНК

Повреждение ДНК из-за факторов окружающей среды и нормальных метаболических процессов внутри клетки. Специальный фермент, ДНК-лигаза (показана здесь цветом), окружает двойную спираль, чтобы восстановить поврежденную цепь ДНК. ДНК-лигаза отвечает за восстановление миллионов разрывов ДНК, возникших в течение нормального жизненного цикла клетки. Без молекул, которые могут исправить такие разрывы, клетки могут работать со сбоями, погибнуть или стать злокачественными.

ДНК очень реактивна и восприимчива к повреждениям от вещей, с которыми мы сталкиваемся в повседневной жизни. К счастью, в ДНК развились процессы, в которых она способна восстанавливать себя.[14] Если повреждение не устранить и оно продолжает расти, происходят мутагенные изменения, вызывающие старение и рак. Бултон отвечает за идентификацию этих новых генов репарации ДНК, понимание того, как эти гены работают в ДНК, и определение того, как дефекты этих процессов способствуют развитию заболеваний человека.[14] Для выполнения этих задач Боултон изучает восстановление повреждений ДНК внутри определенного червя, называемого C. elegans, а затем распространяет эти результаты на клетки человека. В ходе этого процесса он обнаружил «замечательное сходство между генами и белками, используемыми для восстановления повреждений ДНК у червя и у людей…. Изучая этот фундаментальный процесс восстановления повреждений ДНК, исследователи внесли свой вклад в наше понимание того, как возникают ошибки. в системе может привести к раку ».[15] Исследования Боултона привели к нескольким крупным открытиям, которые рассматриваются как многообещающие в отношении потенциальной разработки новых методов лечения рака.[1]

Статьи Бултона о его работе были опубликованы в ряде крупных научных журналов, таких как Природа,[16][17] Наука,[18] Клетка,[19][20][21] и Молекулярная клетка.[14][22]

Карьера

После получения докторской степени из Кембриджа, Бултон получил докторскую степень, финансируемую Европейская организация молекулярной биологии и Программа Human Frontier Science в Гарвардской медицинской школе. Сначала он работал под руководством профессора Николас Дайсон из Массачусетская больница общего профиля Онкологический центр, затем под руководством профессора Марка Видаля из Института рака Дана Фабер в Гарвардская медицинская школа.[8] В 2002 году Бултон присоединился к компании Cancer Research UK, работая в ее Лондонском научно-исследовательском институте Clare Hall Laboratories, в г. Южный Миммс, И в Хартфордшир. Там он основал свою собственную исследовательскую группу, и в 2007 году его повысили до старшего научного сотрудника.[23]Он является членом редколлегии журнала Гены и развитие.[24]

Научный руководитель Бултона, Стивен П. Джексон, сказал, что именно отличительная комбинация подходов Бултона позволила Бултону внести плодотворный вклад в восстановление ДНК, нестабильность генома и рак.[3] Среди достижений Боултона - открытие того, что ген RTEL1 служит антирекомбиназой, которая влияет на стабильность генома и рак, а также противодействует токсической рекомбинации. Кроме того, он и его команда обнаружили мотив PBZ и определили, что ALC1 (Amplified in Liver Cancer 1) представляет собой активируемый поли (АДФ-рибозой) фермент ремоделирования хроматина, необходимый для репарации ДНК, и что поли (АДФ-рибозилирование) (PAR) представляет собой посттрансляционную модификацию белков, которая играет важную роль в опосредовании белковых взаимодействий и привлечении конкретных белковых мишеней.[3]

Кроме того, он обнаружил, что белки анемии Fanconi FANCM и FAAP24 необходимы для передачи сигналов контрольной точки киназы (ATR) в ответ на повреждение ДНК, и установил, что дефекты репарации ДНК клеток анемии Fanconi могут быть подавлены путем блокирования негомологичного соединения концов.[3] Он также продемонстрировал, что недавно идентифицированная геликаза, RTEL1, играет решающую роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HR) - открытие, которое имеет большое терапевтическое значение и уже привело к разработке методов лечения. с препаратом, который в настоящее время проходит клинические испытания.[25][26]

Открытия, сделанные в лаборатории Бултона, привели к новым терапевтическим подходам. Открытие ALC1 может иметь важное значение для лечения рака печени. Кроме того, открытия белков анемии Фанкони предполагают, что ингибиторы NHEJ могут помочь подавить предрасположенность пациентов с анемией Фанкони к раку.[3]

Почести и награды

Бултон выиграл Медаль Колворта[2] от Биохимическое общество в 2006 г.[3] и был выбран для чтения лекции EACR «Молодой исследователь года в области рака» в 2008 году. В 2008 году он был удостоен награды Eppendorf / Nature Young Investigator Award за свои исследования повреждений ДНК, в частности за работу с RTEL1.[25] Он стал членом Европейская организация молекулярной биологии (EMBO) в 2009 году, а в 2010 году был награжден премией Королевского общества за заслуги перед исследованием Вольфсона. Золотая медаль EMBO в 2011 году за исследования механизмов восстановления ДНК. Избирательная комиссия заявила, что «особенно впечатлена его новаторской ролью в создании нематодного червя C. elegans в качестве модельной системы для изучения нестабильности генома».[3] В 2011 году Бултон был выбран, чтобы прочитать лекцию о премии Фрэнсиса Крика Королевского общества, ежегодно присуждаемой Королевским обществом.[27] Он был удостоен этой чести в знак признания его достижений в области восстановления ДНК.[23] Бултон был избран членом Академии медицинских наук в 2012 году.[28] В 2013 году Бултон получил премию Премия Пола Маркса за исследования рака, который отмечает новое поколение лидеров в исследованиях рака, которые вносят значительный вклад в понимание рака.[29][30]

Рекомендации

  1. ^ а б «Восстановление кода». Королевское общество. Получено 24 мая 2013.
  2. ^ а б Бултон, С. Дж. (2006). «Клеточные функции белков-супрессоров опухоли BRCA». Сделки Биохимического Общества. 34 (Pt 5): 633–45. Дои:10.1042 / BST0340633. PMID  17052168.
  3. ^ а б c d е ж грамм час «Апрель 2011». Медицинский блог. Получено 24 мая 2013.
  4. ^ Публикации Саймона Бултона индексируется Scopus библиографическая база данных. (требуется подписка)
  5. ^ Boulton, S.J .; Джексон, С. П. (1998). «Компоненты Ku-зависимого негомологичного пути соединения концов участвуют в поддержании длины теломера и сайленсинге теломеров». Журнал EMBO. 17 (6): 1819–1828. Дои:10.1093 / emboj / 17.6.1819. ЧВК  1170529. PMID  9501103.
  6. ^ Boulton, S .; Джексон, С. П. (1996). «Идентификация гомолога Saccharomyces cerevisiae Ku80: роль в воссоединении двухцепочечного разрыва ДНК и в поддержании теломеры». Исследования нуклеиновых кислот. 24 (23): 4639–4648. Дои:10.1093 / nar / 24.23.4639. ЧВК  146307. PMID  8972848.
  7. ^ Boulton, S.J .; Джексон, С. П. (1996). «Saccharomyces cerevisiae Ku70 усиливает репарацию незаконных двухцепочечных разрывов ДНК и служит барьером для путей репарации ДНК, подверженных ошибкам». Журнал EMBO. 15 (18): 5093–5103. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00890.x. ЧВК  452249. PMID  8890183.
  8. ^ а б Бултон, Саймон. "Основной семинар" Biologie & Clinique"" (PDF). Institut Paoli-Calmettes. Получено 24 мая 2013.
  9. ^ "Основные докладчики" (PDF). institutpaolicalmettes.
  10. ^ «Золотая медаль EMBO 2011 присуждена Саймону Бултону». EMBO.
  11. ^ «Понимание того, как клетки восстанавливают повреждения ДНК». Cancer Research UK.
  12. ^ "Саймон Бултон: реакция на повреждение ДНК". Лондонский научно-исследовательский институт. Архивировано из оригинал 4 августа 2014 г.
  13. ^ "Королевское общество". Восстановление кода.
  14. ^ а б c "Саймон Бултон". Лондонский научно-исследовательский институт. Архивировано из оригинал 4 августа 2014 г.
  15. ^ "Саймон Бултон". Cancer Research UK. Получено 24 мая 2013.
  16. ^ Бултон, С. Дж. (2009). «Ремонт ДНК: тяжеловес присоединяется к драке». Природа. 462 (7275): 857–858. Дои:10.1038 / 462857a. PMID  20016586. S2CID  4373844.
  17. ^ Бултон, С. Дж. (2010). «Ремонт ДНК: Решение в точке разрыва». Природа. 465 (7296): 301–302. Дои:10.1038 / 465301a. PMID  20485424. S2CID  4387088.
  18. ^ Ahel, D .; Horejsí, Z .; Wiechens, N .; Polo, S. E .; Garcia-Wilson, E .; Ahel, I .; Flynn, H .; Skehel, M .; West, S.C .; Jackson, S.P .; Owen-Hughes, T .; Бултон, С. Дж. (2009). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимая регуляция репарации ДНК ферментом ремоделирования хроматина ALC1». Наука. 325 (5945): 1240–1243. Дои:10.1126 / science.1177321. ЧВК  3443743. PMID  19661379.
  19. ^ Vannier, J. B .; Павичич-Кальтенбруннер, V; Petalcorin, M. I .; Дин, Н; Бултон, С. Дж. (2012). «RTEL1 разбирает Т-петли и противодействует теломерной G4-ДНК для поддержания целостности теломер». Клетка. 149 (4): 795–806. Дои:10.1016 / j.cell.2012.03.030. PMID  22579284.
  20. ^ Бултон, С. Дж. (2009). «Контроль перехода конденсина (г) до нескольких пауз». Клетка. 139 (1): 21–3. Дои:10.1016 / j.cell.2009.09.016. PMID  19804748. S2CID  15262949.
  21. ^ Barber, L.J .; Youds, J. L .; Ward, J.D .; McIlwraith, M. J .; О'Нил, Н. Дж .; Petalcorin, M. I .; Martin, J. S .; Collis, S.J .; Cantor, S. B .; Auclair, M; Тиссенбаум, Н; West, S.C .; Rose, A. M .; Бултон, С. Дж. (2008). «RTEL1 поддерживает стабильность генома за счет подавления гомологичной рекомбинации». Клетка. 135 (2): 261–71. Дои:10.1016 / j.cell.2008.08.016. ЧВК  3726190. PMID  18957201.
  22. ^ Chapman, J. R .; Тейлор, М. Р. Г .; Бултон, С. Дж. (2012). «Игра в конец игры: выбор пути восстановления двухцепочечного разрыва ДНК». Молекулярная клетка. 47 (4): 497–510. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.07.029. PMID  22920291.
  23. ^ а б «Новости выпускников HFSP: Саймон Бултон получил награду за лекцию Фрэнсиса Крика 2011 года». Программа Human Frontier Science. Получено 24 мая 2013.
  24. ^ http://genesdev.cshlp.org/site/misc/edboard.xhtml
  25. ^ а б «Доктор Саймон Бултон получает награду Eppendorf Young European Investigator Award 2008». Зона обслуживания Pro Health. Получено 24 мая 2013.
  26. ^ «Доктор Саймон Бултон получает награду Eppendorf Young European Investigator Award 2008». Зона обслуживания Pro Health.
  27. ^ «Восстановление кода». Королевское общество. 7 декабря 2011 г.
  28. ^ «Добро пожаловать в Академию медицинских наук». Академия медицинских наук.
  29. ^ "Премия Пола Маркса за исследования рака". Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга.
  30. ^ «Изменяя поврежденную ДНК - Саймон Бултон получает премию Пола Маркса за исследования рака». Cancer Research UK.