Tbx18 трансдукция - Tbx18 transduction

Tbx18 трансдукция

Tbx18 трансдукция это метод включения генов в сердечная мышца клетки как средство лечения сердечные аритмии. В настоящее время эта терапия находится на очень ранней стадии экспериментов и применяется только к грызунам.[1] Прежде чем это лечение можно будет применять на людях, необходимо провести успешные испытания на более крупных животных, а затем провести клинические испытания на людях. Это лечение - одна из многих форм генная терапия которые в настоящее время исследуются для использования при различных заболеваниях.

Генная терапия Tbx18 направлена ​​на лечение группы аритмий, известных как синдром слабости синусового узла. В здоровом сердце, синоатриальный (SA) узловые клетки действуют как кардиостимулятор и заставляют сердце биться в обычном ритме. Приблизительно 10 тысяч из 10 миллиардов клеток сердца являются узловыми клетками SA.[2] Хотя они составляют относительно небольшую часть сердца, клетки SA-узла играют решающую роль в работе сердца. Проблема синдрома слабости синусового узла состоит в том, что узел SA не функционирует должным образом и вызывает нерегулярное сердцебиение. В настоящее время лечение синдрома слабости синусового узла заключается в удалении узловых клеток SA, которые не функционируют должным образом (?), И имплантации электронного кардиостимулятора для поддержания регулярного ритма.[3]

Ген Tbx18 необходим для развития пейсмекерных клеток в сердце во время внутриутробного развития плода, но обычно не функционирует после рождения.[4] Для экспрессии Tbx18 после рождения необходимы аденовирусные векторы для доставки гена в миоциты предсердий. Трансдукция Tbx18 превращает мышечные клетки предсердий в клетки SA-узла, которые инициируют сердцебиение. Сконструированный вирус, несущий ген Tbx18, вводится животным и поражает мышечные клетки предсердий. Внутри предсердных мышечных клеток экспрессируется ген Tbx18. Tbx18 включает гены, которые управляют развитием клеток SA-узлов, одновременно выключая гены, которые создают клетки предсердных мышц. Генная терапия Tbx18 оказалась успешной в сердцах грызунов, превратив мышечные клетки предсердий в клетки SA-узла посредством экспрессии фактора транскрипции Tbx18. Экспрессия Tbx18 в миоцитах предсердий превращает их в функциональные узловые клетки SA в эксперименте, проведенном на грызунах.[5] Эти преобразованные клетки SA-узла способны реагировать на нервную систему, позволяя сердцу регулироваться как обычно.

Перенос аденовирусного гена TBX18 может создавать биологическую активность кардиостимулятора in vivo в модели полной блокады сердца у крупных животных. Активность биологического кардиостимулятора, происходящая из места интрамиокардиальной инъекции, была очевидна у трансдуцированных TBX18 животных, начиная со 2 дня, и сохранялась в течение всего исследования (14 дней) при минимальном использовании резервного электронного кардиостимулятора. По сравнению с контролями, трансдуцированными репортерным геном, трансдуцированные TBX18 животные проявляли усиленные вегетативные ответы и физиологически лучшую хронотропную поддержку физической активности. Индуцированные клетки синоатриального узла можно идентифицировать по их отличительной морфологии в месте инъекции у трансдуцированных TBX18 животных, но не у контрольных. Никаких местных или системных проблем безопасности не возникло. Таким образом, минимально инвазивный перенос гена TBX18 создает физиологически значимую активность кардиостимулятора при полной блокаде сердца, предоставляя доказательства терапевтического соматического перепрограммирования на клинически значимой модели заболевания.[6]

Используемый в настоящее время электронные кардиостимуляторы имеют недостатки, такие как неисправность оборудования, ограниченное время автономной работы, отсутствие регуляции нервной системы и риски, связанные с имплантацией устройства в грудь. Создание биологического кардиостимулятора может оказаться реальной альтернативой, которая устраняет некоторые проблемы, связанные с электронными кардиостимуляторами. За последние несколько лет были изучены различные генные и клеточные подходы к созданию биологического водителя ритма.[7] Метод включения генов Tbx18 в клетках сердечной мышцы - это новый исследуемый метод, который на данный момент показал многообещающую эффективность.

Рекомендации

  1. ^ Капур, Н., Лян, В., Марбан, Э., Чеол Чо, Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природа Биотехнологии. 31: 54-62.
  2. ^ Капур, Н., Лян, В., Марбан, Э., Чеол Чо, Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природа Биотехнологии. 31: 54-62.
  3. ^ Тунг, Р., Шен, В., Хейс, Д., Хэммилл, С., Бейли, К., и Герш, Б. (1994). Долгосрочное выживание после имплантации постоянного кардиостимулятора при синдроме слабости синуса. Американский журнал кардиологии. 74: 1016–1020.
  4. ^ Визе, К., Грискэмп, Т., Айрик, Р., Моммерстег, М., Гардивал, А., де Фриз, К., Госслер, К., Мурман, А., Кишперт, А., и Кристоффельс, В. (2009). Формирование головки синусового узла и дифференциация миокарда синусового узла независимо регулируются Tbx18 и Tbx3. Циркуляционные исследования. 104: 388-397.
  5. ^ Капур, Н., Лян, В., Марбан, Э., Чеол Чо, Х. (2013). Прямое преобразование покоящихся кардиомиоцитов в пейсмекерные клетки путем экспрессии Tbx18. Природа Биотехнологии. 31: 54-62.
  6. ^ Y-F. Ху, Дж. Ф. Докинз, Х. К. Чо, Э. Марбан, Э. Чинголани (2014).Биологический кардиостимулятор, созданный путем малоинвазивного соматического перепрограммирования у свиней с полной блокадой сердца. Sci. Пер. Med. 6, 245ra94
  7. ^ Ли, Р.А. (2012). Био-искусственный кардиостимулятор на основе генов и клеток: какие основные и практические уроки мы извлекли? Генная терапия. 19: 588-595.