Синдром Тимоти - Timothy syndrome

Синдром Тимоти
СпециальностьНеврология  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Тимоти редкий аутосомно-доминантный расстройство, характеризующееся физическими пороками развития, а также неврологический и пороки развития, в том числе сердца QT-удлинение, сердечные аритмии, структурные пороки сердца, синдактилия (перепонка пальцев рук и ног), и аутизм расстройства спектра. Синдром Тимоти часто заканчивается смертью в раннем детстве.

Признаки и симптомы

Наиболее ярким признаком синдрома Тимоти является одновременное возникновение синдактилии (около 0,03% рождений) и синдром удлиненного интервала QT (1% в год) у одного пациента. Другие общие симптомы включают сердечные аритмия (94%), пороки развития сердца (59%) и аутизм или расстройство аутистического спектра (80% выживают достаточно долго для оценки). Дисморфология лица, такая как приплюснутый нос, также встречается примерно у половины пациентов. У детей с этим заболеванием мелкие зубы из-за плохого эмаль покрытие, склонны к зубные полости и часто требуют удаления. Средний возраст смерти от осложнения этих симптомов составляет 2,5 года.[1][2][3]

Атипичный синдром Тимоти имеет в основном те же симптомы, что и классическая форма. Отличия атипичной формы заключаются в отсутствии синдактилии, наличии скелетно-мышечных проблем (особенно гипергибких суставов) и мерцательная аритмия. Пациенты с атипичным синдромом Тимоти также имеют больше лицевых деформаций, в том числе выступающий лоб и язык. Наконец, одна пациентка с атипичным синдромом Тимоти имела отклонения в развитии тела, при этом ее верхняя часть тела была нормально развита (у 6-летнего ребенка), в то время как ее нижняя половина напоминала 2- или 3-летнюю.[4]

Дети с синдромом Тимоти, как правило, рождаются через кесарево сечение из-за дистресса плода.[1][2]

Патофизиология

Синдром Тимоти имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Существует два признанных типа синдрома Тимоти: классический (тип 1) и атипичный (тип 2). Оба они вызваны мутациями в CACNA1C, ген, кодирующий кальциевый канал Cav1.2 субъединица α. Мутации синдрома Тимоти в CACNA1C вызывают задержку закрытия канала, тем самым увеличивая сотовый возбудимость.

Как классический, так и атипичный синдром Тимоти вызываются: мутации в CACNA1C. Эти мутации находятся в экзоне 8 (атипичная форма) и экзоне 8a (классическая форма), альтернативно сплайсированный экзон. Экзон 8a сильно экспрессируется в сердце, мозге, желудочно-кишечном тракте, легких, иммунной системе и гладких мышцах. Экзон 8 также экспрессируется в этих областях, и его уровень примерно в пять раз выше, чем уровень экспрессии экзона 8a.

Одна мутация обнаружена у пациентов с классическим синдромом Тимоти, G406R, расположенный сразу за шестым трансмембранным сегментом домена 1 (D1S6). Консервированные глицин в этом положении кажется жизненно важным для правильной инактивации, зависящей от напряжения, так как мутант в этом отношении отсутствует.[3] Мутации атипичного синдрома Тимоти похожи, одна из которых идентична G406R мутации в другой форме сплайсинга, и вторая мутация G402S, расположено несколько аминокислоты вверх по течению. Влияние этих мутаций на функцию каналов идентично влиянию G406R мутация при классическом синдроме Тимоти.[4] Отсутствие надлежащей инактивации, зависящей от напряжения, у этих мутантов вызывает продолжительный внутренний ток и деполяризация в течение сердечные потенциалы действия. Это ведет к синдром удлиненного интервала QT и в результате аритмия. Поскольку экзон 8 имеет большую экспрессию в сердце по сравнению с экзоном 8a, у пациентов с атипичным синдромом Тимоти ухудшаются сердечные дефекты по сравнению с пациентами с классической формой.

Диагностика

Синдактилия у девочки 2 1/2 лет с синдромом Тимати

Синдактилия и другие деформации обычно наблюдаются и диагностируются при рождении. Синдром удлиненного интервала QT иногда представляет собой осложнение хирургического вмешательства по коррекции синдактилии. В других случаях дети самопроизвольно падают во время игры. Во всех случаях это подтверждается ЭКГ измерения. Последовательность CACNA1C ген дополнительно подтверждает диагноз.

Уход

Хирургия обычно используется для исправления структурных дефектов сердца и синдактилии. Пропанолол или же бета-адреноблокаторы часто назначают, а также вставку кардиостимулятор для поддержания правильного сердечного ритма. При характеристике мутаций синдрома Тимоти, указывающих на то, что они вызывают дефекты в кальций токи, кальциевый канал блокаторы могут быть эффективными в качестве терапевтического средства.[4]

Прогноз

Прогноз для пациентов с синдромом Тимоти очень плохой. Из 17 детей, проанализированных в одном исследовании, 10 умерли в среднем в возрасте 2,5 лет. Из тех, кто выжил, троим был поставлен диагноз аутизм, одному - расстройство аутистического спектра, а у последнего были серьезные задержки в развитии речи.[3] Один пациент с атипичным синдромом Тимоти был в основном нормальным, за исключением сердечной аритмии.[4] Точно так же мать двух пациентов с синдромом Тимоти также несла мутацию, но не имела явного фенотипа. Однако в обоих этих случаях недостаточная тяжесть расстройства была вызвана: мозаика.

История

Некоторые аномалии, наблюдаемые при синдроме Тимоти, были описаны в 1990-х годах. Тем не менее, это было связано с аномалиями кальциевых каналов в 2004 году, и поэтому расстройство было названо «синдромом Тимоти» в честь Кэтрин В. Тимоти, которая была одной из первых, кто идентифицировал случай и выполнил большую часть фенотипического анализа, который выявил другие аномалии. .[3]

Рекомендации

  1. ^ а б Маркс М., Уислер С., Клерикуцио С., Китинг М. (1995). «Новая форма синдрома удлиненного интервала QT, связанная с синдактилией». J Am Coll Cardiol. 25 (1): 59–64. Дои:10.1016 / 0735-1097 (94) 00318-К. PMID  7798527.
  2. ^ а б Маркс М., Триппель Д., Китинг М. (1995). «Синдром удлиненного интервала QT, связанный с синдактилией, выявленный у женщин». Am J Cardiol. 76 (10): 744–745. Дои:10.1016 / S0002-9149 (99) 80216-1. PMID  7572644.
  3. ^ а б c d Сплавски I, Тимоти К., Шарп Л., Декер Н., Кумар П., Блуаз Р., Наполитано К., Шварц П., Джозеф Р., Кондурис К., Тагер-Флусберг H, Приори С, Сангинетти М, Китинг М (2004). «Дисфункция кальциевых каналов Ca (V) 1.2 вызывает мультисистемное расстройство, включая аритмию и аутизм». Клетка. 119 (1): 19–31. Дои:10.1016 / j.cell.2004.09.011. PMID  15454078.
  4. ^ а б c d Сплавски И., Тимоти К., Дечер Н., Кумар П., Сакс Ф., Беггс А., Сангинетти М., Китинг М. (2005). «Тяжелое нарушение ритма, вызванное мутациями кальциевых каналов L-типа сердца». Proc Natl Acad Sci USA. 102 (23): 8089–8096. Bibcode:2005ПНАС..102.8089С. Дои:10.1073 / pnas.0502506102. ЧВК  1149428. PMID  15863612.

внешняя ссылка

Классификация