Перенос антигена в тимусе - Википедия - Antigen transfer in the thymus

Перенос антигена в вилочковая железа это передача само-антигены между тимусом Антигенпредставляющие клетки (БТР), который способствует созданию Т-клетка центральная терпимость.[1]

Тимус представляет собой источник развития Т-клеток, и его ответственность заключается в отборе функциональных, но также и безопасных Т-клеток, которые не будут атаковать собственные ткани. Самовредные Т-клетки, далее именуемые аутореактивные Т-клетки, происходят в тимусе из-за случайного процесса, называемого V (D) J рекомбинация который ведет генерацию Рецепторы Т-клеток (TCR) и обеспечивает их безграничную изменчивость. В мозговом веществе тимуса происходят два процесса центральной толерантности, а именно: клональная делеция (рецессивная толерантность) и T Выбор регуляторных клеток (доминирующая толерантность), которые заставляют аутореактивные Т-клетки апоптоз или перекосить их в глушитель Регуляторные Т-клетки (TRegs) соответственно, чтобы защитить организм от проявлений аутоиммунитет.

Эти процессы опосредуются, в частности, уникальным подмножеством стромальных клеток, называемым Медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTECs) через представление Антигены, ограниченные тканью (TRA), которые представляют собой собственные ткани почти всех частей тела.[2]

mTEC

mTEC не только способны представить TRA как эффективные APC. Они также могут производить эти TRA с помощью уникального процесса, называемого беспорядочная экспрессия генов (PGE)[3] и может служить их резервуаром.

Недостатки презентации антигена

mTECs как APC обнаруживают некоторые недостатки на уровне популяции. Их количество в мозговом веществе тимуса достигает всего 100 000 на 2-недельный тимус.[4] Кроме того, средняя продолжительность жизни mTEC не превышает 2–3 дней,[5] вероятно, из-за единственного известного активатора PGE Аутоиммунный регулятор (Aire),[6] что требует для его правильного функционирования генерации Двухцепочечные разрывы ДНК.[7] И наконец, что не менее важно, каждый TRA выражается только 1-3% населения mTEC.[8] Эти факты уменьшают вероятность эффективной рецессивной или доминирующей толерантности.

Актуальность переноса антигена

Однонаправленное распространение TRA, полученных из mTEC, на дополнительные APC посредством переноса антигена увеличивает вероятность встречи между потенциально аутореактивными Т-клетками и соответствующими им TRA и, следовательно, усиливает процессы центральной толерантности. Кроме того, перенос антигена делает возможным процессинг и презентацию TRA в различных клеточных микросредах.

Несмотря на актуальность переноса антигена, было опубликовано плодотворное исследование, показывающее, что mTECs формируют полностью установленную центральную толерантность без поддержки дополнительных APC.[9]

Перенос антигена делает возможным непрямое представление TRA

Первая статья, касающаяся передачи антигена, была опубликована в 2004 году. Эксперименты этого исследования показывают, что клональная делеция аутореактивных CD4+ Т-клетки, Помимо CD8+ Т-клетки, требует косвенного представления TRA Костный мозг (BM) производные БТР. Прямого представления TRA посредством mTEC в этом случае было недостаточно.[10] Необходимость непрямого представления некоторых TRA, полученных из mTEC, в случае рецессивной толерантности была воспринята также в дополнительных исследованиях, которые впервые продемонстрировали перенос антигена как инструмент, который позволяет этот процесс.[11][12] Необходимость косвенного представления TRA, вероятно, тесно связана с вышеупомянутой «обработкой TRA в различных микросредах».

Примечание: APC, производные от BM, не выражают TRA, этот процесс специально предназначен для mTEC. Исключение составляют В-клетки тимуса, которые, как было показано, экспрессируют TRA и Aire.[13][14]

Дендритные клетки тимуса

Было показано, что системная абляция дендритных клеток (ДК) вызывает фатальные проявления аутоиммунитета.[15] что указывает на их важность в центральной толерантности. Действительно, поскольку mTEC представляют собой эксклюзивные доноры TRA, эксперименты с первыми моделями мышей с переносом антигена обнаружили тимус дендритные клетки (DC) быть пока единственными известными Приемники TRA участвует в переносе антигена.[11][12] Незаменимость ДК для установления центральной толерантности была дополнительно подтверждена недавним анализом, который показал, что ДК опосредуют как рецессивную, так и доминантную толерантность, с предпочтением последней, посредством представления более общих TRA.[16][17]

Подмножества

tDC

Было обнаружено, что наиболее эффективной подгруппой в представлении TRA и обоими способами центральной толерантности является CD8α.+ тимусные ДК (tDCs).[16] Также было показано, что это подмножество экспрессирует XCR1 и привлекается mTEC через экспрессию хемокина XCL1.[18] tDC повышаются внутри тимуса и составляют примерно половину популяции DC тимуса.[19]

mDC

Sirpα+ мигрирующие DC (mDC) образуют второе подмножество DC тимуса.[20] Они возникают вне тимуса и, как было показано, представляют аутоантигены, особенно антигены, передающиеся с кровью, в тимусе, которые они приобретают на периферии.[21] Также было показано, что они более эффективны при отборе Т-регуляторных клеток, чем клональная делеция.[19]

КПК

Последняя многочисленная подгруппа ДК тимуса представлена ​​B220.+ плазмацитоидные ДК (КПК)[20] которые также возникают вне тимуса и переносят периферические антигены с периферии в тимус, чтобы опосредовать процессы отбора.[22]

Было показано, что все эти подмножества DC тимуса участвуют в переносе антигена.. Тем не менее, только tDC и mDC использовали перенесенные TRA для непрямого представления, что привело к процессам центральной толерантности.[23]

Механизм

Однозначный механизм переноса антигена до сих пор неизвестен. Однако есть три возможных пути: Я. приобретение mTEC апоптотические тела, что может быть связано с низкой продолжительностью жизни mTEC[5] II. приобретение экзосомы и III. приобретение через трогоцитоз, как может быть опосредован перенос антигена.[11][12][23]

Также есть свидетельства того, что перенос антигена и, следовательно, непрямая презентация ДК тимуса регулируются активатором PGE Aire.[24]

Рекомендации

  1. ^ Порода, Элиза Р .; Ли, С. Тера; Хогквист, Кристин А. (2018). «Управление судьбой Т-клеток: как клетки, представляющие тимический антиген, координируют отбор тимоцитов». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 84: 2–10. Дои:10.1016 / j.semcdb.2017.07.045. ЧВК  5807247. PMID  28800929.
  2. ^ Кляйн Л., Кевски Б., Аллен П.М., Хогквист К.А. (июнь 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Обзоры природы. Иммунология. 14 (6): 377–91. Дои:10.1038 / nri3667. ЧВК  4757912. PMID  24830344.
  3. ^ Дербинский Дж., Шульте А., Кевски Б., Кляйн Л. (ноябрь 2001 г.). «Беспорядочная экспрессия генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса отражает периферическое« я »». Иммунология природы. 2 (11): 1032–9. Дои:10.1038 / ni723. PMID  11600886.
  4. ^ Кляйн Л. (август 2009 г.). «Ходячий мертвец: как тимоциты сканируют мозговое вещество». Иммунология природы. 10 (8): 809–11. Дои:10.1038 / ni0809-809. PMID  19621041.
  5. ^ а б Грей Д., Абрамсон Дж., Бенуа С., Матис Д. (октябрь 2007 г.). «Пролиферативная остановка и быстрый оборот эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих Aire». Журнал экспериментальной медицины. 204 (11): 2521–8. Дои:10.1084 / jem.20070795. ЧВК  2118482. PMID  17908938.
  6. ^ Андерсон М.С., Венанци Е.С., Кляйн Л., Чен З., Берзиньш С.П., Терли С.Дж., фон Бёмер Х., Бронсон Р., Диерих А., Бенуа С., Матис Д. (ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком воздуха». Наука. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Научный ... 298.1395A. Дои:10.1126 / science.1075958. PMID  12376594.
  7. ^ Гуха М., Сааре М., Масловская Дж., Кисанд К., Лийв И., Хальясорг Ю., Таса Т., Мецпалу А., Милани Л., Петерсон П. (апрель 2017 г.). «Разрывы ДНК и структурные изменения хроматина усиливают транскрипцию генов-мишеней аутоиммунных регуляторов». Журнал биологической химии. 292 (16): 6542–6554. Дои:10.1074 / jbc.m116.764704. ЧВК  5399106. PMID  28242760.
  8. ^ Дербинский Дж., Пинто С., Рёш С., Хексель К., Кевски Б. (январь 2008 г.). «Беспорядочные паттерны экспрессии генов в отдельных медуллярных эпителиальных клетках тимуса служат аргументом в пользу стохастического механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (2): 657–62. Bibcode:2008ПНАС..105..657Д. Дои:10.1073 / pnas.0707486105. ЧВК  2206592. PMID  18180458.
  9. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (июнь 2010 г.). «Автономная роль мозговых эпителиальных клеток тимуса в толерантности центральных CD4 (+) Т-клеток». Иммунология природы. 11 (6): 512–9. Дои:10.1038 / ni.1874. PMID  20431619.
  10. ^ Гальегос AM, Беван MJ (октябрь 2004 г.). «Центральная толерантность к тканеспецифическим антигенам, опосредованная прямым и непрямым представлением антигена». Журнал экспериментальной медицины. 200 (8): 1039–49. Дои:10.1084 / jem.20041457. ЧВК  2211843. PMID  15492126.
  11. ^ а б c Милле В., Накет П., Гинамар Р. Р. (май 2008 г.). «Межклеточный перенос MHC между эпителиальными и дендритными клетками тимуса». Европейский журнал иммунологии. 38 (5): 1257–63. Дои:10.1002 / eji.200737982. PMID  18412162.
  12. ^ а б c Кобле С., Кевски Б. (июль 2009 г.). «Мозговое вещество тимуса: уникальная микросреда для межклеточного переноса аутоантигена». Журнал экспериментальной медицины. 206 (7): 1505–13. Дои:10.1084 / jem.20082449. ЧВК  2715082. PMID  19564355.
  13. ^ Ямано Т., Недич Дж., Хинтербергер М., Штайнерт М., Козер С., Пинто С., Гердес Н., Лутгенс Э., Ишимару Н., Басслингер М., Брорс Б., Кевски Б., Кляйн Л. (июнь 2015 г.). «В-клетки тимуса имеют лицензию на то, чтобы представлять собственные антигены для индукции толерантности к центральным Т-клеткам». Иммунитет. 42 (6): 1048–61. Дои:10.1016 / j.immuni.2015.05.013. PMID  26070482.
  14. ^ Добеш Дж, Эденхофер Ф, Воборжил М, Брабец Т., Добешова М., Чепкова А., Кляйн Л., Раевский К., Филипп Д. (ноябрь 2017 г.). «Новый условный аллель Aire делает возможным клеточно-специфическое устранение регулятора иммунной толерантности Aire». Европейский журнал иммунологии. 48 (3): 546–548. Дои:10.1002 / eji.201747267. PMID  29193031.
  15. ^ Онмахт С., Пулльнер А., Кинг С.Б., Дрекслер I, Мейер С., Брокер Т., Ферингер Д. (март 2009 г.). «Конститутивное удаление дендритных клеток нарушает самотолерантность CD4 Т-клеток и приводит к спонтанному фатальному аутоиммунитету». Журнал экспериментальной медицины. 206 (3): 549–59. Дои:10.1084 / jem.20082394. ЧВК  2699126. PMID  19237601.
  16. ^ а б Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (сентябрь 2014 г.). «Отчетливый вклад субпопуляций Aire и антигенпрезентирующих клеток в формирование самотолерантности в тимусе». Иммунитет. 41 (3): 414–426. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.08.007. ЧВК  4175925. PMID  25220213.
  17. ^ Левенталь Д.С., Гилмор, округ Колумбия, Бергер Дж. М., Ниши С., Ли В., Малчоу С., Клайн Д. Е., Клайн Дж., Вандер Гринд Д. Д., Хуанг Х, Соччи Н. Д., Сэвидж ПА (апрель 2016 г.). «Дендритные клетки координируют развитие и гомеостаз органоспецифических регуляторных Т-клеток». Иммунитет. 44 (4): 847–59. Дои:10.1016 / j.immuni.2016.01.025. ЧВК  4842258. PMID  27037189.
  18. ^ Lei Y, Ripen AM, Ishimaru N, Ohigashi I, Nagasawa T., Jeker LT, Bösl MR, Holländer GA, Hayashi Y, Malefyt Rde W., Nitta T, Takahama Y (февраль 2011 г.). «Воздухозависимая продукция XCL1 опосредует накопление дендритных клеток тимуса в мозговом веществе и способствует развитию регуляторных Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 208 (2): 383–94. Дои:10.1084 / jem.20102327. ЧВК  3039864. PMID  21300913.
  19. ^ а б Хадейба Х., Мясник ЕС (июнь 2013 г.). «Доминирующие в тимусе дендритные клетки с центральной толерантностью». Европейский журнал иммунологии. 43 (6): 1425–9. Дои:10.1002 / eji.201243192. ЧВК  3774955. PMID  23616226.
  20. ^ а б Ли Дж., Пак Дж., Фосс Д., Гольдшнайдер И. (март 2009 г.). «Возвращающиеся в тимус периферические дендритные клетки составляют два из трех основных подмножеств дендритных клеток в тимусе в стабильном состоянии». Журнал экспериментальной медицины. 206 (3): 607–22. Дои:10.1084 / jem.20082232. ЧВК  2699131. PMID  19273629.
  21. ^ Bonasio R, Scimone ML, Schaerli P, Grabie N, Lichtman AH, von Andrian UH (октябрь 2006 г.). «Клональная делеция тимоцитов за счет циркулирующих дендритных клеток, возвращающихся в тимус». Иммунология природы. 7 (10): 1092–100. Дои:10.1038 / ni1385. PMID  16951687.
  22. ^ Hadeiba H, Lahl K, Edalati A, Oderup C, Habtezion A, Pachynski R, Nguyen L, Ghodsi A, Adler S, Butcher EC (март 2012 г.). «Плазмацитоидные дендритные клетки транспортируют периферические антигены в тимус, чтобы способствовать центральной толерантности». Иммунитет. 36 (3): 438–50. Дои:10.1016 / j.immuni.2012.01.017. ЧВК  3315699. PMID  22444632.
  23. ^ а б Крогер С.Дж., Спидейл Н.А., Ван Б., Тиш Р. (январь 2017 г.). «Подгруппы тимических дендритных клеток демонстрируют отчетливую эффективность и механизмы межклеточной передачи MHC». Журнал иммунологии. 198 (1): 249–256. Дои:10.4049 / jimmunol.1601516. ЧВК  5173434. PMID  27895179.
  24. ^ Hubert FX, Kinkel SA, Davey GM, Phipson B, Mueller SN, Liston A, Proietto AI, Cannon PZ, Forehan S, Smyth GK, Wu L, Goodnow CC, Carbone FR, Scott HS, Heath WR (сентябрь 2011 г.). «Aire ​​регулирует перенос антигена от mTEC к дендритным клеткам для индукции толерантности к тимусу». Кровь. 118 (9): 2462–72. Дои:10.1182 / blood-2010-06-286393. PMID  21505196.