Медуллярные эпителиальные клетки тимуса - Medullary thymic epithelial cells

Медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC) представляют собой уникальный стромальная клетка население вилочковая железа который играет важную роль в создании центральная терпимость. Таким образом, mTEC входят в число клеток, необходимых для развития функциональных млекопитающих. иммунная система.

Т-клетка прекурсоры растут в Костный мозг и мигрируют с кровотоком в тимус для дальнейшего развития. Во время созревания в тимусе они проходят процесс, называемый V (D) J рекомбинация который ведет разработку Т-клетка (TCR). Механизм этого стохастического процесса позволяет, с одной стороны, генерировать обширный репертуар TCR, однако, с другой стороны, вызывает также возникновение так называемых «аутореактивных Т-клеток», которые распознают аутоантигены через свои TCR. Аутореактивные Т-клетки должны быть удалены из организма или перекошены в T регуляторные клетки (TRegs) для предотвращения проявлений аутоиммунитет. mTEC обладают способностью бороться с этими аутореактивными клонами посредством посредничества процессов центральной толерантности, а именно клональная делеция или же Выбор Т-регуляторных клеток, соответственно.

Примечание. Во всех цитируемых ниже источниках мышь использовалась как модельный организм.

Генерация и представление аутоантигенов

В 1989 году две научные группы выдвинули гипотезу о том, что тимус экспрессирует гены, которые находятся на периферии и строго экспрессируются определенными тканями (например: инсулин, продуцируемый β-клетками поджелудочной железы.) чтобы впоследствии представить эти так называемые "тканевые ограниченные антигены «(TRA) почти из всех частей тела к развивающимся Т-клеткам, чтобы проверить, какие TCR распознают собственные ткани и поэтому могут быть вредными для организма.[1] Спустя более десяти лет было обнаружено, что этот феномен управляется специфически mTEC в тимусе и получил название Беспорядочная экспрессия генов (PGE).[2]

Аутоиммунный регулятор

Aire - это белок, называемый аутоиммунный регулятор (Aire), который также конкретно выражается mTEC.[3] и его выражение полностью зависит от Сигнальный путь NF-каппа B.[4] Aire распознает гены-мишени TRA через специфические метки метилирования [5][6] и требует около 50 молекул-партнеров для активации их экспрессии.[7] Более того, Aire-зависимая активация экспрессии генов TRA сопровождается образованием двухцепочечных разрывов ДНК.[8] что, вероятно, приводит к очень короткой продолжительности жизни mTEC, составляющей 2–3 дня. [9]

Мутации гена Aire у человека вызывают редкое аутоиммунное заболевание, называемое Аутоиммунная полиэндокринопатия Кандидоз Эктодермальная дистрофия (ПРИНЯТО).,[10][11] который обычно проявляется в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, например: сахарный диабет 1 типа. Дисфункция мышиного гена Aire приводит к сопоставимому сценарию, и поэтому мышь используется в качестве модельного организма для исследования APECED.

mTEC в цифрах

mTECs как популяция способны экспрессировать более 19000 генов (около 80% генома мыши), из которых около 4000 относятся к Aire-зависимым TRA. Важно подчеркнуть, что один mTEC выражает около 150 Aire-зависимых TRA и примерно 600 Aire-независимых TRA,[12] что указывает на существование других еще неизвестных регуляторов PGE. Действительно, другой белок, названный Fezf2 было предложено стать вторым регулятором ПГЭ.[13]

Было показано, что каждый mTEC стохастически экспрессирует 1-3% пула TRA.[14] Однако более поздние исследования обнаружили стабильные паттерны коэкспрессии между генами TRA, которые локализованы в непосредственной близости, предполагая «порядок в этом стохастическом процессе».[15][16]

Защита тканей от аутореактивных Т-клеток

Предшественники Т-клеток экстравазируются из кровотока в кортико-мозговом соединении, и сначала они мигрируют в кору тимуса, где подвергаются конструированию TCR, а затем процессу, называемому Положительный отбор Т-клеток который опосредуется связанными с mTEC клетками: кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC). Этот процесс проверяет, функционируют ли вновь созданные TCR.[17] Около 90% Т-клеток демонстрируют плохо перестроенные TCR, они не могут достичь положительного отбора и умирают из-за игнорирования в коре головного мозга.[18] Остальные начинают экспрессировать CCR7, который является рецептором для mTEC-генерируемого хемокина CCL21, и мигрируют после градиента концентрации в мозговой слой тимуса, чтобы встретить mTECs.[19]

Два режима центрального допуска

mTEC являются не только посредниками ЭПГ и «фабрик ТРА». Они также экспрессируют высокие уровни MHC II и костимулирующих молекул CD80 / CD86 и входят в число эффективных антигенпрезентирующие клетки (БТР).[2] Более того, они используют макроаутофагию для загрузки аутоантигенов на молекулы MHCII.[20] Таким образом, mTEC способны представлять самогенерируемые TRA на своих молекулах MHC для отбора потенциальных аутореактивных Т-клеток. Было опубликовано, что mTEC опосредуют клональную делецию (рецессивная толерантность) через представление TRA, что приводит к апоптоз аутореактивных Т-клеток,[21][22][23] а также они компетентны искажать аутореактивные Т-клетки в TRegs, также через представление TRA, которые затем мигрируют на периферию, чтобы защитить ткани от аутореактивных Т-клеток, которые иногда избегают процессов отбора в тимусе (доминирующая толерантность).[24][25]

Как mTEC различают эти два режима толерантности? Было показано, что предполагаемые TReg взаимодействуют с представленными TRA с более низким сродством, чем те, которые клонально удалены.[17] Кроме того, также было обнаружено, что определенные TRA смещают аутореактивные Т-клетки в TReg с гораздо большей эффективностью, чем в случае клональной делеции.[26]

Перенос антигена в тимусе

Основная статья: Перенос антигена в тимусе

mTEC образуют редкую популяцию, которая состоит примерно из 100000 клеток в тимусе двухнедельных мышей.[27] Таким образом, существует низкая вероятность встречи между аутореактивными Т-клетками и mTEC. Однонаправленный перенос антигена от мТЕС в тимус дендритные клетки (DC), которые сами по себе не могут экспрессировать TRA, расширяют сеть представления TRA, позволяют обрабатывать TRA различными микросредами и увеличивают вероятность встречи между аутореактивными Т-клетками и соответствующими им аутоантигенами.[28][29][30] Более того, DC компетентно индуцируют как рецессивную, так и доминантную толерантность, а также mTEC.[29]

Напротив, другое плодотворное исследование показывает, что самих mTEC достаточно для установления как рецессивной, так и доминантной толерантности без помощи дополнительных APC.[31]

Разработка

Подмножества

Популяция mTEC неоднородна и в основном может быть подразделена на более многочисленную популяцию mTEC, которые экспрессируют небольшое количество MHCII и CD80 / CD86, а именно mTECLo и меньшее население mTECЗдравствуй которые выражают большее количество этих молекул.[32] Регулятор PGE Aire выражается только частью mTECЗдравствуй.[9] Однако это утверждение не означает, что mTECLo не вносят вклад в PGE, mTECsЗдравствуй, особенно те, которые выражают Aire, намного эффективнее в этом процессе.[32]

Есть свидетельства того, что mTECLo служат предшественниками mTECsЗдравствуй в эмбриональном тимусе [33][34] Тем не менее, ситуация меняется после рождения, когда только часть mTECsLo пул представляет собой незрелые мТЭКЗдравствуй резервуар[33] а другая часть состоит из зрелых mTEC, которые специализируются на экспрессии хемокина CCL21,[35] обсуждалось выше. Дальнейшее подмножество mTECLo Пул формируется терминально дифференцированными клетками, называемыми мТЕС Post-Aire, которые уже подавляют экспрессию Aire, MHCII и CD80 / CD86.[36]

Клетки-предшественники

TEC (mTECs и cTECs) происходят из третьего глоточный мешок который является продуктом энтодерма.[37] Их общее происхождение указывает на то, что и mTEC, и cTEC возникают из одного бипотентного прародитель. Это предположение было подтверждено несколькими исследованиями тимуса эмбриона.[38][39] и был далее развит, обнаружив, что эти бипотентные предшественники экспрессируют маркеры cTEC.[40][41] Тем не менее, др. Источники документируют существование унипотентных предшественников mTEC, которые экспрессируют claudin 3 и 4 (Cld3 / 4).[42][43] Эти два противоположных открытия были связаны с наблюдением унипотентных предшественников mTEC в постнатальном тимусе, которые ранее экспрессировали маркеры cTEC и одновременно экспрессировали Cld3 / 4.[44] С другой стороны, несколько других исследований описывают появление бипотентных предшественников в постнатальном тимусе.[45][46][47][48] Таким образом, эмбриональный и постнатальный тимус могут укрывать как бипотентные TEC, так и унипотентные предшественники mTEC.

Подобно экспрессии Aire, развитие mTECs сильно зависит от пути передачи сигналов NF-kappa B.[49]

Рекомендации

  1. ^ Линск Р., Готтесман М., Пернис Б. (октябрь 1989 г.). «Являются ли ткани пластырем эктопической экспрессии генов?». Наука. 246 (4927): 261. Дои:10.1126 / science.2799388. PMID  2799388.
  2. ^ а б Дербинский Дж., Шульте А., Кевски Б., Кляйн Л. (ноябрь 2001 г.). «Беспорядочная экспрессия генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса отражает периферическое« я »». Иммунология природы. 2 (11): 1032–9. Дои:10.1038 / ni723. PMID  11600886.
  3. ^ Андерсон М.С., Венанци Е.С., Кляйн Л., Чен З., Берзиньш С.П., Терли С.Дж., фон Бёмер Х., Бронсон Р., Диерих А., Бенуа С., Матис Д. (ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком воздуха». Наука. 298 (5597): 1395–401. Дои:10.1126 / science.1075958. PMID  12376594.
  4. ^ Haljasorg U, Bichele R, Saare M, Guha M, Maslovskaja J, Kõnd K, Remm A, Pihlap M, Tomson L, Kisand K, Laan M, Peterson P (декабрь 2015 г.). «Высококонсервативный энхансер, чувствительный к NF-κB, имеет решающее значение для экспрессии Aire в тимусе у мышей». Европейский журнал иммунологии. 45 (12): 3246–56. Дои:10.1002 / eji.201545928. PMID  26364592.
  5. ^ Org T., Chignola F, Hetényi C., Gaetani M, Rebane A, Liiv I, Maran U, Mollica L, Bottomley MJ, Musco G, Peterson P (апрель 2008 г.). «Палец аутоиммунного регулятора PHD связывается с неметилированным гистоном H3K4 для активации экспрессии гена». Отчеты EMBO. 9 (4): 370–6. Дои:10.1038 / embor.2008.11. ЧВК  2261226. PMID  18292755.
  6. ^ Ко А.С., Куо А.Дж., Пак С.И., Чунг П., Абрамсон Дж., Буа Д., Карни Д., Шелсон С.Е., Гозани О., Кингстон Р. Э., Бенойст С., Матис Д. (октябрь 2008 г.). «Aire ​​использует модуль связывания гистонов для обеспечения иммунологической толерантности, связывая регуляцию хроматина с органоспецифическим аутоиммунитетом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (41): 15878–83. Дои:10.1073 / pnas.0808470105. ЧВК  2572939. PMID  18840680.
  7. ^ Абрамсон Дж., Жиро М., Бенуа С., Матис Д. (январь 2010 г.). «Партнеры Aire в молекулярном контроле иммунологической толерантности». Клетка. 140 (1): 123–35. Дои:10.1016 / j.cell.2009.12.030. PMID  20085707.
  8. ^ Гуха М., Сааре М., Масловская Дж., Кисанд К., Лийв И., Хальясорг Ю., Таса Т., Мецпалу А., Милани Л., Петерсон П. (апрель 2017 г.). «Разрывы ДНК и структурные изменения хроматина усиливают транскрипцию генов-мишеней аутоиммунных регуляторов». Журнал биологической химии. 292 (16): 6542–6554. Дои:10.1074 / jbc.m116.764704. ЧВК  5399106. PMID  28242760.
  9. ^ а б Грей Д., Абрамсон Дж., Бенуа С., Матис Д. (октябрь 2007 г.). «Пролиферативная остановка и быстрый оборот эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих Aire». Журнал экспериментальной медицины. 204 (11): 2521–8. Дои:10.1084 / jem.20070795. ЧВК  2118482. PMID  17908938.
  10. ^ Нагамин К., Петерсон П., Скотт С.С., Кудо Дж., Миношима С., Хейно М., Крон К.Дж., Лалиоти, доктор медицины, Маллис П.Е., Антонаракис С.Е., Кавасаки К., Асакава С., Ито Ф., Симидзу Н. (декабрь 1997). «Позиционное клонирование гена APECED». Природа Генетика. 17 (4): 393–8. Дои:10.1038 / ng1297-393. PMID  9398839.
  11. ^ Кисанд К., Петерсон П. (июль 2015 г.). «Аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, эктодермальная дистрофия». Журнал клинической иммунологии. 35 (5): 463–78. Дои:10.1007 / s10875-015-0176-y. PMID  26141571.
  12. ^ Сансом С.Н., Шикама-Дорн Н., Жаныбекова С., Нусспаумер Г., Маколей И.К., Дедман М.Э., Хегер А., Понтинг С.П., Холландер Г.А. (декабрь 2014 г.). «Популяционная и одноклеточная геномика выявляет зависимость Aire, облегчение молчания Polycomb и распределение экспрессии аутоантигена в эпителии тимуса». Геномные исследования. 24 (12): 1918–31. Дои:10.1101 / гр.171645.113. ЧВК  4248310. PMID  25224068.
  13. ^ Такаба Х, Моришита Й, Томофудзи Й, Дэнкс Л., Нитта Т., Комацу Н., Кодама Т., Такаянаги Х. (ноябрь 2015 г.). «Fezf2 управляет тимической программой экспрессии аутоантигена для обеспечения иммунной толерантности». Клетка. 163 (4): 975–87. Дои:10.1016 / j.cell.2015.10.013. PMID  26544942.
  14. ^ Дербинский Дж., Пинто С., Рёш С., Хексель К., Кевски Б. (январь 2008 г.). «Беспорядочные паттерны экспрессии генов в отдельных медуллярных эпителиальных клетках тимуса служат аргументом в пользу стохастического механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (2): 657–62. Дои:10.1073 / pnas.0707486105. ЧВК  2206592. PMID  18180458.
  15. ^ Бреннеке П., Рейес А., Пинто С., Раттай К., Нгуен М., Кюхлер Р., Хубер В., Кевски Б., Стейнмец Л. М. (сентябрь 2015 г.). «Анализ одноклеточного транскриптома выявляет скоординированные паттерны эктопической экспрессии генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Иммунология природы. 16 (9): 933–41. Дои:10.1038 / ni.3246. ЧВК  4675844. PMID  26237553.
  16. ^ Раттай К., Мейер Х.В., Херрманн С., Брорс Б., Кевски Б. (февраль 2016 г.). «Эволюционно консервативная коэкспрессия генов стимулирует создание разнообразия аутоантигенов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Журнал аутоиммунитета. 67: 65–75. Дои:10.1016 / j.jaut.2015.10.001. PMID  26481130.
  17. ^ а б Кляйн Л., Кевски Б., Аллен П.М., Хогквист К.А. (июнь 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Обзоры природы. Иммунология. 14 (6): 377–91. Дои:10.1038 / nri3667. ЧВК  4757912. PMID  24830344.
  18. ^ Палмер Э (май 2003 г.). «Отрицательный отбор - удаление плохих яблок из репертуара Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология. 3 (5): 383–91. Дои:10.1038 / nri1085. PMID  12766760.
  19. ^ Куробе Х., Лю С., Уэно Т., Сайто Ф., Охигаши И., Сич Н., Аракаки Р., Хаяси Ю., Китагава Т., Липп М., Бойд Р. Л., Такахама Ю. (февраль 2006 г.). «CCR7-зависимая миграция от коркового вещества к мозговому веществу положительно выбранных тимоцитов имеет важное значение для установления центральной толерантности». Иммунитет. 24 (2): 165–77. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.12.011. PMID  16473829.
  20. ^ Aichinger M, Wu C, Nedjic J, Klein L (февраль 2013 г.). «Субстраты макроаутофагии загружаются на МНС класса II эпителиальных клеток тимуса для центральной толерантности». Журнал экспериментальной медицины. 210 (2): 287–300. Дои:10.1084 / jem.20122149. ЧВК  3570095. PMID  23382543.
  21. ^ Листон А., Лесаж С., Уилсон Дж., Пелтонен Л., Гуднау СС (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует негативный отбор органоспецифических Т-клеток». Иммунология природы. 4 (4): 350–4. Дои:10.1038 / ni906. PMID  12612579.
  22. ^ Андерсон М.С., Венанци Е.С., Чен З., Берзиньш С.П., Бенуа С., Матис Д. (август 2005 г.). «Клеточный механизм Aire контроля толерантности Т-клеток». Иммунитет. 23 (2): 227–39. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.07.005. PMID  16111640.
  23. ^ Танигучи RT, Девосс Дж. Дж., Мун Дж. Дж., Сидни Дж., Сетте А., Дженкинс М.К., Андерсон М.С. (май 2012 г.). «Обнаружение аутореактивной популяции Т-клеток в поликлональном репертуаре, которая подвергается отбору, опосредованному определенным аутоиммунным регулятором (Aire)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (20): 7847–52. Дои:10.1073 / pnas.1120607109. ЧВК  3356674. PMID  22552229.
  24. ^ Aschenbrenner K, D'Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, Rolink A, Klein L (апрель 2007 г.). «Отбор Foxp3 + регуляторных Т-клеток, специфичных для собственного антигена, экспрессируемого и представленного Aire + медуллярными эпителиальными клетками тимуса». Иммунология природы. 8 (4): 351–8. Дои:10.1038 / ni1444. PMID  17322887.
  25. ^ Мальхов С., Левенталь Д.С., Ниши С., Фишер Б.И., Шен Л., Панер Г.П., Амит А.С., Канг К., Геддес Дж. Э., Эллисон Дж. П., Соци Н. Д., Сэвидж ПА (март 2013 г.). «Воздухозависимое развитие тимуса опухолевых регуляторных Т-клеток». Наука. 339 (6124): 1219–24. Дои:10.1126 / science.1233913. ЧВК  3622085. PMID  23471412.
  26. ^ Мальхов С., Левенталь Д.С., Ли В., Ниши С., Соци Н.Д., Сэвидж ПА (май 2016 г.). «Aire ​​усиливает иммунную толерантность, направляя аутореактивные Т-клетки в регуляторный клон Т-лимфоцитов». Иммунитет. 44 (5): 1102–13. Дои:10.1016 / j.immuni.2016.02.009. ЧВК  4871732. PMID  27130899.
  27. ^ Кляйн Л. (август 2009 г.). «Ходячий мертвец: как тимоциты сканируют мозговое вещество». Иммунология природы. 10 (8): 809–11. Дои:10.1038 / ni0809-809. PMID  19621041.
  28. ^ Кобле С., Кевски Б. (июль 2009 г.). «Мозговое вещество тимуса: уникальная микросреда для межклеточного переноса аутоантигена». Журнал экспериментальной медицины. 206 (7): 1505–13. Дои:10.1084 / jem.20082449. ЧВК  2715082. PMID  19564355.
  29. ^ а б Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (сентябрь 2014 г.). «Отчетливый вклад субпопуляций Aire и антигенпрезентирующих клеток в формирование самотолерантности в тимусе». Иммунитет. 41 (3): 414–426. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.08.007. ЧВК  4175925. PMID  25220213.
  30. ^ Крогер С.Дж., Спидейл Н.А., Ван Б., Тиш Р. (январь 2017 г.). «Подгруппы тимических дендритных клеток демонстрируют отчетливую эффективность и механизмы межклеточной передачи MHC». Журнал иммунологии. 198 (1): 249–256. Дои:10.4049 / jimmunol.1601516. ЧВК  5173434. PMID  27895179.
  31. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (июнь 2010 г.). «Автономная роль медуллярных эпителиальных клеток тимуса в толерантности центральных CD4 (+) Т-клеток». Иммунология природы. 11 (6): 512–9. Дои:10.1038 / ni.1874. PMID  20431619.
  32. ^ а б Дербински Дж., Гэблер Дж., Брорс Б., Тирлинг С., Йоннакути С., Хергенхан М., Пелтонен Л., Вальтер Дж., Кевски Б. (июль 2005 г.). «Беспорядочная экспрессия генов в эпителиальных клетках тимуса регулируется на нескольких уровнях». Журнал экспериментальной медицины. 202 (1): 33–45. Дои:10.1084 / jem.20050471. ЧВК  2212909. PMID  15983066.
  33. ^ а б Гэблер Дж., Арнольд Дж., Кевски Б. (декабрь 2007 г.). «Беспорядочная экспрессия генов и динамика развития медуллярных эпителиальных клеток тимуса». Европейский журнал иммунологии. 37 (12): 3363–72. Дои:10.1002 / eji.200737131. PMID  18000951.
  34. ^ Росси С.В., Ким М.Ю., Лейббрандт А., Парнелл С.М., Дженкинсон В.Е., Гланвилл С.Х., Макконнелл Ф.М., Скотт Х.С., Пеннингер Дж.М., Дженкинсон Э.Дж., Лейн П.Дж., Андерсон Г. (июнь 2007 г.). «Сигналы RANK от клеток-индукторов CD4 (+) 3 (-) регулируют развитие эпителиальных клеток, экспрессирующих Aire, в мозговом веществе тимуса». Журнал экспериментальной медицины. 204 (6): 1267–72. Дои:10.1084 / jem.20062497. ЧВК  2118623. PMID  17502664.
  35. ^ Лхагвасурен Э., Саката М., Охигаши И., Такахама Ю. (май 2013 г.). «Рецептор лимфотоксина β регулирует развитие CCL21-экспрессирующей субпопуляции постнатальных медуллярных эпителиальных клеток тимуса». Журнал иммунологии. 190 (10): 5110–7. Дои:10.4049 / jimmunol.1203203. PMID  23585674.
  36. ^ Метцгер Т.К., Хан И.С., Гарднер Дж. М., Мушесс М. Л., Йоханнес К. П., Кравиш А. К., Скшипчинска К. М., Андерсон М. С. (октябрь 2013 г.). «Отслеживание клонов и удаление клеток позволяет идентифицировать популяцию эпителиальных клеток тимуса после экспрессии Aire». Отчеты по ячейкам. 5 (1): 166–79. Дои:10.1016 / j.celrep.2013.08.038. ЧВК  3820422. PMID  24095736.
  37. ^ Гордон Дж., Уилсон В.А., Блэр Н.Ф., Шеридан Дж., Фарли А., Уилсон Л., Мэнли Н.Р., Блэкберн СС (май 2004 г.). «Функциональные доказательства единственного энтодермального происхождения эпителия тимуса». Иммунология природы. 5 (5): 546–53. Дои:10.1038 / ni1064. PMID  15098031.
  38. ^ Bleul CC, Corbeaux T, Reuter A, Fisch P, Mönting JS, Boehm T. (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Природа. 441 (7096): 992–6. Дои:10.1038 / природа04850. PMID  16791198.
  39. ^ Росси С.В., Дженкинсон В.Е., Андерсон Дж., Дженкинсон Э.Дж. (июнь 2006 г.). «Клональный анализ выявляет общего предшественника коркового и мозгового эпителия тимуса». Природа. 441 (7096): 988–91. Дои:10.1038 / природа04813. PMID  16791197.
  40. ^ Байк С., Дженкинсон Э.Дж., Лейн П.Дж., Андерсон Дж., Дженкинсон В.Е. (март 2013 г.). «Генерация как кортикального, так и медуллярного (+) эпителиального компартмента тимуса из CD205 (+) предшественников». Европейский журнал иммунологии. 43 (3): 589–94. Дои:10.1002 / eji.201243209. ЧВК  3960635. PMID  23299414.
  41. ^ Охигаши И., Зуклыс С., Саката М., Майер К.Э., Жаныбекова С., Мурата С., Танака К., Холландер Г.А., Такахама Ю. (июнь 2013 г.). «Экспрессирующие Aire эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса происходят из клеток-предшественников, экспрессирующих β5t». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (24): 9885–90. Дои:10.1073 / pnas.1301799110. ЧВК  3683726. PMID  23720310.
  42. ^ Хамазаки Й., Фудзита Х., Кобаяши Т., Чой Й., Скотт Х.С., Мацумото М., Минато Н. (март 2007 г.). «Медуллярные эпителиальные клетки тимуса, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Иммунология природы. 8 (3): 304–11. Дои:10.1038 / ni1438. PMID  17277780.
  43. ^ Секаи М., Хамазаки Ю., Минато Н. (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные эпителиальные стволовые клетки тимуса поддерживают функциональную вилочковую железу, обеспечивая пожизненную толерантность к центральным Т-клеткам». Иммунитет. 41 (5): 753–61. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.10.011. PMID  25464854.
  44. ^ Охигаши И., Зуклис С., Саката М., Майер К.Э., Хамазаки Ю., Минато Н., Холландер Г.А., Такахама Ю. (ноябрь 2015 г.). «Взрослый медуллярный эпителий тимуса поддерживается и регенерируется клетками с ограниченным по происхождению, а не бипотентными предшественниками». Отчеты по ячейкам. 13 (7): 1432–1443. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.10.012. PMID  26549457.
  45. ^ Ucar A, Ucar O, Klug P, Matt S, Brunk F, Hofmann TG, Kyewski B (август 2014 г.). «Тимус взрослого человека содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1 (-), которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных эпителиальных клонов тимуса». Иммунитет. 41 (2): 257–69. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.07.005. ЧВК  4148705. PMID  25148026.
  46. ^ Вонг К., Листер Н.Л., Барсанти М., Лим Дж. М., Хаммет М. В., Хонг Д.М., Сиатскас С., Грей Д.Х., Бойд Р.Л., Чиджи А.П. (август 2014 г.). «Многолинейный потенциал и самообновление определяют популяцию эпителиальных клеток-предшественников во взрослом тимусе». Отчеты по ячейкам. 8 (4): 1198–209. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.07.029. PMID  25131206.
  47. ^ Ульянченко С., О'Нил К.Э., Медли Т., Фарли А.М., Вайдья Х.Дж., Кук А.М., Блэр Н.Ф., Блэкберн СС (март 2016 г.). «Идентификация популяции бипотентных эпителиальных предшественников во взрослом тимусе». Отчеты по ячейкам. 14 (12): 2819–32. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.02.080. ЧВК  4819909. PMID  26997270.
  48. ^ Мейрелеш К., Рибейро А.Р., Пинту Р.Д., Лейтао С., Родригеш П.М., Алвес Н.Л. (июнь 2017 г.). «Перекрестные помехи тимуса ограничивают пул кортикальных эпителиальных клеток тимуса со свойствами предшественников». Европейский журнал иммунологии. 47 (6): 958–969. Дои:10.1002 / eji.201746922. HDL:10216/111812. PMID  28318017.
  49. ^ ван Делфт MA, Huitema LF, Tas SW (май 2015 г.). «Вклад передачи сигналов NF-κB в иммунную регуляцию и толерантность». Европейский журнал клинических исследований. 45 (5): 529–39. Дои:10.1111 / eci.12430. PMID  25735405.