Кортикальные эпителиальные клетки тимуса - Cortical thymic epithelial cells

Кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTEC) образуют уникальные клетка паренхимы население вилочковая железа которые критически способствуют развитию Т-клетки.

Тимус ткань разделен на кору и мозговое вещество, и каждый из этих двух отделов включает свою специфическую субпопуляцию тимических эпителиальных клеток. cTEC находятся во внешней части коры, которая в основном служит местом развития для Т-клетки. Прекурсоры Т-лимфоцитов происходят из Костный мозг откуда они мигрируют через кровоток в кору тимуса, где они встречаются стромальные клетки включая cTEC, которые образуют микросреду, критическую для пролиферации и развития Т-клеток путем экспрессии DLL4 (дельта-подобный лиганд 4), цитокины Ил-7, TGFβ или фактор стволовых клеток и хемокины CCL25, CXCL12 или CCRL1 и т.п.[1] Существенная часть процесса развития Т-лимфоцитов называется VDJ рекомбинация при посредничестве Рекомбиназы RAG, что стохастически меняет ДНК последовательности Рецепторы Т-клеток (TCR) и наделяет их разнообразной специфичностью распознавания. Благодаря этому процессу Т-клетки могут распознавать обширный репертуар патогены, но и само-пептиды или даже их TCR не реагируют на любые окружающие сигналы. Основная роль эпителиальных клеток тимуса состоит в том, чтобы проверить, являются ли TCR «функциональными» и, с другой стороны, «безвредными» для нашего организма. Хотя cTEC контролируют функциональность TCR во время процесса, называемого положительным отбором, Медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC), которые находятся во внутренней части мозгового вещества вилочковой железы, присутствуют на их MHC молекулы самопептиды, генерируемые в основном белок Аутоиммунный регулятор, чтобы устранить Т-клетки с самореактивными ТКО с помощью процессов центральная терпимость например отрицательный отбор и защитить организм от развития аутоиммунитет.[2]

Положительный отбор Т-клеток

Основная функция cTEC состоит в том, чтобы положительно выбирать те Т-клетки, которые способны распознавать молекулы MHC на своей поверхности и взаимодействовать с ними. [3]. Как только предшественники Т-клеток попадают в кору тимуса, они начинают свою трансформацию с двойных отрицательных стадий (Т-клетки без поверхностной экспрессии CD4 и CD8 корецепторы ) до двойной положительной стадии (Т-клетки с поверхностной экспрессией обоих корецепторов), которая экспрессирует полностью рекомбинированный TCR.[4] Этот этап проходит вышеупомянутый процесс отбора.[5]

Двойной положительный – одиночный положительный переход

Взаимодействие между TCR двойных положительных Т-лимфоцитов и MHC I молекула приводит к потере экспрессии CD4, и дважды положительная Т-клетка превращается в одиночную положительную Т-клетку CD8, и наоборот, вовлечение MHC II молекула приводит к развитию в одиночную положительную Т-клетку CD4.[6] Также было описано, что на ограничение CD8 / CD4 влияют: факторы транскрипции Runx3, в случае ограничения CD8,[7] и Th-POK[8] который направляет развитие в клон Т-лимфоцитов CD4 и подавляет экспрессию Runx3.[9] Более 90% дважды положительных Т-клеток не могут достичь этого взаимодействия и умирают из-за того, что им не уделяется должного внимания.[10]

Миграция коркового вещества в мозговой

Помимо двойного положительного-одиночного положительного перехода, взаимодействие TCR-MHC также запускает экспрессию CCR7, хемокиновый рецептор, который распознает хемокины CCL19 и CCL21, которые в основном продуцируются mTECs в мозговом веществе, и положительно выбранные Т-клетки начинают мигрировать в мозговое вещество посредством своего градиента.[11][12]

Уникальные протеолитические пути

Не совсем понятно, является ли присутствие пептида лиганды на молекулах MHC cTECs играет некоторую роль в положительном отборе. Но вполне вероятно, что эти комплексы пептид-MHC уникальны и отличаются от собственных пептидов, представленных mTEC, поскольку cTECs разработали уникальные протеолитический пути. В самом деле, есть небольшие доказательства, посвященные уникальным пептидным лигандам cTEC,[13][14][15] тем не менее, его более систематическая характеристика все еще требуется.

Тимопротеасома (β5t)

Ферментативный аппарат для MHC I обработка антигена и представление в cTECs включает тимопротеасому, которая определяется присутствием субъединицы β5t, кодируемой Psmb11 ген.[16] Нокаутировать этого гена выявило лишь небольшое снижение положительной селекции CD8 Т-клеток, но было показано, что репертуар этих клеток ограничен [17] и они выявили ослабленные иммунологические свойства, например плохой антиген отзывчивость и неспособность поддерживать наивное население на периферии.[18] Субъединица β5t снижает химотрипсин -подобная активность тимопротеасом, приводящая к образованию пептидов с низким сродством.[16] Такой вывод был подтвержден исследованием, которое было сосредоточено на свойствах пептидов, расщепленных тимопротеасомами.[15] Важно отметить, что считается, что взаимодействия с низким сродством приводят к положительному отбору, тогда как взаимодействия с высоким сродством типичны для отрицательного отбора и взаимодействия с mTEC.[3]

Катепсин L

Процессинг и представление MHC II в cTEC используют преимущества нескольких протеолитических путей, включая катепсин L, кодируемый геном Ctsl. Катепсин S который производится большинством антигенпрезентирующие клетки наряду с mTEC отсутствует в cTEC.[19] Катепсин L не только расщепляет инвариантная цепочка Тем не менее, как и другие катепсины, было показано, что они расщепляют пептиды для презентации MHC II и увеличивают пул уникальных пептидных лигандов cTEC.[20] У мышей с нокаутом Ctsl выявлено серьезное снижение частоты и репертуара CD4 Т-клеток и нарушение инвариантной деградации цепи.[19] Другое исследование показало, что уменьшение репертуара Т-клеток было вызвано не отсутствием инвариантной деградации цепи, а скорее изменениями в репертуаре пептидов, расщепленных катепсином L.[20]

Тимус-специфическая сериновая протеаза

Специфическая сериновая протеаза тимуса - еще один специфический фермент cTEC, кодируемый Prss16 ген, который также участвует в процессинге пептида MHC II.[21] У мышей с нокаутом Prss16 выявлен уменьшенный репертуар положительно отобранных CD4 Т-клеток.[22]

Макроаутофагия

Общей чертой cTEC и mTEC является конститутивная макроавтофагия.[23] Этот процесс включает в себя поглощение части цитоплазма который содержит органеллы и пузырьки в аутофагосома это сливается с поздно эндосомы или лизосомы и его содержимое измельчается до мелких пептидов.[24] cTECs и mTECs используют этот эндогенный путь для презентации MHC II во время процессов отбора вместо обычной загрузки экзогенных пептидов. Мыши с недостаточной макроаутофагией, особенно в тимусе, выявляли пониженное количество и репертуар CD4 Т-клеток.[25]

Разработка

cTEC и mTEC происходят из энтодерма, а точнее с третьего глоточный мешок [26] и было показано, что у них есть общие клетка-предшественница.[27][28] Важно отметить, что mTEC в процессе своего развития обладают классическими маркерами cTEC, включая CD205 [29] и β5t [30] которые полностью отсутствуют в зрелых мТЭК,[31] предполагая другую возможную функцию cTEC, а именно, они могут служить резервуаром клеток-предшественников для mTEC. Действительно, несколько исследований по отслеживанию клонов подтвердили, что предшественники cTEC [32] или даже зрелые cTEC [33][34] способны порождать mTEC.

Тем не менее, существует серия публикаций, в которых предлагаются различные пулы предшественников mTEC. [35][36] или даже утверждают, что cTECs и mTECs обнаруживают отдельные унипотентные клетки-предшественники.[37][38]

Рекомендации

  1. ^ Охигаши, Идзуми; Козай, Мина; Такахама, Юске (18 апреля 2016 г.). «Развитие и потенциал развития кортикальных эпителиальных клеток тимуса». Иммунологические обзоры. 271 (1): 10–22. Дои:10.1111 / imr.12404. ISSN  0105-2896. PMID  27088904.
  2. ^ Кляйн, Людгер; Хинтербергер, Мария; Вирнсбергер, Джеральд; Киевский, Бруно (декабрь 2009 г.). «Презентация антигена в тимусе для положительного отбора и индукции центральной толерантности». Nature Reviews Иммунология. 9 (12): 833–844. Дои:10.1038 / nri2669. ISSN  1474-1733. PMID  19935803.
  3. ^ а б Кляйн, Людгер; Киевский, Бруно; Аллен, Пол М .; Хогквист, Кристин А. (16 мая 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Nature Reviews Иммунология. 14 (6): 377–391. Дои:10.1038 / nri3667. ISSN  1474-1733. ЧВК  4757912. PMID  24830344.
  4. ^ Петри, Говард Т. (ноябрь 2002 г.). «Роль структуры органов тимуса и стромального состава в устойчивом постнатальном производстве Т-клеток». Иммунологические обзоры. 189: 8–19. Дои:10.1034 / j.1600-065X.2002.18902.x. ISSN  0105-2896. PMID  12445261.
  5. ^ Старр, Тимоти К .; Джеймсон, Стивен С .; Хогквист, Кристин А. (апрель 2003 г.). «Положительные и отрицательные селекционные клетки». Ежегодный обзор иммунологии. 21 (1): 139–176. Дои:10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141107. ISSN  0732-0582. PMID  12414722.
  6. ^ Жермен, Рональд Н. (май 2002 г.). «Развитие Т-клеток и решение о происхождении CD4 – CD8». Nature Reviews Иммунология. 2 (5): 309–322. Дои:10.1038 / nri798. ISSN  1474-1733. PMID  12033737.
  7. ^ Сетогучи, Рука; Татибана, Масаси; Наоэ, Ёсинори; Мурои, Савако; Акияма, Каори; Тэдзука, Чиеко; Окуда, Цукаса; Таниучи, Ичиро (2008-02-08). «Репрессия транскрипционного фактора Th-POK комплексами Runx в развитии цитотоксических Т-клеток». Наука. 319 (5864): 822–825. Дои:10.1126 / science.1151844. ISSN  0036-8075. PMID  18258917.
  8. ^ Он, Сяо; Он, Си; Дэйв, Вибхути П .; Чжан, И; Хуа, Сян; Николя, Эммануэль; Сюй, Вэйхун; Роу, Брюс А .; Каппес, Дитмар Дж. (Февраль 2005 г.). «Фактор транскрипции цинкового пальца Th-POK регулирует CD4 по сравнению с предопределением CD8 T-клеток». Природа. 433 (7028): 826–833. Дои:10.1038 / природа03338. ISSN  0028-0836. PMID  15729333.
  9. ^ Лаки, Меган А; Кимура, Мотоко Ю. Вейкман, Адам Т; Файгенбаум, Лайонел; Певец Альфред; Пак, Чон-Хён (2014-06-01). «Фактор транскрипции ThPOK подавляет Runx3 и навязывает судьбу клонов CD4 +, индуцируя SOCS супрессоры передачи сигналов цитокинов». Иммунология природы. 15 (7): 638–645. Дои:10.1038 / ni.2917. ISSN  1529-2908. ЧВК  6693509. PMID  24880459.
  10. ^ Палмер, Эд (май 2003 г.). «Отрицательный отбор - удаление плохих яблок из репертуара Т-клеток». Nature Reviews Иммунология. 3 (5): 383–391. Дои:10.1038 / nri1085. ISSN  1474-1733. PMID  12766760.
  11. ^ Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Gray, Daniel H.D .; Кусе, Сачиё; Хиешима, Кунио; Накано, Хидеки; Какиучи, Терутака; Липп, Мартин; Бойд, Ричард Л. (2004-08-16). «Сигналы CCR7 необходимы для миграции развивающихся тимоцитов из коры головного мозга в мозг». Журнал экспериментальной медицины. 200 (4): 493–505. Дои:10.1084 / jem.20040643. ISSN  0022-1007. ЧВК  2211934. PMID  15302902.
  12. ^ Куробэ, Хироцугу; Лю, Цуньлань; Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Охигаши, Идзуми; Ищи, Натали; Аракаки, ​​Риеко; Хаяси, Йошио; Китагава, Тэцуя (февраль 2006 г.). «Зависимая от CCR7 миграция от коры к мозговому веществу положительно выбранных тимоцитов имеет важное значение для установления центральной толерантности». Иммунитет. 24 (2): 165–177. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.12.011. ISSN  1074-7613. PMID  16473829.
  13. ^ Ло, Ван-Линь; Феликс, Натан Дж; Уолтерс, Джеймс Дж; Рорс, Генри; Гросс, Майкл Л; Аллен, Пол М (2009-10-04). «Эндогенный пептид положительно выбирает и увеличивает активацию и выживание периферических CD4 + Т-клеток». Иммунология природы. 10 (11): 1155–1161. Дои:10.1038 / ni.1796. ISSN  1529-2908. ЧВК  2764840. PMID  19801984.
  14. ^ Сантори, Фабио Р .; Кипер, Уильям С .; Браун, Стюарт М .; Лу, Юнь; Neubert, Thomas A .; Джонсон, Кеннет Л .; Нейлор, Стивен; Вукманович, Станислав; Хогквист, Кристин А. (август 2002 г.). «Редкие, структурно гомологичные самопептиды способствуют положительному отбору тимоцитов». Иммунитет. 17 (2): 131–142. Дои:10.1016 / S1074-7613 (02) 00361-8. ISSN  1074-7613. PMID  12196285.
  15. ^ а б Сасаки, Кацухиро; Такада, Кенсуке; Оте, Юки; Кондо, Хироюки; Соримачи, Хироюки; Танака, Кейджи; Такахама, Юске; Мурата, Шигео (23.06.2015). «Тимопротеасомы продуцируют уникальные пептидные мотивы для положительной селекции CD8 + Т-клеток». Nature Communications. 6 (1): 7484. Дои:10.1038 / ncomms8484. ISSN  2041-1723. ЧВК  4557289. PMID  26099460.
  16. ^ а б Мурата, Шигео; Сасаки, Кацухиро; Кишимото, Тошихико; Нива, Син-ичиро; Хаяси, Хидеми; Такахама, Юске; Танака, Кейджи (01.06.2007). «Регулирование развития CD8 + Т-клеток с помощью протеасом, специфичных для тимуса». Наука. 316 (5829): 1349–1353. Дои:10.1126 / science.1141915. ISSN  0036-8075. PMID  17540904.
  17. ^ Нитта, Такеши; Мурата, Шигео; Сасаки, Кацухиро; Фудзи, Хидеки; Рипен, Адиратна Мат; Ишимару, Наозуми; Коясу, Шигео; Танака, Кейджи; Такахама, Юске (январь 2010 г.). «Тимопротеасома формирует иммунокомпетентный репертуар CD8 + Т-клеток». Иммунитет. 32 (1): 29–40. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.10.009. ISSN  1074-7613. PMID  20045355.
  18. ^ Такада, Кенсуке; Ван Лаэтхем, Франсуа; Син, Ян; Аканэ, Казуюки; Судзуки, Харухико; Мурата, Шигео; Танака, Кейджи; Джеймсон, Стивен С; Певец, Альфред (24.08.2015). «Аффинность TCR к тимопротеасомам, положительно отобранные пептиды, обусловливающие антиген-чувствительность CD8 + Т-клеток». Иммунология природы. 16 (10): 1069–1076. Дои:10.1038 / ni.3237. ISSN  1529-2908. ЧВК  4810782. PMID  26301566.
  19. ^ а б Nakagawa, T .; Roth, W .; Wong, P .; Нельсон, А .; Farr, A .; Deussing, J .; Villadangos, J. A .; Ploegh, H .; Петерс, К. (1998-04-17). «Катепсин L: критическая роль в деградации Ii и отборе Т-лимфоцитов CD4 в тимусе». Наука. 280 (5362): 450–453. Дои:10.1126 / science.280.5362.450. ISSN  0036-8075. PMID  9545226.
  20. ^ а б Милая, Карен; Накагава, Терри; Питерс, Кристоф; Руденский, Александр (20.05.2002). «Катепсин L регулирует отбор CD4 + Т-клеток независимо от его воздействия на инвариантную цепь». Журнал экспериментальной медицины. 195 (10): 1349–1358. Дои:10.1084 / jem.20011904. ISSN  0022-1007. ЧВК  2193748. PMID  12021314.
  21. ^ Bowlus, Christopher L .; Ан, Юнг; Чу, Том; Груэн, Джеффри Р. (сентябрь 1999 г.). «Клонирование новой MHC-кодируемой сериновой пептидазы, высоко экспрессируемой кортикальными эпителиальными клетками тимуса». Клеточная иммунология. 196 (2): 80–86. Дои:10.1006 / cimm.1999.1543. ISSN  0008-8749. PMID  10527559.
  22. ^ Гоммо, Жюльен; Грегуар, Клод; Нгессан, Пруденс; Ришельм, Мирей; Малиссен, Мари; Гердер, Сильви; Малиссен, Бернар; Перевозчик, Алиса (апрель 2009 г.). «Тимус-специфическая сериновая протеаза регулирует положительный отбор субпопуляции CD4 + тимоцитов». Европейский журнал иммунологии. 39 (4): 956–964. Дои:10.1002 / eji.200839175. ISSN  0014-2980. PMID  19283781.
  23. ^ Мидзусима, Нобору; Ямамото, Акицугу; Мацуи, Макото; Йошимори, Тамоцу; Осуми, Ёсинори (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы». Молекулярная биология клетки. 15 (3): 1101–1111. Дои:10.1091 / mbc.e03-09-0704. ISSN  1059-1524. ЧВК  363084. PMID  14699058.
  24. ^ Фэн, Ючэн; Он, Дин; Яо, Чжиюань; Клионский, Даниэль Дж (2013-12-24). «Аппарат макроавтофагии». Клеточные исследования. 24 (1): 24–41. Дои:10.1038 / cr.2013.168. ISSN  1001-0602. ЧВК  3879710. PMID  24366339.
  25. ^ Недич, Елена; Айхингер, Мартин; Эммерих, Ян; Мидзусима, Нобору; Кляйн, Людгер (13 августа 2008 г.). «Аутофагия в эпителии тимуса формирует репертуар Т-клеток и необходима для толерантности». Природа. 455 (7211): 396–400. CiteSeerX  10.1.1.655.8545. Дои:10.1038 / природа07208. ISSN  0028-0836. PMID  18701890.
  26. ^ Гордон, Джули; Уилсон, Валери А; Блэр, Натали Ф; Шеридан, Джули; Фарли, Элисон; Уилсон, Линда; Мэнли, Нэнси Р.; Блэкберн, К. Клэр (2004-04-18). «Функциональные доказательства единственного энтодермального происхождения эпителия тимуса». Иммунология природы. 5 (5): 546–553. Дои:10.1038 / ni1064. ISSN  1529-2908. PMID  15098031.
  27. ^ Росси, Симона В .; Дженкинсон, Уильям Э .; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Эрик Дж. (Июнь 2006 г.). «Клональный анализ показывает общего предшественника коркового и мозгового эпителия тимуса». Природа. 441 (7096): 988–991. Дои:10.1038 / природа04813. ISSN  0028-0836. PMID  16791197.
  28. ^ Bleul, Conrad C .; Корбо, Татьяна; Рейтер, Александр; Фиш, Пол; Мёнтинг, Юрген Шульте; Бём, Томас (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Природа. 441 (7096): 992–996. Дои:10.1038 / природа04850. ISSN  0028-0836. PMID  16791198.
  29. ^ Байк, Песня; Дженкинсон, Эрик Дж .; Lane, Peter J. L .; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Уильям Э. (11 февраля 2013 г.). «Создание как кортикальных, так и медуллярных эпителиальных компартментов тимуса Aire + из предшественников CD205 +». Европейский журнал иммунологии. 43 (3): 589–594. Дои:10.1002 / eji.201243209. ISSN  0014-2980. ЧВК  3960635. PMID  23299414.
  30. ^ Охигаши, Идзуми; Зуклыс, Саулий; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э .; Жаныбекова, Сауле; Мурата, Шигео; Танака, Кейджи; Holländer, Георг А .; Такахама, Юске (11.06.2013). «Экспрессирующие Aire эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса происходят из клеток-предшественников, экспрессирующих β5t». Труды Национальной академии наук. 110 (24): 9885–9890. Дои:10.1073 / pnas.1301799110. ЧВК  3683726. PMID  23720310.
  31. ^ Охигаши, Идзуми; Зуклыс, Саулий; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э .; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро; Холландер, Георг А .; Такахама, Юске (ноябрь 2015 г.). «Взрослый медуллярный эпителий тимуса поддерживается и регенерируется клетками с ограниченным по происхождению, а не бипотентными предшественниками». Отчеты по ячейкам. 13 (7): 1432–1443. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.10.012. ISSN  2211-1247. PMID  26549457.
  32. ^ Майер, Карлос Э .; Чуклис, Саулий; Жаныбекова, Сауле; Охигаши, Идзуми; Дэ, Хун-Инь; Сансом, Стивен Н .; Шикама-Дорн, Норико; Хафен, Катрин; Маколей, Иэн К. (18 января 2016 г.). «Динамический пространственно-временной вклад отдельных предшественников кортикального эпителия β5t + в мозговой тимус». Европейский журнал иммунологии. 46 (4): 846–856. Дои:10.1002 / eji.201545995. ISSN  0014-2980. ЧВК  4832341. PMID  26694097.
  33. ^ Мейрелеш, Катарина; Ribeiro, Ana R .; Pinto, Rute D .; Лейтао, Катарина; Rodrigues, Pedro M .; Алвес, Нуно Л. (13 апреля 2017 г.). «Перекрестные помехи тимуса ограничивают пул кортикальных эпителиальных клеток тимуса со свойствами предшественников». Европейский журнал иммунологии. 47 (6): 958–969. Дои:10.1002 / eji.201746922. HDL:10216/111812. ISSN  0014-2980. PMID  28318017.
  34. ^ Бранк, Фабиан; Мишель, Хлоя; Холланд-Летц, Тим; Слынько, Алла; Копп-Шнайдер, Аннетт; Киевский, Бруно; Пинто, Шина (2017-05-22). «Рассечение и моделирование эмерджентного компартмента мышиного TEC в онтогенезе». Европейский журнал иммунологии. 47 (7): 1153–1159. Дои:10.1002 / eji.201747006. ISSN  0014-2980. PMID  28439878.
  35. ^ Укар, Ахмет; Укар, Ольга; Клуг, Паула; Мэтт, Соня; Бранк, Фабиан; Hofmann, Thomas G .; Киевский, Бруно (август 2014). «Тимус взрослого человека содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1-, которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных эпителиальных линий тимуса». Иммунитет. 41 (2): 257–269. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.07.005. ISSN  1074-7613. ЧВК  4148705. PMID  25148026.
  36. ^ Ульянченко Светлана; О'Нил, Кэти Э .; Медли, Таня; Фарли, Элисон М .; Vaidya, Harsh J .; Повар, Алистер М .; Блэр, Натали Ф .; Блэкберн, К. Клэр (март 2016 г.). «Идентификация популяции бипотентных эпителиальных предшественников во взрослом тимусе». Отчеты по ячейкам. 14 (12): 2819–2832. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.02.080. ISSN  2211-1247. ЧВК  4819909. PMID  26997270.
  37. ^ Хамазаки, Йоко; Фудзита, Харуми; Кобаяси, Такаши; Чой, Ёнвон; Скотт, Хэмиш С; Мацумото, Мицуру; Минато, Нагахиро (4 февраля 2007 г.). «Медуллярные эпителиальные клетки тимуса, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Иммунология природы. 8 (3): 304–311. Дои:10.1038 / ni1438. ISSN  1529-2908. PMID  17277780.
  38. ^ Секаи, Михо; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные стволовые клетки эпителия тимуса поддерживают функциональную вилочковую железу для обеспечения устойчивости центральных Т-лимфоцитов на протяжении всей жизни». Иммунитет. 41 (5): 753–761. Дои:10.1016 / j.immuni.2014.10.011. ISSN  1074-7613. PMID  25464854.