Ко-рецептор - Википедия - Co-receptor

А корецептор это рецептор клеточной поверхности который связывает сигнальную молекулу в дополнение к первичному рецептору, чтобы облегчить лиганд распознавание и инициирование биологических процессов, таких как проникновение патогена в клетку-хозяин.

Характеристики

Термин корецептор широко используется в литературе, касающейся: преобразование сигнала, процесс, с помощью которого внешние раздражители регулируют работу внутренних клеток.[1] Ключ к оптимальному функционированию клеток поддерживается наличием специального оборудования, которое может выполнять задачи эффективно и результативно. В частности, процесс, посредством которого межмолекулярные реакции направляют и усиливают внеклеточные сигналы через клеточную поверхность, развивается по двум механизмам: во-первых, рецепторы клеточной поверхности могут напрямую передавать сигналы, обладая обоими. серин и треонин или просто серин в цитоплазматическом домене. Они также могут передавать сигналы через адаптерные молекулы через свой цитоплазматический домен, который связывается с сигнальными мотивами. Во-вторых, некоторые поверхностные рецепторы, лишенные цитоплазматического домена, могут передавать сигналы посредством связывания лиганда. Как только поверхностный рецептор связывает лиганд, он образует комплекс с соответствующим поверхностным рецептором для регулирования передачи сигналов.[2] Эти категории рецепторов клеточной поверхности обычно называют корецепторами. Корецепторы также называют дополнительными рецепторами, особенно в областях биомедицинских исследований и иммунологии.[1]

Корецепторы - это белки, которые поддерживают трехмерную структуру. Большие внеклеточные домены составляют примерно 76–100% рецептора.[2] Мотивы, составляющие большие внеклеточные домены, участвуют в связывании лиганда и образовании комплекса.[3]Мотивы могут включать гликозаминогликаны, повторы EGF, остатки цистеина или домены ZP-1.[2] Разнообразие мотивов приводит к тому, что корецепторы могут взаимодействовать с двумя-девятью различными лигандами, которые сами по себе также могут взаимодействовать с рядом различных корецепторов.[2]У большинства корецепторов отсутствует цитоплазматический домен и они, как правило, заякорены GPI, хотя было идентифицировано несколько рецепторов, которые содержат короткие цитоплазматические домены, у которых отсутствуют внутренние киназа Мероприятия.[2]

Локализация и функции

В зависимости от типа лиганда, с которым связывается корецептор, его расположение и функция могут варьироваться. Различные лиганды включают интерлейкины, нейротрофические факторы, факторы роста фибробластов, трансформирующие факторы роста, факторы роста эндотелия сосудов и факторы роста эпидермиса.[3] Корецепторы, заметные в эмбриональной ткани, играют важную роль в морфоген образование градиента или дифференциация тканей.[2] Корецепторы, локализованные в эндотелиальных клетках, увеличивают распространение клеток и миграция клеток.[3]При таком разнообразии в отношении местоположения корецепторы могут участвовать во многих различных клеточных действиях. Корецепторы были идентифицированы как участники каскадов клеточной сигнализации, эмбрионального развития, регуляции клеточной адгезии, формирования градиента, пролиферации и миграции тканей.[2]

Некоторые классические примеры

Семейство компакт-дисков

Семейство корецепторов CD - это хорошо изученная группа внеклеточных рецепторов, обнаруженных в иммунологических клетках.[4] Семейство рецепторов CD обычно действует как корецепторы, что проиллюстрировано классическим примером CD4 действует как корецептор для Рецептор Т-клеток (TCR) для связывания главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II).[5] Это связывание особенно хорошо изучено в Т-клетках, где оно служит для активации Т-клеток, которые находятся в их фазе покоя (или спячки), и заставляет Т-клетки с активным циклом проходить запрограммированная гибель клеток. Беме и другие. продемонстрировали этот интересный двойной результат путем блокирования связывания CD4 с MHC-II, что предотвратило запрограммированную реакцию гибели клеток, которую обычно проявляют активные Т-клетки.[6]Рецептор CD4 состоит из четырех конкатамеризованных Ig-подобных доменов и прикреплен к клеточной мембране одним трансмембранный домен. Рецепторы семейства CD обычно мономеры или же димеры, хотя все они в первую очередь внеклеточные белки. Рецептор CD4, в частности, взаимодействует с мышиным MHC-II по модели «шарик на палочке», где шарик Phe-43 входит в консервативные гидрофобные остатки α2- и β2-доменов.[5] Во время связывания с MHC-II CD4 сохраняет независимую структуру и не образует никаких связей с рецептором TCR.

Члены семейства корецепторов CD выполняют широкий диапазон функций. Рецептор CD4 не только участвует в образовании комплекса с MHC-II с TCR для контроля судьбы Т-клеток, но и является основным рецептором ВИЧ. гликопротеин оболочки GP120 привязывается к.[6] В сравнении, CD28 действует как «коорецептор» (костимулирующий рецептор) для связывания MHC-II с TCR и CD4. CD28 увеличивает секрецию ИЛ-2 Т-клетками, если он участвует в начальной активации; однако блокада CD28 не влияет на запрограммированную гибель клеток после активации Т-клетки.[6]

Семейство рецепторов CCR

Семейство рецепторов CCR представляет собой группу рецепторы, сопряженные с g-белком (GPCR), которые обычно работают как хемокиновые рецепторы. В первую очередь они обнаруживаются на иммунологических клетках, особенно Т-клетки.[7] Рецепторы CCR также экспрессируются на нейрональных клетках, таких как дендриты и микроглия.[7] Возможно, самый известный и хорошо изученный из семейства CCR - это CCR5 (и его близкий гомолог CXCR4 ), который действует как первичный корецептор вирусной инфекции ВИЧ.[7][8] Гликопротеин оболочки ВИЧ GP120 связывается с CD4 в качестве своего первичного рецептора, CCR5 затем образует комплекс с CD4 и ВИЧ, обеспечивая проникновение вируса в клетку. CCR5 - не единственный член семейства CCR, допускающий заражение ВИЧ. Благодаря общности структур в семье, CCR2b, CCR3, и CCR8 могут использоваться некоторыми штаммами ВИЧ в качестве корецепторов для облегчения инфекции. CXCR4 очень похож на CCR5 по структуре. Хотя только некоторые штаммы ВИЧ могут использовать CCR2b, CCR3 и CCR8, все штаммы ВИЧ могут инфицироваться через CCR5 и CXCR4.[7]

CCR5, как известно, имеет сродство к воспалительный белок макрофагов (MIP) и, как полагают, играет роль в воспалительных иммунологических реакциях. Основная роль этого рецептора менее понятна, чем его роль в ВИЧ-инфекции, поскольку воспалительные реакции остаются малоизученным аспектом иммунной системы.[7][8] Сродство CCR5 к MIP делает его очень интересным для практических приложений, таких как тканевая инженерия, где предпринимаются попытки контролировать воспалительные и иммунологические реакции хозяина на клеточном уровне передачи сигналов. Сродство к MIP было использовано in vitro для предотвращения ВИЧ-инфекции через конкуренцию лигандов; однако эти ингибиторы проникновения оказались неэффективными in vivo из-за высокоадаптивной природы ВИЧ и опасений по поводу токсичности.[7]

Клиническое значение

Из-за их важности в передаче сигналов и регуляции клеток корецепторы участвуют в ряде заболеваний и расстройств. Ко-рецептор нокаутные мыши часто не могут развиваться, и такие нокауты обычно приводят к эмбриональной или перинатальной летальности.[2] В частности, в иммунологии термин «корецептор» часто описывает вторичный рецептор, используемый патогеном для получения доступа к клетке, или рецептор, который работает вместе с рецепторами Т-клеток, такими как CD4, CD8 или CD28, чтобы связывать антигены или регулировать Каким-то образом активность Т-клеток.[2]

Наследственные аутосомные заболевания корецепторов

Многие нарушения, связанные с корецепторами, возникают из-за мутаций в гене, кодирующем рецептор. LRP5 (белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности) действует как корецептор для гликопротеинов семейства Wnt, регулирующих костную массу. Сбои в работе этого корецептора приводят к снижению плотности и прочности костей, что способствует остеопороз.[9]

Мутации с потерей функции в LRP5 были связаны с синдромом остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатией и специфической миссенс-мутация в первой области β-пропеллера LRP5 может привести к аномально высокой плотности кости или остеопетроз.[2] Мутации в LRP1 также были обнаружены в случаях семейной болезни Альцгеймера. [2]

Мутации с потерей функции в корецепторе Cryptic могут привести к случайному расположению органов из-за дефектов ориентации влево-вправо.[2]

Гигантизм считается, что в некоторых случаях это вызвано потерей функции Глипикан 3 ко-рецептор.[2]

Рак

Молекула адгезии клеток карциноэмбрионального антигена-1 (Caecam1) представляет собой иммуноглобулиноподобный корецептор, который способствует клеточной адгезии в эпителиальных, эндотелиальных и гематопоэтических клетках и играет жизненно важную роль во время васкуляризации и ангиогенез путем связывания фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).[10]

Ангиогенез важен для эмбрионального развития, но он также является фундаментальным процессом роста опухоли. Делеция гена у мышей Caecam1 - / - приводит к уменьшению аномальной васкуляризации, наблюдаемой при раке, и снижению продукции оксида азота, что указывает на терапевтическую возможность посредством нацеливания на этот ген.[10] В нейропилин семейство корецепторов опосредует связывание VEGF в сочетании с VEGFR1 /VEGFR2 и Плексин сигнальные рецепторы, и, следовательно, также играет роль в развитии сосудов опухоли.[2]

CD109 действует как негативный регулятор фактора роста опухоли β (TGF-β ) рецептор. После связывания TGF-β рецептор интернализуется через эндоцитоз благодаря действию CD109, который снижает передачу сигнала в клетку.[11] В этом случае корецептор функционирует критически важным регуляторным образом, уменьшая сигналы, которые инструктируют клетку расти и мигрировать - отличительные признаки рака.[11] В сочетании, семейство корецепторов LRP также опосредует связывание TGF-β с множеством мембранных рецепторов.[2]

Интерлейкины 1, 2 и 5 все полагаются на корецепторы интерлейкина для связывания с первичными рецепторами интерлейкина.[2]

Syndecans 1 и 4 были вовлечены в различные типы рака, включая рак шейки матки, груди, легких и толстой кишки, а аномальные уровни экспрессии были связаны с худшим прогнозом.[2]

ВИЧ

Чтобы заразить клетку, гликопротеин оболочки GP120 из ВИЧ вирус взаимодействует с CD4 (действующий как первичный рецептор) и корецептор: либо CCR5 или же CXCR4. Это связывание приводит к слиянию мембран и последующей внутриклеточной передаче сигналов, которая облегчает вирусную инвазию.[12] Примерно в половине всех случаев ВИЧ вирусы, использующие корецептор CCR5, по-видимому, способствуют немедленному инфицированию и передаче, в то время как вирусы, использующие рецептор CXCR4, не проявляются до более поздней стадии иммунологически подавленной болезни.[12] В ходе инфекции вирус часто переключается с использования CCR5 на CXCR4, что служит индикатором прогрессирования заболевания.[13] Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВИЧ также используют большой рецептор интегрина a4b7 для повышения эффективности связывания в тканях слизистой оболочки.[13]

Гепатит С

В Гепатит С вирус требует CD81 корецептор инфекции. Исследования показывают, что белок плотных контактов Клоден-1 (CLDN1) также может играть роль в проникновении ВГС.[14] Семейные аномалии Клаудина также распространены при гепатоцеллюлярной карциноме, которая может быть результатом ВПЧ инфекционное заболевание.[14]

Блокада как лечение аутоиммунитета

Возможно выполнение блокады корецепторов CD4, используя антитела, чтобы снизить активацию Т-клеток и противодействовать аутоиммунные расстройства.[15] Эта блокада, по-видимому, вызывает «доминантный» эффект, то есть после блокировки Т-клетки не восстанавливают свою способность становиться активными. Затем этот эффект распространяется на нативные Т-клетки, которые затем переключаются на регуляторный фенотип CD4 + CD25 + GITR + FoxP3 + T.[15]

Текущие направления исследований

В настоящее время двумя наиболее важными областями исследований корецепторов являются исследования, касающиеся ВИЧ и рака. Исследования в области ВИЧ сосредоточены на адаптации штаммов ВИЧ к различным корецепторам хозяина. Исследования рака в основном сосредоточены на усилении иммунного ответа на опухолевые клетки, в то время как некоторые исследования также включают изучение рецепторов, экспрессируемых самими раковыми клетками.

ВИЧ

Большинство исследований корецепторов на основе ВИЧ сосредоточено на корецепторах CCR5. Большинство штаммов ВИЧ используют рецептор CCR5.[16] Штаммы ВИЧ-2 также могут использовать рецептор CXCR4.[17] хотя рецептор CCR5 является более предпочтительным из двух. И CCR5, и корецепторы CXCR4 являются семимембранными (7TM) G-белковые рецепторы.[18]Различные штаммы ВИЧ воздействуют на разные корецепторы, хотя вирус может переключаться на использование других корецепторов.[16] Например, R5X4 рецепторы могут стать доминирующей мишенью корецепторов ВИЧ у основных штаммов. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 оба могут использовать CCR8 ко-рецептор.[17] Пересечение корецепторов-мишеней для разных штаммов и способность штаммов переключаться со своего доминантного корецептора может препятствовать клиническому лечению ВИЧ. Такие процедуры, как WR321 mAb может ингибировать некоторые штаммы CCR5 HIV-1, предотвращая инфицирование клеток.[18] MAb вызывает высвобождение b-хемокинов, ингибирующих ВИЧ-1, предотвращая инфицирование других клеток.

Рак

Раковые исследования корецепторов включают изучение фактор роста активированные корецепторы, такие как трансформирующий фактор роста (TGF-β ) корецепторы. Экспрессия корецептора эндоглин, который экспрессируется на поверхности опухолевых клеток, коррелирует с пластичностью клеток и развитием опухолей.[19]Другой корецептор TGF-β - CD8.[20] Хотя точный механизм до сих пор неизвестен, было показано, что корецепторы CD8 усиливают активацию Т-клеток и опосредованное TGF-β подавление иммунитета. Было показано, что TGF-β влияет на пластичность клеток посредством интегрин и киназа фокальной адгезии.[19] Корецепторы опухолевых клеток и их взаимодействие с Т-клетками являются важными факторами, влияющими на опухоль. иммунотерапия.Недавние исследования корецепторов для стр.75, такие как корецептор сортилина, вовлекает сортиллин в связь с нейротрофины, тип фактора роста нервов.[21]Было обнаружено, что рецептор p75 и корецепторы влияют на агрессивность опухолей, в частности, через способность нейротрофинов спасать клетки от определенных форм гибели клеток.[22] Сортилин, корецептор p75, был обнаружен в естественные клетки-киллеры, но только с низким уровнем рецептора нейротрофина.[23] Считается, что корецептор сортилина работает с гомологом нейротрофина, который также может вызывать изменение иммунного ответа нейротрофином.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Gomperts, BD .; Крамер, ИМ. Татхам, PER. (2002). Передача сигнала. Академическая пресса. ISBN  0-12-289631-9 ISBN.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Киркбридж, К.С., Рэй, Б.Н., Блоб, Г.С. (2005). «Корецепторы клеточной поверхности: новые роли в передаче сигналов и заболеваниях человека». Trends Biochem. Sci. 30 (11): 611–21. Дои:10.1016 / j.tibs.2005.09.003. PMID  16185874.
  3. ^ а б c Го Д., Цзя К. и др. (1995). «Фактор роста эндотелиальных клеток сосудов способствует фосфорилированию тирозина медиаторов передачи сигнала, которые содержат домены SH2 и связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток». J Biol Chem 270 (12): 6729–6733.
  4. ^ Боббит, К. Р., Правосудие, Л. Б. 2000. Регулирование передачи сигнала MHC класса II корецепторами В-клеток CD19 и CD22.
  5. ^ а б Wang, J., Meihers, R., Xiong, Y., Lui, J., Sakihama, T., Zhang, R., Joachimiak, A., Reinherz, E.L. 2001. Кристаллическая структура N-концевого двухдоменного фрагмента CD4 человека в комплексе с молекулой MHC класса II. Proc. Natl Acad Sci USA: Vol. 98, No. 19, pp. 10799-10804.
  6. ^ а б c Беме, С.А., Чжэн, Л., Ленардо, М.Дж. 1995. Анализ корецептора CD4 и активационно-индуцированных костимулирующих молекул в антиген-опосредованной гибели зрелых Т-лимфоцитов. Журнал иммунологии. 155: 1703-1712.
  7. ^ а б c d е ж Берсон, Дж. Ф., Домс, Р. В. 1998. Структурно-функциональные исследования корецепторов ВИЧ-1. Семинары по иммунологии, Vol. 10 с. 237–248.
  8. ^ а б Bleul, C.C., Wu, L., Hoxie, J.A., Springer, T.A., Mackay, C.R. 1996. Рецепторы ВИЧ CXCR4 и CCR5 по-разному экспрессируются и регулируются на Т-клетках человека. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. Vol. 94, стр. 1925–1930.
  9. ^ Саваками, К., Роблинг, А.Г., Ай, М., Питнер, Н.Д., Лю, Д., Уорден, С.Дж., Ли, Дж., Мэй, П., Роу, Д.В., Дункан, Р.Л., Уорман, М.Л., Тернер , CH (2006). «Корецептор Wnt LRP5 необходим для скелетной механотрансдукции, но не для анаболической реакции кости на лечение паратироидным гормоном». J. Biol. Chem. 281 (33): 23698–711. Дои:10.1074 / jbc.M601000200. PMID  16790443.
  10. ^ а б Nouvion, AL, Oubaha, M., Leblanc, S., Davis, EC, Jastrow, H., Kammerer, R., Breton, V., Turbide, C., Ergun, S., Gratton, JP, Beauchemin, N . (2010). «CEACAM1: ключевой регулятор проницаемости сосудов». J. Cell Sci. 123 (24): 4221–30. Дои:10.1242 / jcs.073635. PMID  21081647.
  11. ^ а б Бизе, А.А., Лю, К., Тран-Хан, Н., Саксена, А., Форстенбош, Дж., Финнсон, К.В., Бушманн, доктор медицины, Филип, А. (2011). «Корецептор TGF-β, CD109, способствует интернализации и деградации рецепторов TGF-β». Биохим. Биофиз. Acta. Epub перед печатью опубликован в феврале 2011 года. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2011.01.028. PMID  21295082.
  12. ^ а б Мариани, С.А., Вичензи, Э., Поли, Г. (2011). «Асимметричный корецептор ВИЧ-1 и репликация в CD4 (+) Т-лимфоцитах». J. Transl. Med. 9 (1): S8. Дои:10.1186 / 1479-5876-9-S1-S8. PMID  21284907.
  13. ^ а б Чикала К., Артос Дж., Фаучи А.С. (2011). «Использование оболочки ВИЧ-1, интегринов и корецепторов при передаче ВИЧ через слизистые оболочки». J. Transl. Med. 9 (1): S2. Дои:10.1186 / 1479-5876-9-S1-S2. PMID  21284901.
  14. ^ а б Эванс, M.J., фон Хан, T., Tscherne, D.M., Syder, A.J., Panis, M., Wölk, B., Hatziioannou, T., McKeating, J.A., Биениаш, П.Д., Райс, К. (2007). «Клаудин-1 - корецептор вируса гепатита С, необходимый для поздней стадии проникновения». Природа. 446 (7137): 801–5. Дои:10.1038 / природа05654. PMID  17325668.
  15. ^ а б Вальдманн, Х., Адамс, Э., Кобболд, С. (2008). «Перепрограммирование иммунной системы: блокада корецепторов как парадигма использования механизмов толерантности». Иммунол. Откровение 223: 361–70. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2008.00632.x. PMID  18613847.
  16. ^ а б Кутцер, М., Неделлек, Р., Силлиерс, Т., Мейерс, Т., Моррис, Л., Мозье, Д. Э. (2011). Для переключения корецепторов у ВИЧ-1 подтипа C. Требуется крайняя генетическая дивергенция. Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита, 56, 9-15.
  17. ^ а б Каладо, М., Матосо, П., Сантос-Коста, К., Эспириту-Санто, М., Мачадо, Дж., Росадо, Л., Антунес, Ф., Мансиньо, К., Лопес, М.М., Мальтез, Ф., Сантос-Феррейра, Миссури, Азеведо-Перейра, Дж. М. (2010). Использование корецепторов первичными изолятами ВИЧ-1 и ВИЧ-2: значение хемокинового рецептора CCR8 в качестве альтернативного корецептора. Вирусология, 408, 174-182.
  18. ^ а б Матиас, Г. Р., Вичорек, Л., Бансал, Д., Шенин, А., Сандерс-Буэлл, Э., Тованабутра, С., Ким, Дж. Х., Полонис, В., Алвинг, К. Р. (2010). Ингибирование ВИЧ-1 инфекции мононуклеарных клеток периферической крови с помощью моноклональных антител, которые связываются с фосфоинозитидами и индуцируют секрецию бета-хемокинов. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях, 402, 808-812.
  19. ^ а б Pardali, E. van der Schaft, DWJ, Wiercinska, E., Gorter, A., Hogendoorn, PCW, Griffioen, AW, ten Dijke, P. (2011), Критическая роль эндоглина в пластичности опухолевых клеток саркомы Юинга и меланомы . Онкоген, 30, 334-345.
  20. ^ Злоза, А., Ягода, М. К., Лайонс, Г. Э., Грейвс, М. К., Кольхапп, Ф. Дж., О'Салливан, Дж. А., Лачек, А. Т., Нишимура, М. И., Гевара-Патино, Дж. А. (2011). Ко-рецептор CD8 повышает чувствительность CD8 (+) Т-клеток к подавлению, опосредованному трансформирующим фактором роста-бета (TGF-бета). Иммунология рака, иммунотерапия, 60, 291-297.
  21. ^ Бартковска, К., Турлейски, К., Джавадиан, Р. Л. (2010). Нейротрофины и их рецепторы в раннем развитии нервной системы млекопитающих. Acta Neurobiologiae Experimentalis (Варшава), 70, 454-467.
  22. ^ Бассили, М., Бирман, Э., Шор, Н. Ф., Сарагови, Х. У. (2010). Различная роль рецепторов нейротрофина Trk и p75 в онкогенезе и химиорезистентности ex vivo и in vivo. Химиотерапия и фармакология рака, 65, 1047-1056.
  23. ^ Роджерс, М., Бейли, С., Матусика, Д., Николсон, И., Муйдерман, Х., Пагадала, П. К., Нит, К. Э., Зола, Х., Макардл, П., Раш, Р. А. (2010). ProNGF опосредует гибель естественных клеток-киллеров посредством активации комплекса p75NTR-сортилин. Журнал нейроиммунологии, 226, 93-103.