Глипикан 3 - Glypican 3

GPC3
Идентификаторы
ПсевдонимыGPC3, DGSX, GTR2-2, MXR7, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1, Glypican 3
Внешние идентификаторыOMIM: 300037 MGI: 104903 ГомолоГен: 20944 Генные карты: GPC3
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение GPC3
Геномное расположение GPC3
ГруппаXq26.2Начните133,535,745 бп[1]
Конец133,985,594 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GPC3 209220 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2719

14734

Ансамбль

ENSG00000147257

ENSMUSG00000055653

UniProt

P51654

Q8CFZ4

RefSeq (мРНК)

NM_004484
NM_001164617
NM_001164618
NM_001164619

NM_016697

RefSeq (белок)

NP_001158089
NP_001158090
NP_001158091
NP_004475
NP_004475.1

NP_057906

Расположение (UCSC)Chr X: 133,54 - 133,99 МбChr X: 52.27 - 52.61 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Глипикан-3 это белок что у людей кодируется GPC3 ген.[5][6][7][8] В GPC3 Ген расположен на Х-хромосоме человека (Xq26), где наиболее распространенный ген (изоформа 2, номер доступа в GenBank: NP_004475) кодирует коровый белок массой 70 кДа с 580 аминокислотами.[9] Были обнаружены три варианта, которые кодируют альтернативно сплайсированные формы, названные Изоформами 1 (NP_001158089), Изоформами 3 (NP_001158090) и Изоформами 4 (NP_001158091).[9]

Структура и функции

Схема белка глипикан-3 (GPC3)[9]

Белковое ядро ​​GPC3 состоит из двух субъединиц, где N-концевая субъединица имеет размер ~ 40 кДа, а C-концевая субъединица составляет ~ 30 кДа.[9] Шесть глипиканов (GPC1-6) были идентифицированы у млекопитающих. Поверхность клетки гепарансульфат протеогликаны состоят из ассоциированного с мембраной белкового ядра, замещенного переменным числом гепарансульфатных цепей. Члены семейства интегральных мембранных протеогликанов (GRIPS), связанных с глипиканом, содержат ядерный белок, прикрепленный к цитоплазматической мембране через гликозил фосфатидилинозитол связь. Эти белки могут играть роль в контроле деление клеток и регулирование роста.[7] GPC3 взаимодействует как с Wnt, так и с frizzled (FZD), образуя комплекс и запускает передачу сигналов ниже по течению.[10][11] Основной белок GPC3 может служить корецептором или приемником Wnt. Богатый цистеином домен в N-доле GPC3 был идентифицирован как гидрофобная бороздка, которая взаимодействует с Wnt3a.[11] Блокирование связывающего домена Wnt на GPC3 с использованием однодоменного антитела HN3 может подавлять активацию Wnt.[11] Wnt также распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, и что 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S значительно усиливает связывание Wnt с гепарансульфатом.[12]

Связь с заболеванием

Делеционные мутации в этом гене связаны с Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля.[13]

Диагностическая утилита

Глипикан 3 иммуноокрашивание полезен для различения гепатоцеллюлярная карцинома (HCC)[14] и диспластические изменения в цирроз печень; ГЦК окрашивается глипиканом 3, а печень с диспластическими изменениями и / или цирротические изменения не.[15] При использовании мышиного моноклонального антитела YP7 экспрессия белка GPC3 обнаруживается при ГЦК, а не при нормальной печени и холангиокарциноме.[16] Мышиное антитело YP7 гуманизировано и названо «hYP7».[17] GPC3 также в меньшей степени экспрессируется в меланоме, светлоклеточной карциноме яичников, опухолях желточного мешка, нейробластоме, гепатобластоме, опухолевых клетках Вильмса и других опухолях.[9] Однако значение GPC3 как диагностического инструмента для опухолей человека, отличных от HCC, неясно.

Лечебный потенциал

GPC3 - многообещающая терапевтическая мишень для лечения рака печени.[18] Было разработано несколько терапевтических антител против GPC3, включая GC33.[19] и YP7.[16][17] Лаборатория доктора Митчелла Хо в Национальном институте рака, NIH (Бетесда, Мэриленд, США) сгенерировала YP7 и другие мышиные моноклональные антитела, которые распознают C-долю GPC3 с помощью гибридомной технологии.[16] Эти антитела были гуманизированы (например, hYP7) с использованием инженерии антител для клинического применения.[17] Лаборатория Ho также идентифицировала человеческое однодоменное антитело («человеческое нанотело») HN3.[20] нацеливание на N-долю GPC3 [11] и человеческое моноклональное антитело HS20[21][22] нацеливание гепарансульфатных цепей на GPC3 с помощью технологии фагового дисплея. И HN3, и HS20 антитела ингибируют передачу сигналов Wnt в раковых клетках печени. Иммунотоксины на основе HN3,[23][24][25] конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе hYP7[26] и биспецифические антитела к Т-клеткам, полученные из YP7[27] и GC33,[28] были разработаны для лечения рака печени. Иммунотерапия Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) на основе GC33,[29] hYP7[30][31] и HN3[32] разрабатываются на разных этапах для лечения рака печени. У мышей с ксенотрансплантатом или ортоптическими опухолями печени Т-клетки CAR (hYP7) могут устранять GPC3-положительные раковые клетки, индуцируя опосредованную перфорином и гранзимом гибель клеток и снижая передачу сигналов Wnt в опухолевых клетках.[31]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147257 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055653 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Пилиа Г., Хьюз-Бензи Р.М., Маккензи А., Байбаян П., Чен Е.Ю., Хубер Р. и др. (Март 1996 г.). «Мутации в GPC3, гене глипикана, вызывают синдром избыточного роста Симпсона-Голаби-Бемеля». Природа Генетика. 12 (3): 241–7. Дои:10.1038 / ng0396-241. PMID  8589713. S2CID  38846721.
  6. ^ Вейглерс М., Вермиш Дж., Ватанабе К., Ямагути Ю., Маринен П., Дэвид Дж. (Октябрь 1998 г.). «GPC4, ген K-глипикана человека, фланкирует GPC3 на xq26: делеция генного кластера GPC3-GPC4 в одной семье с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля». Геномика. 53 (1): 1–11. Дои:10.1006 / geno.1998.5465. PMID  9787072.
  7. ^ а б «Энтрез Ген: GPC3 глипикан 3».
  8. ^ Якубович Б.Д., Джоти С. (апрель 2007 г.). «Глипикан-3: от мутаций генетического синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля до онкомаркера гепатоцеллюлярной карциномы». Экспериментальная и молекулярная патология. 82 (2): 184–9. Дои:10.1016 / j.yexmp.2006.10.010. PMID  17258707.
  9. ^ а б c d е Хо М., Ким Х (февраль 2011 г.). «Глипикан-3: новая мишень для иммунотерапии рака». Европейский журнал рака. 47 (3): 333–8. Дои:10.1016 / j.ejca.2010.10.024. ЧВК  3031711. PMID  21112773.
  10. ^ Ли Н, Гао В., Чжан Ю.Ф., Хо М. (ноябрь 2018 г.). «Глипиканы как мишени для лечения рака». Тенденции рака. 4 (11): 741–754. Дои:10.1016 / j.trecan.2018.09.004. ЧВК  6209326. PMID  30352677.
  11. ^ а б c d Ли Н, Вэй Л., Лю Х, Бай Х, Йе И, Ли Д. и др. (Октябрь 2019 г.). "Frizzled-like богатый цистеином домен в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей". Гепатология. 70 (4): 1231–1245. Дои:10.1002 / hep.30646. ЧВК  6783318. PMID  30963603.
  12. ^ Гао В., Сюй И, Лю Дж, Хо М. (май 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате». Научные отчеты. 6: 26245. Bibcode:2016НатСР ... 626245Г. Дои:10.1038 / srep26245. ЧВК  4869111. PMID  27185050.
  13. ^ Пилиа Г., Хьюз-Бензи Р.М., Маккензи А., Байбаян П., Чен Е.Ю., Хубер Р. и др. (Март 1996 г.). «Мутации в GPC3, гене глипикана, вызывают синдром избыточного роста Симпсона-Голаби-Бемеля». Природа Генетика. 12 (3): 241–7. Дои:10.1038 / ng0396-241. PMID  8589713. S2CID  38846721.
  14. ^ Фильмус Дж, Капурро М (2004). «Глипикан-3 и альфафетопротеин как диагностические тесты для гепатоцеллюлярной карциномы». Молекулярная диагностика. 8 (4): 207–12. Дои:10.1007 / bf03260065. PMID  15887976. S2CID  6312940.
  15. ^ Анателли Ф., Чуанг С.Т., Ян XJ, Ван Х.Л. (август 2008 г.). «Значение иммуноокрашивания глипиканом 3 в диагностике гепатоцеллюлярной карциномы при игольчатой ​​биопсии». Американский журнал клинической патологии. 130 (2): 219–23. Дои:10.1309 / WMB5PX57Y4P8QCTY. PMID  18628090.
  16. ^ а б c Фунг Й, Гао В., Ман Ю.Г., Нагата С., Хо М. (сентябрь 2012 г.). «Высокоаффинные моноклональные антитела к опухолевому антигену глипикана-3 на клеточной поверхности, полученные путем комбинации пептидной иммунизации и скрининга проточной цитометрией». mAbs. 4 (5): 592–9. Дои:10.4161 / mabs.20933. ЧВК  3499300. PMID  22820551.
  17. ^ а б c Чжан Ю.Ф., Хо М. (сентябрь 2016 г.). «Гуманизация высокоаффинных антител к глипикану-3 при гепатоцеллюлярной карциноме». Научные отчеты. 6: 33878. Bibcode:2016НатСР ... 633878Z. Дои:10.1038 / srep33878. ЧВК  5036187. PMID  27667400.
  18. ^ Исигуро Т., Сугимото М., Киношита Ю., Миядзаки Ю., Накано К., Цунода Х. и др. (Декабрь 2008 г.). «Антитело против глипикана 3 как потенциальное противоопухолевое средство при раке печени человека». Исследования рака. 68 (23): 9832–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1973. PMID  19047163.
  19. ^ Исигуро Т., Сугимото М., Киношита Ю., Миядзаки Ю., Накано К., Цунода Х. и др. (Декабрь 2008 г.). «Антитело против глипикана 3 как потенциальное противоопухолевое средство при раке печени человека». Исследования рака. 68 (23): 9832–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1973. PMID  19047163.
  20. ^ Фэн М., Гао В., Ван Р., Чен В., Ман Ю. Г., Фигг В. Д. и др. (Март 2013 г.). «Терапевтическое воздействие на глипикан-3 через конформационно-специфическое однодоменное антитело при гепатоцеллюлярной карциноме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (12): E1083-91. Bibcode:2013PNAS..110E1083F. Дои:10.1073 / pnas.1217868110. ЧВК  3607002. PMID  23471984.
  21. ^ Гао В., Ким Х, Фенг М., Фунг Й., Ксавье С.П., Рубин Дж. С., Хо М. (август 2014 г.). «Инактивация передачи сигналов Wnt человеческим антителом, которое распознает гепарансульфатные цепи глипикана-3, для лечения рака печени». Гепатология. 60 (2): 576–87. Дои:10.1002 / hep.26996. ЧВК  4083010. PMID  24492943.
  22. ^ Ким Х, Хо М (ноябрь 2018 г.). «Выделение антител к гепарансульфату на глипиканах с помощью фагового дисплея». Текущие протоколы в науке о белке. 94 (1): e66. Дои:10.1002 / cpps.66. ЧВК  6205898. PMID  30091851.
  23. ^ Гао В., Тан З., Чжан Ю.Ф., Фэн М., Цянь М., Димитров Д.С., Хо М. (март 2015 г.). «Иммунотоксин, нацеленный на глипикан-3, регрессирует рак печени посредством двойного ингибирования передачи сигналов Wnt и синтеза белка». Nature Communications. 6: 6536. Bibcode:2015 НатКо ... 6,6536 г. Дои:10.1038 / ncomms7536. ЧВК  4357278. PMID  25758784.
  24. ^ Ван С., Гао В., Фэн М., Пастан И., Хо М. (май 2017 г.). «Создание иммунотоксина HN3-mPE24, нацеленного на глипикан-3 для лечения рака печени». Oncotarget. 8 (20): 32450–32460. Дои:10.18632 / oncotarget.10592. ЧВК  5464801. PMID  27419635.
  25. ^ Fleming BD, Urban DJ, Hall MD, Longerich T, Greten TF, Pastan I, Ho M (май 2020 г.). «Разработанный иммунотоксин против GPC3, HN3-ABD-T20, вызывает регрессию в ксенотрансплантатах рака печени мышей за счет длительного удержания сыворотки». Гепатология. 71 (5): 1696–1711. Дои:10.1002 / hep.30949. ЧВК  7069773. PMID  31520528.
  26. ^ Fu Y, Urban DJ, Nani RR, Zhang YF, Li N, Fu H и др. (Август 2019 г.). «Конъюгаты лекарственных препаратов, специфичных для глипикан-3, направленные против гепатоцеллюлярной карциномы». Гепатология. 70 (2): 563–576. Дои:10.1002 / hep.30326. ЧВК  6482108. PMID  30353932.
  27. ^ "Федеральный регистр / Том 82, № 96 / Пятница, 19 мая 2017 г." (PDF).
  28. ^ Исигуро Т., Сано Й., Комацу С.И., Камата-Сакураи М., Канеко А., Киношита Ю. и др. (Октябрь 2017 г.). «Анти-глипикан 3 / CD3 биспецифическое перенаправляющее Т-клетки антитело для лечения солидных опухолей». Научная трансляционная медицина. 9 (410): eaal4291. Дои:10.1126 / scitranslmed.aal4291. PMID  28978751. S2CID  206693656.
  29. ^ Гао Х, Ли К., Ту Х, Пан Х, Цзян Х, Ши Б. и др. (Декабрь 2014 г.). «Развитие Т-клеток, перенаправленных на глипикан-3 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы». Клинические исследования рака. 20 (24): 6418–28. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1170. PMID  25320357. S2CID  24474000.
  30. ^ Ли Д., Ли Н, Чжан И, Фу Х, Торрес МБ, Ван Кью, Гретен Т.Ф., Хо М (01.07.2018). "Abstract 2549: Разработка CAR Т-клеточной терапии, направленной на глипикан-3 при раке печени". Иммунология. Американская ассоциация исследований рака: 2549. Дои:10.1158 / 1538-7445.AM2018-2549.
  31. ^ а б Ли Д., Ли Н, Чжан Ю. Ф., Фу Х, Фенг М., Шнайдер Д. и др. (Февраль 2020 г.). «Стойкие полифункциональные Т-клетки химерного антигенного рецептора, которые нацелены на глипикан 3, устраняют ортотопические гепатоцеллюлярные карциномы у мышей». Гастроэнтерология. 0 (8): 2250–2265.e20. Дои:10.1053 / j.gastro.2020.02.011. ЧВК  7282931. PMID  32060001.
  32. ^ Ле Тринь Т., Ву Кью, Чанг Л.Дж., Хо М, Лю Ц. (15.07.2016). "Резюме 2316: GPC3-специфический химерный антигенный рецептор Т-клетки в комбинации с сорафенибом в качестве нового терапевтического средства лечения гепатоцеллюлярной карциномы". Иммунология. Американская ассоциация исследований рака: 2316. Дои:10.1158 / 1538-7445.AM2016-2316.

дальнейшее чтение

внешние ссылки