Гликопротеин оболочки GP120 - Envelope glycoprotein GP120

Гликопротеин оболочки gp120
Идентификаторы
СимволGP120
PfamPF00516
ИнтерПроIPR000777
SCOP21gc1 / Объем / СУПФАМ

Гликопротеин оболочки GP120 (или же gp120) это гликопротеин выставлены на поверхности Конверт с ВИЧ. Его обнаружили профессора Тун-Хоу Ли и Майрон "Макс" Эссекс из Гарвардская школа общественного здравоохранения в 1988 г.[1] 120 в своем названии происходит от молекулярный вес из 120 кДа. Gp120 необходим для проникновение вируса в клетки, поскольку он играет жизненно важную роль в прикреплении к определенным рецепторы клеточной поверхности. Эти рецепторы DC-SIGN,[2] Гепарансульфат протеогликан[3] и конкретное взаимодействие с CD4 рецептор,[4] особенно на хелперные Т-клетки. Связывание с CD4 вызывает начало каскада конформационные изменения в gp120 и gp41, которые приводят к слиянию вирусной мембраны с хозяином клеточная мембрана. Связывание с CD4 в основном электростатический хотя есть ван дер Ваальс взаимодействия и водородные связи.[5]

169-HIVEnvelopeGlycoprotein-4nco.jpg

Gp120 кодируется ВИЧ env ген, что составляет около 2,5 kb long и кодирует около 850 аминокислот.[6] Главная env продуктом является белок gp160, который расщепляется на gp120 (~ 480 аминокислот) и gp41 (~ 345 аминокислот) в эндоплазматический ретикулум по сотовой протеаза фурин.[7] Кристаллическая структура ядра gp120 показывает организацию с внешним доменом, внутренним доменом по отношению к его концам и перемычка. Gp120 привязан к вирусная мембрана, или конверт, через нековалентные связи с трансмембранный гликопротеин, gp41. Три gp120s и gp41s объединяются в тримера гетеродимеры сформировать шип конверта,[8] который опосредует прикрепление к клетке-хозяину и проникновение в нее.

Изменчивость

Поскольку gp120 играет жизненно важную роль в способности ВИЧ-1 проникать в CD4+ клеток, ее эволюция представляет особый интерес. Многие нейтрализующие антитела связываются с сайтами, расположенными в вариабельных областях gp120, поэтому мутации в этих областях будут сильно отобранными.[9] Разнообразие env было показано, что в группе M ВИЧ-1 увеличивается на 1-2% в год, а вариабельные единицы отличаются быстрыми изменениями длины аминокислотной последовательности. Повышение вариабельности gp120 приводит к значительному повышению уровня репликации вируса, что указывает на увеличение вирусной пригодности у людей, инфицированных различными вариантами ВИЧ-1.[10] Дальнейшие исследования показали, что вариабельность потенциальных сайтов N-связанного гликозилирования (PNGS) также приводит к повышению вирусной пригодности. PNGSs позволяют связывать длинноцепочечные углеводы с участками высокой вариабельности gp120, поэтому авторы предполагают, что количество PNGS в env может повлиять на приспособленность вируса, обеспечивая большую или меньшую чувствительность к нейтрализующим антителам. Присутствие больших углеводных цепей, отходящих от gp120, может скрывать возможные сайты связывания антител.[11]

Границы возможности добавления и уничтожения PNGS наивно исследуются растущими вирусными популяциями после каждой новой инфекции.[12] В то время как у передающего хозяина выработался нейтрализующий ответ антител на gp120, у вновь инфицированного хозяина отсутствует иммунное распознавание вируса. Данные последовательностей показывают, что исходные вирусные варианты в иммунологически наивном хозяине имеют мало сайтов гликозилирования и более короткие экспонированные вариабельные петли. Это может способствовать способности вируса связывать рецепторы клетки-хозяина.[13] Поскольку иммунная система хозяина вырабатывает антитела против gp120, иммунное давление, по-видимому, способствует увеличению гликозилирования, особенно на экспонированных вариабельных петлях gp120.[14] Следовательно, вставки в env, которые придают больше PNGS на gp120, могут быть более переносимы вирусом, поскольку более высокая плотность гликанов способствует способности вируса уклоняться от антител и, таким образом, способствует более высокой пригодности вируса.[15] При рассмотрении того, насколько плотность PNGS теоретически может измениться, может быть верхняя граница для числа PNGS из-за его ингибирования сворачивания gp120, но если число PNGS существенно уменьшается, то вирус слишком легко обнаруживается нейтрализующими антителами.[12] Следовательно, вероятно, устанавливается стабилизирующий баланс отбора между низкой и высокой плотностью гликанов. Меньшее количество объемных гликанов улучшает эффективность репликации вируса, а большее количество на открытых петлях способствует уклонению хозяина от иммунитета путем маскировки.

Взаимосвязь между gp120 и нейтрализующими антителами является примером Красная Королева эволюционная динамика. Продолжающаяся эволюционная адаптация необходима для белка оболочки вируса, чтобы поддерживать приспособленность по сравнению с продолжающимися эволюционными адаптациями иммунных нейтрализующих антител хозяина, и наоборот, образуя одновременно эволюционирующую систему.[15]

Цель вакцины

Поскольку связывание рецептора CD4 является наиболее очевидным этапом ВИЧ-инфекции, gp120 был одной из первых мишеней Вакцина против ВИЧ исследование. Однако попытки разработать вакцины против ВИЧ, нацеленные на gp120, были затруднены из-за химических и структурных свойств gp120, которые затрудняют его антитела привязать к нему. gp120 также может легко выделяться с поверхности вируса и захватываться Т-клетки из-за его неплотной связи с gp41. Консервативная область в гликопротеине gp120, которая участвует в метастабильном прикреплении gp120 к CD4, была идентифицирована, и нацеливание на инвариантную область было достигнуто с помощью широко нейтрализующего антитела, IgG1-b12.[16][17]

Национальные институты здравоохранения США исследование опубликовано в Наука сообщает о выделении 3 антител, которые нейтрализуют 90% ВИЧ-1 штаммы в области CD4bs gp120, потенциально предлагая терапевтическую и вакцинную стратегию. [1] Однако большинство антител, связывающих область CDbs gp120, не нейтрализуют ВИЧ,[18] и редкие, такие как IgG1-b12, обладают необычными свойствами, такими как асимметрия Fab-плеч.[19] или в их позиционировании.[20] Если вакцина на основе gp120 не может быть разработана для выработки антител с сильно нейтрализующими противовирусными свойствами, существует опасение, что прорывная инфекция, ведущая к гуморальному производству высоких уровней ненейтрализующих антител, нацеленных на сайт связывания CD4 gp120, связана с более быстрым прогрессированием заболевания до СПИД.[21]

Конкуренция

Основная статья: Ингибиторы входа

Белок gp120 необходим во время начального связывания ВИЧ с его клеткой-мишенью. Следовательно, все, что связывается с gp120 или его мишенями, может физически блокировать связывание gp120 с клеткой. Только один такой агент, Маравирок, который связывает корецептор CCR5 в настоящее время лицензирован и используется в клинической практике. Нет агента, нацеленного на первого основного партнера по клеточному взаимодействию gp120, CD4, в настоящее время лицензирован, поскольку вмешательство в такую ​​центральную молекулу иммунной системы может вызвать токсические побочные эффекты, такие как моноклональные антитела против CD4 ОКТ4. Само по себе нацеливание на gp120 оказалось чрезвычайно трудным из-за его высокой степени изменчивость и экранирование. Фостемсавир (BMS-663068) представляет собой пролекарство метилфосфата низкомолекулярного ингибитора BMS-626529, которое предотвращает проникновение вируса за счет связывания с вирусной оболочкой gp120 и препятствует прикреплению вируса к рецептору CD4 хозяина.[22]

Деменция ВИЧ

Вирусный белок gp120 ВИЧ индуцирует апоптоз нейрональных клеток путем ингибирования уровней фурина и тканевого активатора плазминогена, ферментов, ответственных за преобразование pBDNF в mBDNF.[23] gp120 индуцирует белки гибели митохондрий, такие как каспазы, которые могут влиять на активацию рецептора смерти Fas, что приводит к апоптозу нейрональных клеток,[24] gp120 вызывает окислительный стресс в нейрональных клетках,[25] также известно, что он активирует STAT1 и индуцирует секрецию интерлейкинов IL-6 и IL-8 в нейрональных клетках.[26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Лицензии, проданные на исследования с новым протеином». Нью-Йорк Таймс. 1989-02-08. Получено 16 апреля 2018.
  2. ^ Curtis BM, Scharnowske S, Watson AJ (сентябрь 1992 г.). «Последовательность и экспрессия ассоциированного с мембраной лектина С-типа, который демонстрирует CD4-независимое связывание гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека gp120». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 89 (17): 8356–60. Bibcode:1992PNAS ... 89.8356C. Дои:10.1073 / пнас.89.17.8356. ЧВК  49917. PMID  1518869.
  3. ^ de Witte L, Bobardt M, Chatterji U, Degeest G, David G, Geijtenbeek TB, Gallay P (декабрь 2007 г.). «Синдекан-3 представляет собой специфический для дендритных клеток рецептор прикрепления ВИЧ-1». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (49): 19464–9. Bibcode:2007PNAS..10419464D. Дои:10.1073 / pnas.0703747104. ЧВК  2148312. PMID  18040049.
  4. ^ Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA (1984). «Антиген CD4 (T4) является важным компонентом рецептора ретровируса СПИДа». Природа. 312 (5996): 763–7. Bibcode:1984Натура.312..763D. Дои:10.1038 / 312763a0. PMID  6096719.
  5. ^ Коркут, А; Хендриксон, Вашингтон (2012). «Структурная пластичность и конформационные переходы гликопротеина оболочки ВИЧ gp120». PLOS One. 7 (12): e52170. Bibcode:2012PLoSO ... 752170K. Дои:10.1371 / journal.pone.0052170. ЧВК  3531394. PMID  23300605.
  6. ^ Куикен, К., Лейтнер, Т., Фоли, Б., и другие. (2008). «Сборник последовательностей ВИЧ», Лос-Аламосская национальная лаборатория.
  7. ^ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W. (ноябрь 1992 г.). «Ингибирование фурин-опосредованной активации расщепления гликопротеина gp160 ВИЧ-1». Природа. 360 (6402): 358–61. Bibcode:1992Натура. 360..358H. Дои:10.1038 / 360358a0. PMID  1360148.
  8. ^ Чжу П., Винклер Х., Чертова Е., Тейлор К.А., Ру К.Х. (ноябрь 2008 г.). «Криоэлектронная томография шипов на оболочке ВИЧ-1: еще одно доказательство существования штативных ножек». PLOS Pathog. 4 (11): e1000203. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000203. ЧВК  2577619. PMID  19008954.
  9. ^ Wyatt R, Kwong PD, Desjardins E, Sweet RW, Robinson J, Hendrickson WA, Sodroski JG (1998). «Антигенная структура гикопротеина оболочки gp120 ВИЧ». Природа. 393 (6686): 705–711. Bibcode:1998 Натур.393..705Вт. Дои:10.1038/31514. PMID  9641684.
  10. ^ Новицкий В., Лагакос С., Херциг М., Бонни С., Кебаабетсве Л., Россенхан Р., Нкве Д., Марголин Л., Мусонда Р., Мойо С., Вольдегабриэль Е., ван Виденфельт Е., Махема Дж., Эссекс М. (январь 2009 г.). «Эволюция провирусного gp120 в течение первого года инфицирования подтипом C ВИЧ-1». Вирусология. 383 (1): 47–59. Дои:10.1016 / j.virol.2008.09.017. ЧВК  2642736. PMID  18973914.
  11. ^ Вуд Н., Бхаттачарья Т., Кил Б.Ф., Джорджи Э., Лю М., Гашен Б., Дэниэлс М., Феррари Дж., Хейнс Б.Ф., МакМайкл А., Шоу Г.М., Хан Б.Х., Корбер Б., Сойг С. (май 2009 г.). «Эволюция ВИЧ на ранних стадиях инфицирования: давление отбора, модели вставки и удаления, а также влияние APOBEC». PLOS Pathog. 5 (5): e1000414. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000414. ЧВК  2671846. PMID  19424423.
  12. ^ а б Корбер, Бетт; Куикен, Карла; Хейгвуд, Нэнси; Фоли, Брайан; Блей, Венди; Гашен, Брайан; Чжан, Мин (2004-12-01). «Отслеживание глобальных паттернов вариабельности сайта N-связанного гликозилирования в очень вариабельных вирусных гликопротеинах: оболочках ВИЧ, SIV и HCV, а также гемагглютинине гриппа». Гликобиология. 14 (12): 1229–1246. Дои:10.1093 / glycob / cwh106. ISSN  0959-6658. PMID  15175256.
  13. ^ Лю Й., Керлин М.Э., Дием К., Чжао Х., Гош А.К., Чжу Х., Вудворд А.С., Маэнза Дж., Стивенс К.Э., Стеклер Дж., Коллиер А.С., Дженовати И., Дэн Циони Р., Кори Л., Чжу Т., Маллинз Д.И. (май 2008 г.). «Длина Env и N-связанное гликозилирование после передачи вирусов вируса иммунодефицита человека типа 1 подтипа B». Вирусология. 374 (2): 229–33. Дои:10.1016 / j.virol.2008.01.029. ЧВК  2441482. PMID  18314154.
  14. ^ Pantophlet R, Burton DR (2006). «GP120: мишень для нейтрализации антител к ВИЧ-1». Анну. Преп. Иммунол. 24: 739–69. Дои:10.1146 / annurev.immunol.24.021605.090557. PMID  16551265.
  15. ^ а б Frost SD, Wrin T, Smith DM, Kosakovsky Pond SL, Liu Y, Paxinos E, Chappey C, Galovich J, Beauchaine J, Petropoulos CJ, Little SJ, Richman DD (декабрь 2005 г.). «Нейтрализующие реакции антител стимулируют эволюцию оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1 во время недавней ВИЧ-инфекции». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (51): 18514–9. Bibcode:2005PNAS..10218514F. Дои:10.1073 / pnas.0504658102. ЧВК  1310509. PMID  16339909.
  16. ^ Barbas CF, Björling E, Chiodi F, Dunlop N, Cababa D, Jones TM, Zebedee SL, Persson MA, Nara PL, Norrby E (октябрь 1992 г.). «Рекомбинантные человеческие Fab-фрагменты нейтрализуют вирус иммунодефицита человека 1 типа in vitro». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 89 (19): 9339–43. Bibcode:1992PNAS ... 89.9339B. Дои:10.1073 / пнас.89.19.9339. ЧВК  50122. PMID  1384050.
  17. ^ Zhou T, Xu L, Dey B, Hessell AJ, Van Ryk D, Xiang SH, Yang X, Zhang MY, Zwick MB, Arthos J, Burton DR, Dimitrov DS, Sodroski J, Wyatt R, Nabel GJ, Kwong PD (2007 ). «Структурное определение консервативного нейтрализующего эпитопа на gp120 ВИЧ-1». Природа. 445 (7129): 732–737. Bibcode:2007Натура.445..732Z. Дои:10.1038 / природа05580. ЧВК  2584968. PMID  17301785.
  18. ^ Пантофлет, Ральф; Оллманн Сапфир, Эрика; Пуаньяр, Паскаль; Паррен, Пол В. Х. И .; Уилсон, Ян А .; Бертон, Деннис Р. (01.01.2003). «Точное картирование взаимодействия нейтрализующих и ненейтрализующих моноклональных антител с сайтом связывания CD4 gp120 вируса иммунодефицита человека типа 1». Журнал вирусологии. 77 (1): 642–658. Дои:10.1128 / jvi.77.1.642-658.2003. ISSN  0022-538X. ЧВК  140633. PMID  12477867.
  19. ^ Ашиш, ноль; Соланки, Ашиш К .; Бун, Кристофер Д.; Крюгер, Джоанна К. (01.01.2010). «Глобальная структура нейтрализующего антитела к ВИЧ-1 IgG1 b12 асимметрична». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 391 (1): 947–951. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.11.170. ISSN  1090-2104. PMID  19995532.
  20. ^ Соланки, Ашиш К .; Rathore, Yogendra S .; Badmalia, Maulik D .; Dhoke, Reema R .; Нат, Самир К .; Нихалани, Дипак; Ашиш (12.12.2014). «Глобальная форма и эффективность связывания лиганда ВИЧ-1-нейтрализующих антител отличаются от таковых антител, которые не могут нейтрализовать ВИЧ-1». Журнал биологической химии. 289 (50): 34780–34800. Дои:10.1074 / jbc.M114.563486. ISSN  0021-9258. ЧВК  4263879. PMID  25331945.
  21. ^ Чиен, Питер С .; Коэн, Сандра; Клибергер, Синтия; Георгий, Янис; Фейр, Джон; Золла-Пазнер, Сьюзен; Хиое, Катарина Э. (15.07.2002). «Высокие уровни антител к CD4-связывающему домену гликопротеина 120 вируса иммунодефицита человека типа 1 связаны с более быстрым прогрессированием заболевания». Журнал инфекционных болезней. 186 (2): 205–213. Дои:10.1086/341297. ISSN  0022-1899. PMID  12134256.
  22. ^ aidsinfo.nih.gov/drugs/508/bms-663068/0/professional
  23. ^ Бачис А., Авдошина В., Зекка Л., Парсаданян М., Моккетти И. (2012). «Вирус иммунодефицита человека типа 1 изменяет процессинг мозгового нейротрофического фактора в нейронах». Журнал неврологии. 32 (28): 9477–9484. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0865-12.2012. ЧВК  3408006. PMID  22787033.
  24. ^ Томас С, Майер Л, Спербер К (2009). «Митохондрии влияют на экспрессию Fas в индуцированном gp120 апоптозе нейрональных клеток». Int. J. Neurosci. 119 (2): 157–65. Дои:10.1080/00207450802335537. PMID  19125371.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  25. ^ Price TO, Ercal N, Nakaoke R, Banks WA (май 2005 г.). «Вирусные белки ВИЧ-1 gp120 и Tat вызывают окислительный стресс в эндотелиальных клетках мозга». Brain Res. 1045 (1–2): 57–63. Дои:10.1016 / j.brainres.2005.03.031. PMID  15910762.
  26. ^ Ян Б., Ахтер С., Чаудхури А., Канмогне Г.Д. (март 2009 г.). «ВИЧ-1 gp120 индуцирует экспрессию цитокинов, адгезию лейкоцитов и трансмиграцию через гематоэнцефалический барьер: модулирующие эффекты передачи сигналов STAT1». Microvasc. Res. 77 (2): 212–9. Дои:10.1016 / j.mvr.2008.11.003. ЧВК  3715090. PMID  19103208.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка