Gp41 - Википедия - Gp41

GP41
PDB 1f23 EBI.jpg
Пример кристаллической структуры гликопротеина оболочки ВИЧ-1 Gp41
Идентификаторы
СимволGP41
PfamPF00517
ИнтерПроIPR000328
SCOP22siv / Объем / СУПФАМ

Gp41 также известный как гликопротеин 41 является субъединицей конверта белковый комплекс из ретровирусы, включая Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Gp41 - это трансмембранный белок который содержит несколько сайтов в своем эктодомен которые необходимы для заражения клеток-хозяев. В результате его важности для инфицирования клеток-хозяев ему также уделялось много внимания как потенциальной мишени для Вакцины против ВИЧ.

Генные и посттрансляционные модификации

Основная статья: Цикл репликации ВИЧ

Gp41 кодируется gp120 как один gp160 от env ген ВИЧ. Gp160 затем широко гликозилированный и протеолитически расколотый фурин, клетка-хозяин протеаза. Высокое гликозилирование гликопротеинов, кодируемых env, позволяет им ускользать от иммунной системы человеческого организма. Однако, в отличие от gp120, gp41 менее гликозилирован и более консервативен (менее подвержен генетическим изменениям).[1] После того, как gp160 был расщеплен на его индивидуальные субъединицы, субъединицы затем нековалентно связываются на поверхности вирусной оболочки.

Структура

Gp41 и gp120, когда они нековалентно связаны друг с другом, называются комплексом шипа оболочки и образуются как гетеротример из трех gp41 и трех gp120.[2] Эти комплексы, обнаруженные на поверхности ВИЧ, ответственны за прикрепление, слияние и, в конечном итоге, за инфицирование клеток-хозяев. Структура имеет форму клетки с полым центром, препятствующим доступу антител. В то время как gp120 находится на поверхности вирусной оболочки, gp41 представляет собой трансмембранную часть комплекса шипов, при этом часть гликопротеина постоянно скрыта внутри вирусной оболочки.[3]

Gp41 имеет три заметных участка в последовательности: эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Эктодомен, который включает остатки 511-684, может быть далее разбит на слитый пептид область (остатки 512-527), спиральный N-конец гептад повтор (NHR) и С-концевой гептадный повтор (CHR).[3][4] В дополнение к этим областям существует также петлевая область, содержащая дисульфидные связи которые стабилизируют структуру шпильки (складчатую конформацию gp41) и область, называемую проксимальной внешней областью мембраны (MPER), которая содержит изгибы, которые антиген целевые регионы.[3][1] Область слитого пептида обычно скрыта или скрыта нековалентными взаимодействиями между gp120 и gp41 в точке, которая выглядит тор -подобно. Это предотвращает взаимодействие слитого пептида с другими областями, которые не являются предполагаемой целевой областью.[2]

Функция

В бесплатном вирион, слитые пептиды на аминоконцах gp41 погребены внутри комплекса оболочки в неактивном нефузогенном состоянии, которое стабилизируется нековалентная связь с gp120. Gp120 связывается с CD4 и корецептор (CCR5 или же CXCR4 ), обнаруженные на чувствительных клетках, таких как Т-хелперы и макрофаги.[5] В результате в белках gp120 и gp41 происходит каскад конформационных изменений. Эти конформационные изменения начинаются с gp120, который перестраивается, открывая сайты связывания для упомянутых выше корецепторов. Ядро gp41 затем складывается в структуру из шести спиральных пучков (спиральная спираль), обнажая ранее скрытые гидрофобные слитые пептиды gp41, которые вставляются в мембрану клетки-хозяина, обеспечивая слияние.[2] Этому процессу слияния способствует конформационная структура шпильки.[6][7] Внутреннее ядро ​​этой конформации - это 3 NHR, которые имеют гидрофобные карманы, которые позволяют ему связываться антипараллельно со специфическими остатками на CHR.[4][2] Процесс активации происходит легко, что говорит о том, что неактивное состояние gp41 метастабильный а конформационные изменения позволяют gp41 достичь более стабильного активного состояния. Более того, эти конформационные изменения - необратимые процессы.[8]

Процесс слияния ВИЧ-1. Он включает обе субъединицы комплекса шипа оболочки. Примечательно, что gp41 показан зеленым цветом с его трансмембранной областью, скрытой в мембране вириона, оба сегмента гептадных повторов (CHR ближе к вирусу и NHR ближе к клетке-хозяину) до и после конформационных изменений, а также N-концевой конец эктодомен серым цветом. На последних двух панелях, обозначенных красными стрелками, gp41 наблюдается после проникновения в клетку-хозяина и после конформационного изменения, приводящего к шестиспиральному пучку, который сближает вирусную и клеточную мембраны.

Как мишень для наркотиков

Взаимодействие слитых пептидов gp41 с клеткой-мишенью вызывает образование промежуточной структуры, предшествующей шпильке, которая связывает и сливает мембраны вируса и хозяина вместе. Структура до шпильки имеет относительно длительный период полужизни, что делает ее потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства и ингибирующих пептидов.[9]

Энфувиртид (также известный как Т-20) представляет собой альфа-пептид из 36 остатков. ингибитор слияния препарат, который связывается со структурой, предшествующей шпильке, и предотвращает слияние мембран и проникновение ВИЧ-1 в клетку. Уязвимость этой структуры инициировала разработку целого спектра лекарств, предотвращающих слияние.[10][11] При разработке этих лекарств исследователи сталкиваются с проблемами, потому что форма, допускающая ингибирование, возникает очень быстро, а затем перестраивается.[12] Энфувиритид имеет низкую пероральную доступность, быстро перерабатывается и выводится из организма. У некоторых штаммов ВИЧ также развилась устойчивость к Т-20. Чтобы обойти трудности, связанные с использованием T-20, исследователи искали ингибиторы на основе пептидов.[3] Также было показано, что различные природные молекулы связывают gp41 и предотвращают проникновение ВИЧ-1.[13]

MPER - это регион, который был изучен в качестве потенциальной цели из-за его способности распознаваться широко нейтрализующие антитела (bNAbs), но это не очень хорошая цель, потому что иммунный ответ, который он вызывает, не очень сильный, и потому, что это часть gp41, которая проникает через клеточную мембрану (и тогда она не может быть достигнута антителами).[14] В дополнение к антигенсвязывающим областям на изгибах MPER существуют другие мишени, которые могут оказаться эффективными антигенсвязывающими областями, включая гидрофобные карманы ядра NHR, которое формируется после конформационного изменения в gp41, которое создает пучок из шести спиралей.[1] Эти карманы потенциально могут служить мишенями для низкомолекулярных ингибиторов.[4] Пептид слияния на N-конце gp41 также является потенциальной мишенью, поскольку он содержит нейтрализующие эпитопы антител.[15] N36 и C34, или на основе NHR и CHR пептиды (или короткие последовательности аминокислот, которые имитируют части gp41) также могут действовать как эффективные антигены из-за их высокой аффинности связывания. Помимо того, что он имеет гораздо более высокое сродство к связыванию по сравнению с его мономером, C34 также очень хорошо ингибирует T-20-устойчивый ВИЧ, что делает его потенциально хорошей альтернативой лечению с участием энфувиритида.[12] Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы, которые способны связываться с двумя гидрофобными карманами одновременно, в 40-60 раз более эффективны и имеют потенциал для дальнейших разработок.[16] Совсем недавно интерфейс gp120-gp41 рассматривается как цель для bNAbs.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Вибмер, Константинос Курт; Мур, Пенни Л .; Моррис, Линн (2015). «Цели широко нейтрализующих антител к ВИЧ». Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе. 10 (3): 135–143. Дои:10.1097 / coh.0000000000000153. ЧВК  4437463. PMID  25760932.
  2. ^ а б c d Мао, Юдун; Ван, Липин; Гу, Кристофер; Хершхорн, Алон; Сян, Ши-Хуа; Хаим, Гилель; Ян, Синьчжэнь; Содроски, Джозеф (2012). «Субъединичная организация мембраносвязанного тримерного гликопротеина оболочки ВИЧ-1». Структурная и молекулярная биология природы. 19 (9): 893–899. Дои:10.1038 / nsmb.2351. ЧВК  3443289. PMID  22864288.
  3. ^ а б c d Йи, Хён А .; Фохтман, Брайан Ч .; Риццо, Роберт С.; Джейкобс, Эми (01.01.2016). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу оболочки gp41». Текущие исследования ВИЧ. 14 (3): 283–294. Дои:10.2174 / 1570162x14999160224103908. ISSN  1873-4251. ЧВК  4909398. PMID  26957202.
  4. ^ а б c Лу, Лу; Ю, Фэй; Цай, Лифенг; Дебнат, Асим; Цзян, Шибо (2015). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов проникновения ВИЧ, специально нацеленных на gp120 или gp41». Актуальные темы медицинской химии. 16 (10): 1074–1090. Дои:10.2174/1568026615666150901114527. ЧВК  4775441. PMID  26324044.
  5. ^ Чан, округ Колумбия, Ким П.С. (май 1998 г.). «Поступление ВИЧ и его подавление». Клетка. 93 (5): 681–4. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81430-0. PMID  9630213. S2CID  10544941.
  6. ^ Номура, Ватару; Мидзугути, Такааки; Тамамура, Хирокадзу (01.07.2016). «Мультимеризованные пептиды, производные от ВИЧ-gp41, как ингибиторы слияния и вакцины». Пептидная наука. 106 (4): 622–628. Дои:10.1002 / bip.22782. ISSN  1097-0282. PMID  26583370. S2CID  33914448.
  7. ^ Бузон В., Натраджан Г., Шибли Д., Кампело Ф., Козлов М.М., Вайссенхорн В. (май 2010 г.). «Кристаллическая структура gp41 ВИЧ-1, включая как гибридный пептид, так и проксимальные внешние области мембраны». Патогены PLOS. 6 (5): e1000880. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000880. ЧВК  2865522. PMID  20463810.
  8. ^ Манро, Джеймс Б.; Мотес, Вальтер (2015-06-01). «Структура и динамика нативного тримера Env ВИЧ-1». Журнал вирусологии. 89 (11): 5752–5755. Дои:10.1128 / JVI.03187-14. ISSN  0022-538X. ЧВК  4442439. PMID  25762739.
  9. ^ Лалезари Дж. П., Генри К., О'Хирн М., Монтанер Дж. С., Пилиеро П. Дж., Тротье Б., Уолмсли С., Коэн С., Курицкес Д. Р., Эрон Дж. Май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке». Медицинский журнал Новой Англии. 348 (22): 2175–85. Дои:10.1056 / NEJMoa035026. PMID  12637625.
  10. ^ Рут MJ, Стегер HK (2004). «ВИЧ-1 gp41 как мишень для подавления проникновения вируса». Текущий фармацевтический дизайн. 10 (15): 1805–25. Дои:10.2174/1381612043384448. PMID  15180542.
  11. ^ Вернер, Халина М; Хорн, В. Сет (01.10.2015). «Сворачивание и функция α / β-пептидов: мишени и терапевтические применения». Современное мнение в области химической биологии. Синтетическая биология • Синтетические биомолекулы. 28: 75–82. Дои:10.1016 / j.cbpa.2015.06.013. ЧВК  4624501. PMID  26136051.
  12. ^ а б Йи Х.А., Фохтман BC, Риццо Р.С., Джейкобс А (01.01.2016). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу оболочки gp41». Текущие исследования ВИЧ. 14 (3): 283–94. Дои:10.2174 / 1570162x14999160224103908. ЧВК  4909398. PMID  26957202.
  13. ^ Ид ЧР, член парламента Вуда, Коул А.М. (январь 2012 г.). «Механизмы и модификации природных пептидов защиты хозяина для разработки микробицидов против ВИЧ». Текущие исследования ВИЧ. 10 (1): 61–72. Дои:10.2174/157016212799304580. ЧВК  4270272. PMID  22264047.
  14. ^ Гхош, Чандрабали; Евгенис, Иоаннис; Сунь, Синминь; Эдвардс, Адрианна Н .; McBride, Shonna M .; Гордость, Дэвид Т .; Kelly, Ciarán P .; Хо, Дэвид Д. (03.02.2016). «Иммуногенность и защитная эффективность рекомбинантного флагеллярного белка Clostridium difficile FliC». Новые микробы и инфекции. 5 (2): e8. Дои:10.1038 / emi.2016.8. ЧВК  4777929. PMID  26839147.
  15. ^ Конг, Руи; Сюй, Кай; Чжоу, Тунцин; Ачарья, Приямвада; Леммин, Томас; Лю, Кевин; Озоровский, Габриэль; Сото, Чинкве; Тафт, Джастин Д. (13 мая 2016 г.). «Слитый пептид ВИЧ-1 как сайт уязвимости для нейтрализующих антител». Наука. 352 (6287): 828–833. Bibcode:2016Научный ... 352..828K. Дои:10.1126 / science.aae0474. ISSN  0036-8075. ЧВК  4917739. PMID  27174988.
  16. ^ Софиев, Владимир; Каур, Хардип; Снайдер, Бет А .; Hogan, Priscilla A .; Ptak, Roger G .; Хван, Питер; Гочин, Мириам (01.01.2017). «Повышенная эффективность двухвалентных низкомолекулярных ингибиторов gp41». Биоорганическая и медицинская химия. 25 (1): 408–420. Дои:10.1016 / j.bmc.2016.11.010. ЧВК  5260928. PMID  27908751.

внешняя ссылка