Notch сигнальный путь - Notch signaling pathway

Notch-опосредованный юкстакриновый сигнал между соседними ячейками
Шаги передачи сигналов Notch

В Notch сигнальный путь очень консервированный клеточная сигнализация система присутствует у большинства животных.[1] У млекопитающих есть четыре разных вырезать рецепторы, именуемой NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, и NOTCH4.[2] Рецептор надреза является однопроходным трансмембранный рецептор белок. Это гетероолигомер состоит из большого внеклеточный часть, которая связана с кальций -зависимый, нековалентный взаимодействие с меньшим фрагментом белка notch, состоящим из короткой внеклеточной области, одного трансмембранного прохода и небольшого внутриклеточный область, край.[3]

Передача сигналов Notch способствует пролиферативной передаче сигналов во время нейрогенез, и его активность подавляется Онемевший для содействия нейронной дифференциации. Он играет важную роль в регуляции эмбрионального развития.

Открытие

В 1914 году Джон С. Декстер заметил появление выемки на крыльях плодовой мушки. Drosophila melanogaster. В аллели гена были идентифицированы в 1917 году американским биологом-эволюционистом. Томас Хант Морган.[4][5] Его молекулярный анализ и секвенирование были независимо проведены в 1980-х годах. Спирос Артаванис-Цаконас и Майкл В. Янг.[6][7] Аллели двух C. elegans Notch гены были идентифицированы на основе фенотипов развития: лин-12[8] и glp-1.[9][10] Клонирование и частичная последовательность лин-12 было сообщено одновременно с Дрозофила Notch пользователя Iva Greenwald.[11]

Механизм действия

Дальнейшая информация: Notch белок

В Notch белок охватывает клеточная мембрана, причем часть его находится внутри, а часть снаружи. Лиганд белки, связывающиеся с внеклеточным доменом, вызывают протеолитическое расщепление и высвобождение внутриклеточного домена, который входит в ядро клетки модифицировать экспрессия гена.[12]

Модель спайности была впервые предложена в 1993 году на основе работы, выполненной с Дрозофила Notch и C. elegans лин-12,[13][14] сообщил о первой онкогенной мутации, поражающей человека Notch ген.[15] Неопровержимые доказательства этой модели были предоставлены в 1998 году анализом in vivo в Дрозофила Гэри Струл[16] и в культуре клеток Рафаэля Копана.[17] Хотя эта модель изначально оспаривалась,[1] К 2001 году доказательства в пользу модели были неопровержимы.[18][19]

Рецептор обычно запускается посредством прямого межклеточного контакта, при котором трансмембранные белки клеток, находящихся в прямом контакте, образуют лиганды, которые связывают рецептор notch. Связывание Notch позволяет группам клеток организовываться так, что, если одна клетка выражает данный признак, это может быть отключено в соседних клетках с помощью межклеточного сигнала Notch. Таким образом, группы ячеек влияют друг на друга, создавая большие структуры. Таким образом, механизмы латерального ингибирования являются ключевыми для передачи сигналов Notch. лин-12 и Notch опосредуют решения о судьбе бинарных клеток, а латеральное ингибирование включает механизмы обратной связи для усиления начальных различий.[18]

В Каскад выемки состоит из Notch и Notch лиганды, а также внутриклеточные белки, передающие сигнал notch ядру клетки. Семейство рецепторов Notch / Lin-12 / Glp-1[20] было обнаружено, что они участвуют в спецификации клеточных судеб во время развития в Дрозофила и C. elegans.[21]

Внутриклеточный домен Notch образует комплекс с CBF1 и Вдохновитель для активации транскрипции целевых генов. Определена структура комплекса.[22][23]

Функция

Путь передачи сигналов Notch важен для межклеточной коммуникации, которая включает механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференцировки клеток во время эмбриональной и взрослой жизни. Передача сигналов Notch также играет роль в следующих процессах:

Передача сигналов Notch нарушена при многих формах рака,[38] и неправильная передача сигналов надреза является причиной многих заболеваний, включая ВЫСОКИЙ (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз),[39] КАДАСИЛ (Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией), рассеянный склероз (РС), Тетралогия Фалло, Синдром Алажиля, и многие другие болезненные состояния.

Было показано, что ингибирование передачи сигналов notch оказывает антипролиферативное действие на Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз в культивируемых клетках и в модели мыши.[40][41][42]Также было обнаружено, что Rex1 оказывает ингибирующее действие на выражение надреза в мезенхимальные стволовые клетки, предотвращая дифференциацию.[43]

Путь

Созревание рецептора notch вовлекает расщепление на предполагаемой внеклеточной стороне во время внутриклеточного транспорта в комплексе Гольджи.[44] В результате получается двудольный белок, состоящий из большого внеклеточного домена, связанного с меньшим трансмембранным и внутриклеточным доменом. Связывание лиганда способствует двум событиям протеолитического процессинга; в результате протеолиза внутриклеточный домен высвобождается и может проникать в ядро, чтобы взаимодействовать с другими ДНК-связывающими белками и регулировать экспрессию генов.

Notch и большинство его лигандов являются трансмембранными белками, поэтому клетки, экспрессирующие лиганды, обычно должны прилегать к экспрессирующей notch клетке для передачи сигналов.[нужна цитата ] Лиганды Notch также являются однопроходными трансмембранными белками и членами семейства белков DSL (Delta / Serrate / LAG-2). В Drosophila melanogaster (плодовая муха), есть два лиганда, названные Дельта и Зубчатый. У млекопитающих соответствующие названия Дельтаобразный и Зубчатый. У млекопитающих существует множество дельта-подобных и Jagged лигандов, а также, возможно, множество других лигандов, таких как F3 / контактин.[37]

В нематоде C. elegans, два гена кодируют гомологичные белки, glp-1 и лин-12. Был, по крайней мере, один отчет, который предполагает, что некоторые клетки могут отправлять процессы, которые позволяют передавать сигналы между клетками, расстояние между которыми составляет четыре или пять диаметров.[нужна цитата ]

Внеклеточный домен выемки состоит в основном из небольших богатых цистином мотивов, называемых EGF -подобные повторы.[45]

Notch 1, например, имеет 36 таких повторов. Каждый EGF-подобный повтор состоит примерно из 40 аминокислот, а его структура определяется в основном шестью консервативными остатками цистеина, которые образуют три консервативные дисульфидные связи. Каждый EGF-подобный повтор может быть изменен О-связанные гликаны на определенных сайтах.[46] An О-глюкоза сахар может быть добавлен между первым и вторым консервативными цистеинами, и О-фукоза может быть добавлен между вторым и третьим консервативными цистеинами. Эти сахара добавлены еще неустановленным О-глюкозилтрансфераза (кроме Руми ), и GDP-фукозный белок О-фукозилтрансфераза 1 (POFUT1 ), соответственно. Добавление О-фукоза к POFUT1 абсолютно необходимо для функции Notch, и без добавления фермента О-фукоза, все белки-метки не работают должным образом. Пока еще не совсем понятен способ, которым гликозилирование notch влияет на функцию.

В О-глюкоза на выемке может быть удлинена до трисахарида с добавлением двух ксилоза сахара ксилозилтрансферазы, а О-фукоза может быть удлинен до тетрасахарида путем упорядоченного добавления N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) сахар N-ацетилглюкозаминилтрансфераза называется Челка, добавление галактоза по галактозилтрансфераза, и добавление сиаловая кислота по сиалилтрансфераза.[47]

Чтобы добавить еще один уровень сложности, у млекопитающих есть три GlcNAc-трансферазы Fringe, называемые сумасшедшей бахромой, маниакальной бахромой и радикальной бахромой. Эти ферменты ответственны за так называемый «бахромчатый эффект» в передаче сигналов notch.[48] Если Fringe добавляет GlcNAc в О-фукоза сахара, тогда произойдет последующее добавление галактозы и сиаловой кислоты. В присутствии этого тетрасахарида notch сигнализирует сильно, когда он взаимодействует с дельта-лигандом, но заметно подавляет передачу сигналов при взаимодействии с лигандом Jagged.[49] Способы, с помощью которых это добавление сахара ингибирует передачу сигналов через один лиганд и усиливает передачу сигналов через другой, не совсем понятны.

Как только внеклеточный домен выемки взаимодействует с лигандом, семейство ADAM металлопротеиназа называется ADAM10, расщепляет белок среза за пределами мембраны.[50] Это освобождает внеклеточную часть notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Затем лиганд плюс внеклеточный домен надреза эндоцитозированный клеткой, экспрессирующей лиганд. После эндоцитоза в клетке, экспрессирующей лиганд, могут наблюдаться сигнальные эффекты; Эта часть передачи сигналов notch является предметом активных исследований.[нужна цитата ] После этого первого расщепления фермент, названный γ-секретаза (что связано с Болезнь Альцгеймера ) расщепляет оставшуюся часть белка надреза внутри внутренней створки клеточная мембрана клетки, экспрессирующей notch. Это освобождает внутриклеточный домен белка-метки (NICD), который затем перемещается в ядро, где он может регулировать экспрессию генов, активируя фактор транскрипции CSL. Первоначально считалось, что эти белки CSL подавляют транскрипцию мишени Notch. Однако дальнейшие исследования показали, что, когда внутриклеточный домен связывается с комплексом, он переключается с репрессора на активатор транскрипции.[51] Другие белки также участвуют во внутриклеточной части сигнального каскада notch.[52]

Лиганд взаимодействия

Кристаллическая структура комплекса Notch1-DLL4, изображенная как предсказанное взаимодействие между двумя клетками (PDB ID: 4XLW)

Передача сигналов Notch инициируется, когда рецепторы Notch на поверхности клетки взаимодействуют с представленными лигандами. в транс на противостоящих ячейках. Несмотря на огромный размер внеклеточного домена Notch, было продемонстрировано, что домены EGF 11 и 12 являются критическими детерминантами для взаимодействий с Delta.[53] Дополнительные исследования выявили участие регионов вне Notch EGF11-12 в связывании лиганда. Например, домен Notch EGF 8 играет роль в избирательном распознавании Serrate / Jagged[54] и домены EGF 6-15 необходимы для максимальной передачи сигналов при стимуляции лигандом.[55] Кристаллическая структура взаимодействующих областей Notch1 и Delta-like 4 (Dll4) обеспечила визуализацию на молекулярном уровне взаимодействий Notch-лиганд и показала, что N-концевые домены MNNL (или C2) и DSL лигандов связываются с Notch EGF. домены 12 и 11 соответственно.[56] Структура Notch1-Dll4 также проливает свет на прямую роль Notch O-связанных фрагментов фукозы и глюкозы в распознавании лигандов и рационализирует структурный механизм опосредованной гликаном настройки передачи сигналов Notch.[56]

Эмбриогенез

Путь передачи сигналов Notch играет важную роль в межклеточной коммуникации и дополнительно регулирует эмбриональное развитие.

Полярность эмбриона

Передача сигналов Notch требуется для регулирования полярности. Например, эксперименты с мутациями показали, что потеря передачи сигналов Notch вызывает аномальную передне-заднюю полярность у сомиты.[57] Кроме того, передача сигналов Notch необходима во время определения лево-правой асимметрии у позвоночных.[58]

Ранние исследования в нематода модельный организм C. elegans указывают на то, что передача сигналов Notch играет главную роль в индукции мезодермы и детерминации клеточных судеб.[9] Как упоминалось ранее, C. elegans имеет два гена, которые кодируют частично функционально избыточные гомологи Notch, glp-1 и лин-12.[59] Во время C. elegans, GLP-1, гомолог Notch C. elegans, взаимодействует с APX-1, гомологом C. elegans Delta. Эта передача сигналов между определенными бластомерами вызывает дифференциацию судьбы клеток и устанавливает дорсально-вентральную ось.[60]

Сомитогенез

Передача сигналов Notch является центральным элементом сомитогенез. В 1995 году было показано, что Notch1 важен для координации сегментации сомитов у мышей.[61] Дальнейшие исследования идентифицировали роль передачи сигналов Notch в часах сегментации. Эти исследования выдвинули гипотезу, что основная функция передачи сигналов Notch не действует на отдельную клетку, а координирует часы клетки и поддерживает их синхронизацию. Эта гипотеза объясняет роль передачи сигналов Notch в развитии сегментации и подтверждается экспериментами на мышах и рыбках данио.[62][63][64] Эксперименты с Delta1 мутантными мышами, которые обнаруживают аномальный сомитогенез с потерей передней / задней полярности, предполагают, что передача сигналов Notch также необходима для поддержания границ сомитов.[61]

В течение сомитогенез, молекулярный осциллятор в параксиальная мезодерма клетки диктуют точную скорость образования сомитов. А модель часов и волнового фронта был предложен для пространственного определения местоположения и границ между сомиты. Этот процесс строго регулируется, поскольку сомиты должны иметь правильный размер и расстояние, чтобы избежать пороков развития осевого скелета, которые потенциально могут привести к спондилокостальный дизостоз. Несколько ключевых компонентов сигнального пути Notch помогают координировать ключевые шаги в этом процессе. У мышей мутации Notch1, Dll1 или Dll3, Lfng или Hes7 приводят к аномальному образованию сомитов. Точно так же у людей наблюдались следующие мутации, приводящие к развитию спондилокостального дизостоза: DLL3, LFNG или HES7.[65]

Эпидермальная дифференциация

Передача сигналов Notch, как известно, происходит внутри реснитчатых дифференцирующихся клеток, обнаруживаемых в первых эпидермальных слоях во время раннего развития кожи.[66] Кроме того, было обнаружено, что пресенилин-2 работает вместе с ARF4, чтобы регулировать передачу сигналов Notch во время этого развития.[67] Однако еще предстоит определить, играет ли гамма-секретаза прямую или косвенную роль в модуляции передачи сигналов Notch.

Развитие и функции центральной нервной системы

Латеральное ингибирование Notch-Delta в нервных стволовых клетках, приводящее к образованию нейрональных и глиальных предшественников.

Ранние открытия передачи сигналов Notch в Центральная нервная система (ЦНС) в основном проводились в Дрозофила с мутагенез эксперименты. Например, обнаружение эмбрионального летального фенотипа у Дрозофила был связан с дисфункцией Notch[68] указали, что мутации Notch могут приводить к отказу нейронной и Эпидермальный сегрегация клеток в начале Дрозофила эмбрионы. В последнее десятилетие достижения в области мутаций и методов нокаута позволили исследовать путь передачи сигналов Notch на моделях млекопитающих, особенно грызунов.

Было обнаружено, что сигнальный путь Notch имеет решающее значение в основном для нервной системы. клетка-предшественница (NPC) обслуживание и самообновление. В последние годы были обнаружены и другие функции пути Notch, в том числе глиальная клетка Технические характеристики,[69][70] невриты разработка,[71] а также обучение и память.[72]

Дифференцировка нейронных клеток

Путь Notch необходим для поддержания NPC в развивающемся мозге. Активации пути достаточно для поддержания NPC в пролиферирующем состоянии, тогда как мутации с потерей функции в критических компонентах пути вызывают преждевременную дифференцировку нейронов и истощение NPC.[25] Модуляторы сигнала Notch, например, Онемевший белки способны противодействовать эффектам Notch, что приводит к остановке клеточного цикла и дифференцировке NPC.[73][74] И наоборот, фактор роста фибробластов путь способствует передаче сигналов Notch для сохранения стволовые клетки из кора головного мозга в пролиферативном состоянии, составляя механизм, регулирующий рост площади поверхности коры и, потенциально, гирификация.[75][76] Таким образом, передача сигналов Notch контролирует самообновление NPC, а также спецификацию клеточной судьбы.

Неканоническая ветвь сигнального пути Notch, которая включает фосфорилирование STAT3 по остатку серина в аминокислотном положении 727 и последующее увеличение экспрессии Hes3 (Ось сигнализации STAT3-Ser / Hes3 ), как было показано, регулирует количество NPC в культуре и в мозге взрослых грызунов.[77]

У взрослых грызунов и в культуре клеток Notch3 способствует дифференцировке нейронов, выполняя роль, противоположную Notch1 / 2.[78] Это указывает на то, что отдельные рецепторы Notch могут иметь разные функции в зависимости от клеточного контекста.

Развитие нейрита

В пробирке исследования показывают, что Notch может влиять на нейрит разработка.[71] В естественных условиях, делеция модулятора передачи сигналов Notch, Numb, нарушает созревание нейронов в развивающемся мозжечке,[79] тогда как делеция Numb нарушает ветвление аксонов в сенсорных ганглиях.[80] Хотя механизм, лежащий в основе этого феномена, неясен, вместе эти находки подтверждают, что передача сигналов Notch может быть критической в ​​созревании нейронов.

Глиогенез

В глиогенез, Notch, похоже, играет поучительную роль, которая может напрямую способствовать дифференциации многих глиальная клетка подтипы.[69][70] Например, активация передачи сигналов Notch в сетчатке способствует генерации Мюллер глия клетки за счет нейронов, тогда как снижение передачи сигналов Notch индуцирует продукцию ганглиозных клеток, вызывая уменьшение количества глии Мюллера.[25]

Функция мозга взрослого

Помимо своей роли в развитии, данные показывают, что передача сигналов Notch также участвует в апоптозе нейронов, ретракции нейритов и нейродегенерации ишемического инсульта в головном мозге.[81] Помимо функций развития, белки и лиганды Notch экспрессируются в клетках нервной системы взрослого человека.[82] предполагая роль в пластичности ЦНС на протяжении всей жизни. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям в Notch1 или Cbf1, имеют дефицит пространственного обучения и памяти.[72] Подобные результаты наблюдаются в экспериментах с пресенилины 1 и 2, которые опосредуют внутримембранное расщепление Notch. В частности, условная делеция пресенилинов через 3 недели после рождения в возбуждающих нейронах вызывает дефицит обучения и памяти, дисфункцию нейронов и постепенную нейродегенерацию.[83] Несколько гамма-секретаза ингибиторы, которые прошли клинические испытания на людях в Болезнь Альцгеймера и MCI пациенты приводили к статистически значимому ухудшению когнитивных функций по сравнению с контролем, что, как полагают, связано с его случайным влиянием на передачу сигналов Notch.[84]

Сердечно-сосудистое развитие

Сигнальный путь Notch является критическим компонентом сердечно-сосудистого образования и морфогенез как в развитии, так и в болезни. Он необходим для отбора эндотелиальных клеток кончика и стебля во время прорастающий ангиогенез.[85]

Сердечное развитие

Сигнальный путь Notch играет решающую роль как минимум в трех процессах сердечного развития: Атриовентрикулярный канал разработка, миокард развитие, и развитие сердечного тракта оттока (OFT).[86]

Развитие атриовентрикулярного (АВ) канала

  • Формирование границы AV
Передача сигналов Notch может регулировать формирование предсердно-желудочковой границы между AV-каналом и миокардом камеры.
Исследования показали, что потеря и увеличение функции пути Notch приводит к дефектам развития AV-канала.[86] Кроме того, гены-мишени Notch HEY1 и HEY2 участвуют в ограничении экспрессии двух критических белков-регуляторов развития, BMP2 и Tbx2, в АВ-канале.[87][88]
  • Эпителиально-мезенхимальный переход AV (EMT)
Передача сигналов Notch также важна для процесса AV. ЕМТ, который необходим для созревания AV-канала. После формирования границы AV-канала подмножество эндокардиальных клеток, выстилающих AV-канал, активируются сигналами, исходящими от миокард и по межэндокардиальным сигнальным путям для прохождения EMT.[86] Дефицит Notch1 приводит к нарушению индукции EMT. Видно очень мало мигрирующих клеток, и у них отсутствует мезенхимальная морфология.[89] Notch может регулировать этот процесс, активируя матрицу металлопротеиназа 2 (MMP2), или путем ингибирования эндотелий сосудов (VE) -кадгерин экспрессия в эндокарде AV канала[90] при подавлении пути VEGF через VEGFR2.[91] У мутантов, нацеленных на RBPJk / CBF1, развитие сердечного клапана серьезно нарушено, предположительно из-за дефектного созревания эндокарда и передачи сигналов.[89]

Развитие желудочков

Некоторые исследования в Xenopus[92] и в эмбриональных стволовых клетках мыши[93] указывают на то, что кардиомиогенная приверженность и дифференцировка требуют ингибирования передачи сигналов Notch. Активная передача сигналов Notch требуется в желудочках. эндокард для правильного развития трабекулы после спецификации миокарда путем регулирования BMP10, NRG1, и Эфрин Выражение B2.[29] Передача сигналов Notch поддерживает пролиферацию незрелых кардиомиоцитов у млекопитающих [94][95][96] и данио.[97]
Нижестоящий эффектор передачи сигналов Notch, HEY2, также был продемонстрирован как важный в регуляции развития желудочков за счет его экспрессии в межжелудочковых клетках. перегородка и эндокардиальные клетки сердечные подушки.[98] Специфическая делеция HEY2 в кардиомиоцитах и ​​гладкомышечных клетках приводит к нарушению сердечной сократимости, деформации правого желудочка и дефектам межжелудочковой перегородки.[99]

Развитие желудочкового оттока

Во время развития дуги аорты и артерий дуги аорты рецепторы Notch, лиганды и гены-мишени обнаруживают уникальный паттерн экспрессии.[100] Когда путь Notch был заблокирован, индукция сосудистой гладкая мышца Экспрессия клеточных маркеров не происходила, это указывает на то, что Notch участвует в дифференцировке клеток сердечного нервного гребня в клетки сосудов во время развития тракта оттока.

Ангиогенез

Эндотелиальный клетки используют сигнальный путь Notch для координации клеточного поведения во время прорастания кровеносных сосудов, которое происходит прорастающий ангиогенез.[101][102][103][104]

Активация Notch происходит в основном в клетках-«коннекторах» и клетках, выстилающих патентованные стабильные кровеносные сосуды посредством прямого взаимодействия с лигандом Notch, Дельта-подобный лиганд 4 (Dll4), который экспрессируется в кончиках эндотелиальных клеток.[105] Передача сигналов VEGF, который является важным фактором миграции и пролиферации эндотелиальных клеток,[106] может подавляться в клетках с активированной передачей сигналов Notch за счет снижения уровней транскрипта рецептора Vegf.[107] Эмбрионы рыбок данио, лишенные передачи сигналов Notch, обнаруживают эктопическую и стойкую экспрессию ортолога VEGF3, flt4 рыбок данио, во всех эндотелиальных клетках, тогда как активация Notch полностью подавляет его экспрессию.[108]

Передача сигналов Notch может использоваться для управления паттерном разрастания кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Когда клетки в патентном сосуде подвергаются воздействию VEGF сигнализируя, только ограниченное количество из них инициирует ангиогенный процесс. Vegf способен вызывать DLL4 выражение. В свою очередь, клетки, экспрессирующие DLL4, подавляют рецепторы Vegf в соседних клетках посредством активации Notch, тем самым предотвращая их миграцию в развивающийся отросток. Точно так же во время самого процесса прорастания миграционное поведение соединительных клеток должно быть ограничено, чтобы сохранить очевидную связь с исходным кровеносным сосудом.[105]

Эндокринное развитие

Во время разработки окончательный энтодерма и эктодерма дифференцируется на несколько клонов желудочно-кишечного эпителия, включая эндокринные клетки. Многие исследования показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в эндокринном развитии.

Развитие поджелудочной железы

Формирование поджелудочной железы из энтодермы начинается на раннем этапе развития. Экспрессия элементов пути передачи сигналов Notch была обнаружена в развивающейся поджелудочной железе, подтверждая, что передача сигналов Notch важна для развития поджелудочной железы.[109][110] Данные свидетельствуют о том, что передача сигналов Notch регулирует прогрессивное привлечение типов эндокринных клеток из общего предшественника,[111] действует через два возможных механизма. Одним из них является «латеральное ингибирование», которое определяет одни клетки для первичной судьбы, а другие - для вторичной судьбы среди клеток, которые потенциально могут принять ту же судьбу. Боковое ингибирование необходимо для многих типов определения клеточной судьбы. Здесь это может объяснить дисперсное распределение эндокринных клеток в эпителии поджелудочной железы.[112] Второй механизм - это «супрессивное обслуживание», которое объясняет роль передачи сигналов Notch в дифференцировке поджелудочной железы. Считается, что фактор роста фибробластов 10 играет важную роль в этой деятельности, но детали неясны.[113][114]

Кишечное развитие

Роль передачи сигналов Notch в регуляции развития кишечника была указана в нескольких сообщениях. Мутации в элементах сигнального пути Notch влияют на самые ранние решения судьбы кишечных клеток во время развития рыбок данио.[115] Транскрипционный анализ и эксперименты по увеличению функциональности показали, что передача сигналов Notch нацелена на Hes1 в кишечнике и регулирует выбор судьбы бинарных клеток между судьбами адсорбционных и секреторных клеток.[115]

Развитие костей

Рано in vitro исследования показали, что сигнальный путь Notch действует как понижающий регулятор в остеокластогенез и остеобластогенез.[116] Notch1 экспрессируется в области мезенхимальной конденсации, а затем в гипертрофической области. хондроциты во время хондрогенеза.[117] Сверхэкспрессия передачи сигналов Notch ингибирует индуцированную костным морфогенетическим белком 2 дифференцировку остеобластов. В целом, передача сигналов Notch играет важную роль в приверженности мезенхимальных клеток остеобластическому клону и обеспечивает возможный терапевтический подход к регенерации кости.[33]

Развитие дыхательной системы

Notch участвует в разработке альвеолы в легкое.[118]

Рак

Роль передачи сигналов Notch при лейкемии

Передача сигналов Aberrant Notch является движущей силой Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL)[119] и мутирует по крайней мере в 65% всех случаев T-ALL.[120] Передача сигналов Notch может быть активирована мутациями в самом Notch, инактивацией мутаций в FBXW7 (негативном регуляторе Notch1) или, в редких случаях, транслокацией t (7; 9) (q34; q34.3). В контексте T-ALL активность Notch взаимодействует с дополнительными онкогенными поражениями, такими как c-MYC, для активации анаболических путей, таких как биосинтез рибосом и белков, тем самым способствуя росту лейкозных клеток.[121]

Ингибиторы Notch

Смотрите также: DAPT (химический)

Участие передачи сигналов Notch во многих раковых заболеваниях привело к исследованию ингибиторы надреза (особенно ингибиторы гамма-секретазы ) как лекарства от рака, которые находятся на разных этапах клинических испытаний.[2][122] По состоянию на 2013 год по крайней мере 7 ингибиторов Notch проходили клинические испытания.[123] MK-0752 дала многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях рака груди.[124]. Доклинические исследования показали положительное влияние гамма-секретаза ингибиторы в эндометриоз,[125] заболевание, характеризующееся повышенной экспрессией компонентов пути надреза.[126][127]

Синтетическая передача сигналов Notch

Можно создать синтетические рецепторы Notch, заменив внеклеточные рецепторы и внутриклеточные транскрипционные домены другими доменами по выбору. Это позволяет исследователям выбирать, какие лиганды обнаруживаются и какие гены активируются в ответ. Используя эту технологию, клетки могут сообщать или изменять свое поведение в ответ на контакт с определенными пользователем сигналами, облегчая новые направления как фундаментальных, так и прикладных исследований передачи сигналов от клетки к клетке.[128] Примечательно, что эта система позволяет параллельно встраивать в клетку несколько синтетических путей.[129][130]

Рекомендации

  1. ^ а б Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (апрель 1999 г.). «Передача сигналов Notch: контроль клеточной судьбы и интеграция сигналов в развитии». Наука. 284 (5415): 770–6. Bibcode:1999Научный ... 284..770А. Дои:10.1126 / science.284.5415.770. PMID  10221902.
  2. ^ а б Кумар Р., Жюльера-Жаннере Л., Гольшаян Д. (апрель 2016 г.). «Антагонисты Notch: потенциальные модуляторы рака и воспалительных заболеваний». J Med Chem. 59 (17): 7719–37. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b01516. PMID  27045975.
  3. ^ Броу С., Логеат Ф., Гупта Н., Бессия С., Лебейл О., Доеденс Дж. Р., Кумано А., Ру П., Блэк Р. А., Израиль А. (февраль 2000 г.). «Новое протеолитическое расщепление, участвующее в передаче сигналов Notch: роль дезинтегрин-металлопротеиназы TACE». Молекулярная клетка. 5 (2): 207–16. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80417-7. PMID  10882063.
  4. ^ Морган ТД (1917). «Теория гена». Американский натуралист. 51 (609): 513–544. Дои:10.1086/279629.
  5. ^ Морган Т. (1928). Теория гена (переработанная ред.). Издательство Йельского университета. С. 77–81. ISBN  978-0-8240-1384-4.
  6. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T., Artavanis-Tsakonas S (декабрь 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность из вырезки нейрогенного локуса подразумевает продукт гена, который имеет гомологию с белками, содержащими EGF-подобные повторы». Клетка. 43 (3, часть 2): 567–81. Дои:10.1016/0092-8674(85)90229-6. PMID  3935325.
  7. ^ Кидд С., Келли М.Р., Янг М.В. (сентябрь 1986). «Последовательность notch локуса Drosophila melanogaster: взаимосвязь кодируемого белка с факторами свертывания и роста млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология. 6 (9): 3094–108. Дои:10.1128 / mcb.6.9.3094. ЧВК  367044. PMID  3097517.
  8. ^ Greenwald, Iva S .; Sternberg, Paul W .; Роберт Хорвиц, Х. (сентябрь 1983 г.). «Локус lin-12 определяет судьбы клеток у caenorhabditis elegans». Клетка. 34 (2): 435–444. Дои:10.1016 / 0092-8674 (83) 90377-х. PMID  6616618. S2CID  40668388.
  9. ^ а б c Остин, Джудит; Кимбл, Джудит (ноябрь 1987 г.). «glp-1 необходим в зародышевой линии для регуляции выбора между митозом и мейозом у C. elegans». Клетка. 51 (4): 589–599. Дои:10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID  3677168. S2CID  31484517.
  10. ^ Присс Дж. Р., Шнабель Х, Шнабель Р. (ноябрь 1987 г.). «Локус glp-1 и клеточные взаимодействия в ранних эмбрионах C. elegans». Клетка. 51 (4): 601–11. Дои:10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID  3677169. S2CID  6282210.
  11. ^ Гринвальд I (декабрь 1985 г.). "lin-12, гомеотический ген нематод, гомологичен набору белков млекопитающих, который включает эпидермальный фактор роста". Клетка. 43 (3, часть 2): 583–90. Дои:10.1016/0092-8674(85)90230-2. PMID  3000611.
  12. ^ Освальд Ф., Тойбер Б., Добнер Т., Буртил С., Костезка Ю., Адлер Г., Липтай С., Шмид Р. М. (ноябрь 2001 г.). «p300 действует как транскрипционный коактиватор Notch-1 млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология. 21 (22): 7761–74. Дои:10.1128 / MCB.21.22.7761-7774.2001. ЧВК  99946. PMID  11604511.
  13. ^ Либер Т., Кидд С., Алькамо Е., Корбин В., Янг М.В. (октябрь 1993 г.). «Антинейрогенные фенотипы, индуцированные усеченными белками Notch, указывают на роль в передаче сигнала и могут указывать на новую функцию Notch в ядрах». Гены и развитие. 7 (10): 1949–65. Дои:10.1101 / gad.7.10.1949. PMID  8406001.
  14. ^ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (июль 1993 г.). «Внутренняя активность внутриклеточных доменов Lin-12 и Notch in vivo». Клетка. 74 (2): 331–45. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90424-О. PMID  8343960. S2CID  27966283.
  15. ^ Эллисен Л.В., Берд Дж., Западный округ Колумбия, Соренг А.Л., Рейнольдс Т.С., Смит С.Д., Скляр Дж. (Август 1991 г.). «TAN-1, человеческий гомолог гена notch у дрозофилы, разрушен хромосомными транслокациями в Т-лимфобластных новообразованиях». Клетка. 66 (4): 649–61. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90111-Б. PMID  1831692. S2CID  45604279.
  16. ^ Struhl G, Adachi A (май 1998 г.). «Ядерный доступ и действие notch in vivo». Клетка. 93 (4): 649–60. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81193-9. PMID  9604939. S2CID  10828910.
  17. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (май 1998 г.). «Передача сигналов Notch-1 требует протеолитического высвобождения внутриклеточного домена, индуцированного лигандом». Природа. 393 (6683): 382–6. Bibcode:1998Натура.393..382С. Дои:10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  18. ^ а б Гринвальд I (июль 2012 г.). «Нотч и потрясающая сила генетики». Генетика. 191 (3): 655–69. Дои:10.1534 / генетика.112.141812. ЧВК  3389966. PMID  22785620.
  19. ^ Struhl G, Greenwald I (январь 2001 г.). «Пресенилин-опосредованное трансмембранное расщепление необходимо для передачи сигнала Notch у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (1): 229–34. Bibcode:2001ПНАС ... 98..229С. Дои:10.1073 / пнас.98.1.229. ЧВК  14573. PMID  11134525.
  20. ^ Артаванис-Цаконас С., Мацуно К., Фортини М.Э. (апрель 1995 г.). «Notch signaling». Наука. 268 (5208): 225–32. Bibcode:1995Научный ... 268..225A. Дои:10.1126 / science.7716513. PMID  7716513.
  21. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (апрель 1998 г.). «Ген spe-9 C. elegans кодирует трансмембранный белок спермы, который содержит EGF-подобные повторы и необходим для оплодотворения». Клетка. 93 (1): 71–9. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81147-2. PMID  9546393. S2CID  17455442.
  22. ^ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Блэклоу СК (Март 2006 г.). «Структурная основа кооперативности в рекрутировании коактиваторов MAML в транскрипционные комплексы Notch». Клетка. 124 (5): 973–83. Дои:10.1016 / j.cell.2005.12.037. PMID  16530044. S2CID  17809522.
  23. ^ Уилсон Дж. Дж., Ковалл Р. А. (март 2006 г.). «Кристаллическая структура тройного комплекса CSL-Notch-Mastermind, связанного с ДНК». Клетка. 124 (5): 985–96. Дои:10.1016 / j.cell.2006.01.035. PMID  16530045. S2CID  9224353.
  24. ^ Гайано Н., Фишелл Г. (2002). «Роль надреза в продвижении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток». Ежегодный обзор нейробиологии. 25 (1): 471–90. Дои:10.1146 / annurev.neuro.25.030702.130823. PMID  12052917.
  25. ^ а б c Болос В., Грего-Бесса Дж, де ла Помпа Дж. Л. (май 2007 г.). «Передача сигналов Notch в развитии и раке». Эндокринные обзоры. 28 (3): 339–63. Дои:10.1210 / er.2006-0046. PMID  17409286.
  26. ^ Агирре А, Рубио МЭ, Галло V (сентябрь 2010 г.). «Взаимодействие Notch и пути EGFR регулирует количество и самообновление нервных стволовых клеток». Природа. 467 (7313): 323–7. Bibcode:2010Натура.467..323А. Дои:10.1038 / природа09347. ЧВК  2941915. PMID  20844536.
  27. ^ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D (апрель 2002 г.). «Молекулы пути Notch необходимы для поддержания, но не для генерации нервных стволовых клеток млекопитающих». Гены и развитие. 16 (7): 846–58. Дои:10.1101 / gad.975202. ЧВК  186324. PMID  11937492.
  28. ^ Лю З.Дж., Сиракава Т., Ли И, Сома А., Ока М., Дотто Г.П., Фэрман Р.М., Веласкес О.К., Херлин М. (январь 2003 г.). «Регулирование Notch1 и Dll4 фактором роста эндотелия сосудов в артериальных эндотелиальных клетках: значение для модуляции артериогенеза и ангиогенеза». Молекулярная и клеточная биология. 23 (1): 14–25. Дои:10.1128 / MCB.23.1.14-25.2003. ЧВК  140667. PMID  12482957.
  29. ^ а б Грего-Бесса Дж., Луна-Зурита Л., дель Монте Дж., Болос В., Мелгар П., Арандилла А., Гарратт А. Н., Занг Х., Мукуяма Ю.С., Чен Х., Шоу В., Баллестар Е, Эстеллер М., Рохас А., Перес-Помарес JM, de la Pompa JL (март 2007 г.). «Передача сигналов Notch важна для развития камеры желудочка». Клетка развития. 12 (3): 415–29. Дои:10.1016 / j.devcel.2006.12.011. ЧВК  2746361. PMID  17336907.
  30. ^ Путь передачи сигналов notch в развитии сердца и тканевом гомеостазе[постоянная мертвая ссылка ]
  31. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (декабрь 2003 г.). «Передача сигналов Notch контролирует несколько этапов дифференцировки поджелудочной железы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (25): 14920–5. Bibcode:2003ПНАС..10014920М. Дои:10.1073 / pnas.2436557100. ЧВК  299853. PMID  14657333.
  32. ^ Сандер Г.Р., Пауэлл Британская Колумбия (апрель 2004 г.). «Экспрессия notch рецепторов и лигандов в кишечнике взрослых». Журнал гистохимии и цитохимии. 52 (4): 509–16. Дои:10.1177/002215540405200409. PMID  15034002.
  33. ^ а б Нобта М., Цукадзаки Т., Сибата Ю., Синь С., Морииси Т., Сакано С., Синдо Х., Ямагути А. (апрель 2005 г.). «Критическая регуляция индуцированной морфогенетическим белком кости дифференцировки остеобластов посредством передачи сигналов Notch1, активируемой Delta1 / Jagged1». Журнал биологической химии. 280 (16): 15842–8. Дои:10.1074 / jbc.M412891200. PMID  15695512.
  34. ^ Ким П.Г., Альбакер С.Е., Лу Ю.Ф., Джанг И.Х., Лим Й., Хеффнер Г.К., Арора Н., Боумен ТВ, Лин М.И., Ленш М.В., Де Лос-Анджелес А., Зон Л.И., Лоуер С., Дейли Г.К. (январь 2013 г.). «Сигнальная ось с участием Hedgehog, Notch и Scl способствует переходу эмбрионального эндотелия в кроветворение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (2): E141–50. Bibcode:2013PNAS..110E.141K. Дои:10.1073 / pnas.1214361110. ЧВК  3545793. PMID  23236128.
  35. ^ Лаки К., Фаулкс Б.Дж. (апрель 2008 г.). «Передача сигналов Notch в развитии CD4 и CD8 Т-клеток». Текущее мнение в иммунологии. 20 (2): 197–202. Дои:10.1016 / j.coi.2008.03.004. ЧВК  2475578. PMID  18434124.
  36. ^ Донту Г., Джексон К.В., МакНиколас Э., Кавамура М.Дж., Абдалла В.М., Вича М.С. (2004). «Роль передачи сигналов Notch в определении судьбы стволовых клеток / клеток-предшественников молочной железы человека». Исследование рака груди. 6 (6): R605–15. Дои:10.1186 / bcr920. ЧВК  1064073. PMID  15535842.
  37. ^ а б Lai EC (март 2004 г.). «Передача сигналов Notch: контроль клеточной коммуникации и клеточной судьбы». Разработка. 131 (5): 965–73. Дои:10.1242 / dev.01074. PMID  14973298.
  38. ^ "Путь NOTCH и рак". healthvalue.net. Получено 2009-03-08.
  39. ^ Шарма В.М., Драхейм К.М., Келлихер М.А. (апрель 2007 г.). «Путь Notch1 / c-Myc при Т-клеточном лейкозе». Клеточный цикл. 6 (8): 927–30. Дои:10.4161 / cc.6.8.4134. PMID  17404512.
  40. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (ноябрь 2009 г.). «Прямое ингибирование комплекса факторов транскрипции NOTCH». Природа. 462 (7270): 182–8. Bibcode:2009Натура 462..182М. Дои:10.1038 / природа08543. ЧВК  2951323. PMID  19907488.
  41. ^ Arora PS, Ansari AZ (ноябрь 2009 г.). «Химическая биология: на ступеньку выше других ингибиторов». Природа. 462 (7270): 171–3. Bibcode:2009Натура 462..171А. Дои:10.1038 / 462171a. PMID  19907487. S2CID  205050842.
  42. ^ Бэгли, Кэтрин (11 ноября 2009 г.). «Новая лекарственная мишень от рака». Ученый. Получено 2009-11-11.
  43. ^ Бхандари Д.Р., Со К.В., Ро К.Х., Юнг Дж.В., Кан С.К., Кан К.С. (2010). Пера М (ред.). «Экспрессия REX-1 и статус активации p38 MAPK могут определять судьбу пролиферации / дифференцировки в мезенхимальных стволовых клетках человека». PLOS ONE. 5 (5): e10493. Bibcode:2010PLoSO ... 510493B. Дои:10.1371 / journal.pone.0010493. ЧВК  2864743. PMID  20463961.
  44. ^ Манро С., Фриман М. (июль 2000 г.). «Бахрома регулятора передачи сигналов notch действует в аппарате Гольджи и требует сигнатуры гликозилтрансферазного мотива DXD». Текущая биология. 10 (14): 813–20. Дои:10.1016 / S0960-9822 (00) 00578-9. PMID  10899003. S2CID  13909969.
  45. ^ Ма Б., Симала-Грант Дж. Л., Тейлор, DE (декабрь 2006 г.). «Фукозилирование у прокариот и эукариот». Гликобиология. 16 (12): 158R – 184R. Дои:10.1093 / glycob / cwl040. PMID  16973733.
  46. ^ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (ноябрь 2002 г.). «O-гликозилирование повторов EGF: идентификация и начальная характеристика UDP-глюкозы: протеин-O-глюкозилтрансферазы». Гликобиология. 12 (11): 763–70. Дои:10.1093 / glycob / cwf085. PMID  12460944.
  47. ^ Лу, Линчао; Стэнли, Памела (2006). «Роль гликанов о-фукозы в передаче сигналов Notch, выявленных мутантными мышами». Функциональная гликомика. Методы в энзимологии. 417. С. 127–136. Дои:10.1016 / S0076-6879 (06) 17010-X. ISBN  9780121828226. PMID  17132502.
  48. ^ Thomas GB, van Meyel DJ (февраль 2007 г.). «Гликозилтрансфераза Fringe способствует передаче сигналов Delta-Notch между нейронами и глией и необходима для экспрессии глиального гена, специфичной для подтипа». Разработка. 134 (3): 591–600. Дои:10.1242 / dev.02754. PMID  17215308.
  49. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (сентябрь 2003 г.). «Лиганды Notch, Jagged и Delta, последовательно обрабатываются альфа-секретазой и пресенилином / гамма-секретазой и высвобождают сигнальные фрагменты». Журнал биологической химии. 278 (36): 34427–37. Дои:10.1074 / jbc.M302659200. PMID  12826675.
  50. ^ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (ноябрь 2009 г.). «Металлопротеиназа ADAM10 необходима для расщепления Notch1 по сайту 2». Журнал биологической химии. 284 (45): 31018–27. Дои:10.1074 / jbc.M109.006775. ЧВК  2781502. PMID  19726682.
  51. ^ Десборд, Сабрина; Лопес-Шиер, Эрнан (2006). "Дрозофила Узор: Взаимодействие Delta-Notch ". Энциклопедия наук о жизни. Дои:10.1038 / npg.els.0004194. ISBN  0470016175.
  52. ^ Борггрефе Т., Лифке Р. (январь 2012 г.). «Тонкая настройка внутриклеточного канонического сигнального пути Notch». Клеточный цикл. 11 (2): 264–76. Дои:10.4161 / cc.11.2.18995. PMID  22223095.
  53. ^ Ребай, Илария; Флеминг, Роберт Дж .; Фехон, Ричард Дж .; Шербас, Люси; Чербас, Петр; Артаванис-Цаконас, Спирос (1991). «Специфические EGF-повторы Notch опосредуют взаимодействия с Delta и serrate: значение notch как многофункционального рецептора». Клетка. 67 (4): 687–699. Дои:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  54. ^ Ребай, Илария; Флеминг, Роберт Дж .; Фехон, Ричард Дж .; Шербас, Люси; Чербас, Петр; Артаванис-Цаконас, Спирос (2012). «Мутация EGF repeat-8 Notch различает лиганды семейства Serrate / Jagged и Delta». Клетка. 67 (4): 687–699. Bibcode:2012Научный ... 338.1229Y. Дои:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  55. ^ «Собственная селективность Notch 1 для Delta-like 4 по Delta-like 1». Журнал биологической химии. 2013.
  56. ^ а б Лука В.К., Джуд К.М., Пирс Н.В., Начуры М.В., Фишер С., Гарсия К.С. (2015). «Структурная основа для взаимодействия Notch1 с Delta-like 4». Наука. 347 (6224): 847–853. Bibcode:2015Научный ... 347..847L. Дои:10.1126 / science.1261093. ЧВК  4445638. PMID  25700513.
  57. ^ Феллер Дж., Шнайдер А., Шустер-Госслер К., Госслер А. (август 2008 г.). «Нециклическая активность Notch в пресомитной мезодерме демонстрирует разъединение компартментализации сомита и образования границ». Гены и развитие. 22 (16): 2166–71. Дои:10.1101 / gad.480408. ЧВК  2518812. PMID  18708576.
  58. ^ Левин, Михаил (январь 2005 г.). «Лево-правая асимметрия в эмбриональном развитии: всесторонний обзор». Механизмы развития. 122 (1): 3–25. Дои:10.1016 / j.mod.2004.08.006. PMID  15582774. S2CID  15211728.
  59. ^ Lambie, EJ; Кимбл, Дж (май 1991 г.). «Два гомологичных регуляторных гена lin-12 и glp-1 имеют перекрывающиеся функции». Разработка. 112 (1): 231–40. PMID  1769331.
  60. ^ Гилберт С.Ф. (2016). Биология развития (11-е изд.). Синауэр. п. 272. ISBN  978-1-60535-470-5.[страница нужна ]
  61. ^ а б Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (май 1995 г.). «Notch1 необходим для координатной сегментации сомитов». Разработка. 121 (5): 1533–45. PMID  7789282.
  62. ^ Храбо де Ангелис М., Макинтайр Дж., Госслер А. (апрель 1997 г.). «Поддержание границ сомитов у мышей требует дельта-гомолога DII1». Природа. 386 (6626): 717–21. Bibcode:1997Натура.386..717D. Дои:10.1038 / 386717a0. PMID  9109488. S2CID  4331445.
  63. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES , Nüsslein-Volhard C (декабрь 1996 г.). «Мутации, влияющие на формирование сомитов и паттерны у рыбок данио, Danio rerio». Разработка. 123: 153–64. PMID  9007237.
  64. ^ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (май 2005 г.). «Анализ функции Notch в пресомитовой мезодерме предполагает независимую от гамма-секретазы роль пресенилинов в дифференцировке сомитов». Клетка развития. 8 (5): 677–88. Дои:10.1016 / j.devcel.2005.02.019. PMID  15866159.
  65. ^ Вахи, Кану; Бохтер, Мэтью С .; Коул, Сьюзан Э. (январь 2016 г.). «Многочисленные роли передачи сигналов Notch во время сомитогенеза позвоночных». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 49: 68–75. Дои:10.1016 / j.semcdb.2014.11.010. PMID  25483003.
  66. ^ Лоуэлл С., Джонс П., Ле Ру I, Данн Дж., Ватт FM (2000). «Стимуляция дифференцировки эпидермиса человека с помощью передачи сигналов Delta-Notch на границах кластеров стволовых клеток». Текущая биология. 10 (9): 491–500. Дои:10.1016 / s0960-9822 (00) 00451-6. PMID  10801437. S2CID  8927528.
  67. ^ Эзратти Э.Дж., Пазолли Х.А., Фукс Э. (2016). «Ось переноса Presenilin-2 – ARF4 модулирует передачу сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса». J Cell Biol. 214 (1): 89–101. Дои:10.1083 / jcb.201508082. ЧВК  4932368. PMID  27354375.
  68. ^ Поулсон Д.Ф. (март 1937 г.). «Хромосомная недостаточность и эмбриональное развитие Drosophila Melanogaster». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 23 (3): 133–7. Bibcode:1937ПНАС ... 23..133П. Дои:10.1073 / пнас.23.3.133. ЧВК  1076884. PMID  16588136.
  69. ^ а б Фурукава Т., Мукерджи С., Бао З.З., Морроу Э.М., Цепко С.Л. (2000). «Rax, Hes1 и Notch1 способствуют формированию глии Мюллера постнатальными клетками-предшественниками сетчатки». Нейрон. 26 (2): 383–394. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 81171-X. PMID  10839357. S2CID  16444353.
  70. ^ а б Шеер Н., Грот А., Ханс С., Кампос-Ортега Дж. А. (апрель 2001 г.). «Поучительная функция Notch в продвижении глиогенеза в сетчатке данио». Разработка. 128 (7): 1099–107. PMID  11245575.
  71. ^ а б Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (январь 2000 г.). «Ядерная передача сигналов Notch1 и регуляция развития дендритов». Природа Неврологии. 3 (1): 30–40. Дои:10.1038/71104. PMID  10607392. S2CID  14774606.
  72. ^ а б Коста Р.М., Хондзё Т., Сильва А.Дж. (2003). «Дефицит обучения и памяти у мышей-мутантов Notch». Текущая биология. 13 (15): 1348–54. Дои:10.1016 / S0960-9822 (03) 00492-5. PMID  12906797. S2CID  15150614.
  73. ^ Чжун В., Цзян М.М., Вайнмастер Г., Ян Л.Й., Ян Ю.Н. (май 1997 г.). «Дифференциальная экспрессия Numb, Numblike и Notch1 млекопитающих предполагает различные роли во время кортикального нейрогенеза мышей». Разработка. 124 (10): 1887–97. PMID  9169836.
  74. ^ Ли Х.С., Ван Д., Шен К., Шонеманн, доктор медицины, Горски Дж. А., Джонс К. Р., Темпл С., Ян Л. Ю., Ян Ю. Н. (декабрь 2003 г.). «Инактивация Numb и Numblike в эмбриональном дорсальном отделе переднего мозга нарушает нейрогенез и нарушает корковый морфогенез». Нейрон. 40 (6): 1105–18. Дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00755-4. PMID  14687546. S2CID  6525042.
  75. ^ Сыпь, Брайан Дж .; Лим, Х. Дэвид; Бройниг, Джошуа Дж .; Ваккарино, Флора М. (26 октября 2011 г.). «Передача сигналов FGF увеличивает площадь поверхности коры эмбриона за счет регуляции Notch-зависимого нейрогенеза». Журнал неврологии. 31 (43): 15604–15617. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4439-11.2011. ЧВК  3235689. PMID  22031906.
  76. ^ Сыпь, Брайан Дж .; Томази, Симона; Лим, Х. Дэвид; Suh, Carol Y .; Ваккарино, Флора М. (26 июня 2013 г.). «Кортикальная гирификация, вызванная фактором роста фибробластов 2 в мозге мыши». Журнал неврологии. 33 (26): 10802–10814. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3621-12.2013. ЧВК  3693057. PMID  23804101.
  77. ^ Андруцеллис-Теотокис А., Лекер Р.Р., Солднер Ф., Хёппнер Д.Д., Рэвин Р., Позер С.В., Рюгер М.А., Бэ С.К., Киттаппа Р., Маккей Р.Д. (август 2006 г.). «Передача сигналов Notch регулирует количество стволовых клеток in vitro и in vivo». Природа. 442 (7104): 823–6. Bibcode:2006Натура.442..823А. Дои:10.1038 / природа04940. PMID  16799564. S2CID  4372065.
  78. ^ Русанеску Г., Мао Дж. (Октябрь 2014 г.). «Notch3 необходим для дифференцировки и созревания нейронов в спинном мозге взрослого человека». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 18 (10): 2103–16. Дои:10.1111 / jcmm.12362. ЧВК  4244024. PMID  25164209.
  79. ^ Кляйн А.Л., Зилиан О, Сутер Ю., Тейлор В. (2004). «Онемение мышей регулирует созревание гранулярных клеток в мозжечке». Биология развития. 266 (1): 161–77. Дои:10.1016 / j.ydbio.2003.10.017. PMID  14729486.
  80. ^ Хуанг Э.Дж., Ли Х., Тан А.А., Виггинс А.К., Неве Р.Л., Чжун В., Ян Л.Й., Ян Ю.Н. (январь 2005 г.). «Целенаправленное удаление онемевших и онемевших сенсорных нейронов раскрывает их основные функции в ветвлении аксонов». Гены и развитие. 19 (1): 138–51. Дои:10.1101 / гад.1246005. ЧВК  540232. PMID  15598981.
  81. ^ Ву, Ха-На (14 октября 2009 г.). «Болезнь Альцгеймера и передача сигналов Notch». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 390 (4): 1093–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.10.093. PMID  19853579.
  82. ^ Presente A, Andres A, Nye JS (октябрь 2001 г.). «Потребность Нотча в зрелом возрасте для неврологической функции и долголетия». NeuroReport. 12 (15): 3321–5. Дои:10.1097/00001756-200110290-00035. PMID  11711879. S2CID  8329715.
  83. ^ Саура Калифорния, Чой С.Ю., Беглопулос В., Малкани С., Чжан Д., Шанкаранараяна Рао Б.С., Чаттарджи С., Келлехер Р.Дж., Кандел Е.Р., Дафф К., Кирквуд А., Шен Дж. (2004). «Потеря функции пресенилина вызывает ухудшение памяти и синаптической пластичности, за которым следует возрастная нейродегенерация» (PDF). Нейрон. 42 (1): 23–36. Дои:10.1016 / S0896-6273 (04) 00182-5. PMID  15066262. S2CID  17550860.
  84. ^ Де Струпер, Барт (ноябрь 2014 г.). "Уроки неудачного исследования γ-секретазы болезни Альцгеймера". Клетка. 159 (4): 721–726. Дои:10.1016 / j.cell.2014.10.016. PMID  25417150.
  85. ^ Куме, Цутому (2012). «Лиганд-зависимая передача сигналов Notch в формировании сосудов». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 727. С. 210–222. Дои:10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN  978-1-4614-0898-7. PMID  22399350.
  86. ^ а б c Ниссен К., Карсан А. (май 2008 г.). «Передача сигналов Notch в сердечном развитии». Циркуляционные исследования. 102 (10): 1169–81. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.108.174318. PMID  18497317.
  87. ^ Рутенберг Дж. Б., Фишер А., Цзя Х., Гесслер М., Чжун Т. П., Меркола М. (ноябрь 2006 г.). «Формирование паттерна кардиального атриовентрикулярного канала с помощью факторов транскрипции, связанных с Notch и Hairy». Разработка. 133 (21): 4381–90. Дои:10.1242 / dev.02607. ЧВК  3619037. PMID  17021042.
  88. ^ Кокубо Х., Томита-Миягава С., Хамада Y, Сага Y (февраль 2007 г.). «Hesr1 и Hesr2 регулируют формирование атриовентрикулярной границы в развивающемся сердце посредством репрессии Tbx2». Разработка. 134 (4): 747–55. Дои:10.1242 / dev.02777. PMID  17259303.
  89. ^ а б Тиммерман Л.А., Грего-Бесса Дж., Рая А., Бертран Э., Перес-Помарес Дж. М., Диес Дж., Аранда С., Паломо С., Маккормик Ф., Изписуа-Бельмонте Дж. С., де ла Помпа Дж. Л. (январь 2004 г.). «Notch способствует эпителиально-мезенхимальному переходу во время сердечного развития и онкогенной трансформации». Гены и развитие. 18 (1): 99–115. Дои:10.1101 / gad.276304. ЧВК  314285. PMID  14701881.
  90. ^ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (апрель 2005 г.). «VE-кадгерин не требуется для образования возникающих кровеносных сосудов, но действует, чтобы предотвратить их разрушение». Кровь. 105 (7): 2771–6. Дои:10.1182 / кровь-2004-06-2244. PMID  15604224.
  91. ^ Нозеда М., Маклин Дж., Ниссен К., Чанг Л., Поллет И., Монпетит Р., Шахиди Р., Доровини-Зис К., Ли Л., Бекстед Б., Дюран Р. Р., Hoodless PA, Карсан А. (апрель 2004 г.). «Активация Notch приводит к фенотипическим и функциональным изменениям, согласующимся с трансформацией эндотелия в мезенхиму». Циркуляционные исследования. 94 (7): 910–7. Дои:10.1161 / 01.RES.0000124300.76171.C9. PMID  14988227.
  92. ^ Ронс М.С., Маклафлин К.А., Раффин М., Меркола М. (сентябрь 2000 г.). «Serrate и Notch определяют судьбы клеток в области сердца, подавляя кардиомиогенез». Разработка. 127 (17): 3865–76. PMID  10934030.
  93. ^ Немир M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (июнь 2006 г.). «Индукция кардиогенеза в эмбриональных стволовых клетках посредством подавления передачи сигналов Notch1». Циркуляционные исследования. 98 (12): 1471–8. Дои:10.1161 / 01.RES.0000226497.52052.2a. PMID  16690879.
  94. ^ Croquelois, Адриан; Доменигетти, Андреа А .; Немир, Мохамед; Лепор, Марио; Розенблатт-Велин, Натали; Радтке, Фредди; Педраццини, Тьерри (22 декабря 2008 г.). «Контроль адаптивного ответа сердца на стресс посредством пути рецептора Notch1». Журнал экспериментальной медицины. 205 (13): 3173–3185. Дои:10.1084 / jem.20081427. ЧВК  2605223. PMID  19064701.
  95. ^ Коллези, Кьяра; Зентилин, Лорена; Синагра, Джанфранко; Джакка, Мауро (6 октября 2008 г.). «Передача сигналов Notch1 стимулирует пролиферацию незрелых кардиомиоцитов». Журнал клеточной биологии. 183 (1): 117–128. Дои:10.1083 / jcb.200806091. ЧВК  2557047. PMID  18824567.
  96. ^ Campa, Víctor M .; Гутьеррес-Ланца, Ракель; Чериньоли, Фабио; Диас-Треллес, Рамон; Нельсон, Брэндон; Цудзи, Тошия; Баркова, Мария; Цзян, Вэй; Меркола, Марк (6 октября 2008 г.). «Notch активирует повторный вход в клеточный цикл и прогрессию в покоящихся кардиомиоцитах». Журнал клеточной биологии. 183 (1): 129–141. Дои:10.1083 / jcb.200806104. ЧВК  2557048. PMID  18838555.
  97. ^ Zhao, L .; Борикова, А.Л .; Ben-Yair, R .; Гунер-Атаман, Б .; MacRae, C.A .; Lee, R.T .; Burns, C.G .; Бернс, К. Э. (13 января 2014 г.). «Передача сигналов Notch регулирует пролиферацию кардиомиоцитов во время регенерации сердца у рыбок данио». Труды Национальной академии наук. 111 (4): 1403–1408. Bibcode:2014PNAS..111.1403Z. Дои:10.1073 / pnas.1311705111. ЧВК  3910613. PMID  24474765.
  98. ^ Ван Дж., Шридуронгрит С., Дудас М., Томас П., Надь А., Шнайдер, доктор медицины, Эпштейн Дж. А., Картинен В. (октябрь 2005 г.). «Трансформация атриовентрикулярной подушки опосредуется ALK2 в развивающемся сердце мыши». Биология развития. 286 (1): 299–310. Дои:10.1016 / j.ydbio.2005.07.035. ЧВК  1361261. PMID  16140292.
  99. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (май 2007 г.). «Важнейшие роли фактора транскрипции bHLH Hrt2 в подавлении экспрессии предсердных генов и поддержании постнатальной сердечной функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (19): 7975–80. Bibcode:2007PNAS..104.7975X. Дои:10.1073 / pnas.0702447104. ЧВК  1876557. PMID  17468400.
  100. ^ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (февраль 2007 г.). «Важная роль Notch в нервном гребне во время развития сердечно-сосудистой системы и дифференцировки гладких мышц». Журнал клинических исследований. 117 (2): 353–63. Дои:10.1172 / JCI30070. ЧВК  1783803. PMID  17273555.
  101. ^ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C ( Февраль 2007 г.). «Передача сигналов Dll4 через Notch1 регулирует образование концевых клеток во время ангиогенеза». Природа. 445 (7129): 776–80. Bibcode:2007Натура.445..776H. Дои:10.1038 / природа05571. PMID  17259973. S2CID  4407198.
  102. ^ Лесли Дж. Д., Ариза-Макнотон Л., Берманге А. Л., Макадоу Р., Джонсон С. Л., Льюис Дж. (2007). «Эндотелиальная передача сигналов лигандом Notch Delta-like 4 ограничивает ангиогенез». Разработка. 134 (5): 839–44. Дои:10.1242 / dev.003244. PMID  17251261.
  103. ^ Лобов И.Б., Ренар Р.А., Пападопулос Н., Гейл Н.В., Терстон Дж., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (февраль 2007 г.). «Дельта-подобный лиганд 4 (Dll4) индуцируется VEGF как негативный регулятор ангиогенного разрастания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (9): 3219–24. Bibcode:2007PNAS..104.3219L. Дои:10.1073 / pnas.0611206104. ЧВК  1805530. PMID  17296940.
  104. ^ Siekmann AF, Lawson ND (2007). «Передача сигналов Notch ограничивает поведение ангиогенных клеток в развивающихся артериях рыбок данио». Природа. 445 (7129): 781–4. Bibcode:2007Натура.445..781S. Дои:10.1038 / природа05577. PMID  17259972. S2CID  4349541.
  105. ^ а б Siekmann AF, Lawson ND (2007). «Передача сигналов Notch и регуляция ангиогенеза». Адгезия и миграция клеток. 1 (2): 104–6. Дои:10.4161 / cam.1.2.4488. ЧВК  2633979. PMID  19329884.
  106. ^ Захари I, Глики Дж. (2001). «Механизмы передачи сигналов, опосредующие биологическое действие семейства факторов роста эндотелия сосудов». Сердечно-сосудистые исследования. 49 (3): 568–81. Дои:10.1016 / S0008-6363 (00) 00268-6. PMID  11166270.
  107. ^ Уильямс К.К., Ли Дж.Л., Мурга М, Харрис А.Л., Тосато Дж. (2006). «Повышающая регуляция дельта-подобного 4 Notch лиганда ингибирует VEGF-индуцированную функцию эндотелиальных клеток». Кровь. 107 (3): 931–9. Дои:10.1182 / кровь-2005-03-1000. ЧВК  1895896. PMID  16219802.
  108. ^ Лоусон Н.Д., Шеер Н., Фам В.Н., Ким СН, Читнис А.Б., Кампос-Ортега Д.А., Вайнштейн Б.М. (октябрь 2001 г.). «Передача сигналов Notch необходима для артериально-венозной дифференцировки во время эмбрионального сосудистого развития». Разработка. 128 (19): 3675–83. PMID  11585794.
  109. ^ Апельквист А., Ли Х., Соммер Л., Беатус П., Андерсон Д. Д., Хонджо Т., Храбе де Ангелис М., Лендаль У., Эдлунд Х (1999). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа. 400 (6747): 877–81. Bibcode:1999Натура 400..877А. Дои:10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  110. ^ Ламмерт Э, Браун Дж, Мелтон Д.А. (2000). «Экспрессия гена Notch во время органогенеза поджелудочной железы». Механизмы развития. 94 (1–2): 199–203. Дои:10.1016 / S0925-4773 (00) 00317-8. PMID  10842072. S2CID  9931966.
  111. ^ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003). «Формирование пищеварительной системы у рыбок данио. II. Морфогенез поджелудочной железы». Биология развития. 261 (1): 197–208. Дои:10.1016 / S0012-1606 (03) 00308-7. PMID  12941629.
  112. ^ Дженсен Дж, Педерсен Э., Галанте П., Халд Дж, Хеллер Р.С., Ишибаши М., Кагеяма Р., Гиллемот Ф., Серуп П., Мэдсен О.Д. (2000). «Контроль эндокринного развития эндокринной системы с помощью Hes-1». Природа Генетика. 24 (1): 36–44. Дои:10.1038/71657. PMID  10615124. S2CID  52872659.
  113. ^ Дженсен Дж (2004). «Генные регуляторные факторы развития поджелудочной железы». Динамика развития. 229 (1): 176–200. Дои:10.1002 / dvdy.10460. PMID  14699589.
  114. ^ Норгаард Г.А., Дженсен Дж., Дженсен Дж. (2003). «Передача сигналов FGF10 поддерживает состояние клеток-предшественников поджелудочной железы, раскрывая новую роль Notch в развитии органов». Биология развития. 264 (2): 323–38. Дои:10.1016 / j.ydbio.2003.08.013. PMID  14651921.
  115. ^ а б Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005). «Передача сигналов Delta-Notch контролирует преданность секреторной судьбе в кишечнике рыбок данио». Разработка. 132 (5): 1093–104. Дои:10.1242 / dev.01644. PMID  15689380.
  116. ^ Ямада Т., Ямадзаки Х., Ямане Т., Ёсино М., Окуяма Х., Цунето М., Курино Т., Хаяси С., Сакано С. (март 2003 г.). «Регулирование развития остеокластов с помощью передачи сигналов Notch, направленных к предшественникам остеокластов и через стромальные клетки». Кровь. 101 (6): 2227–34. Дои:10.1182 / кровь-2002-06-1740. PMID  12411305.
  117. ^ Ватанабе Н., Тэдзука И., Мацуно К., Миятани С., Моримура Н., Ясуда М., Фудзимаки Р., Курода К., Хираки И., Ходзуми Н., Тэдзука К. (2003). «Подавление дифференцировки и пролиферации ранних хондрогенных клеток Notch». Журнал костного и минерального метаболизма. 21 (6): 344–52. Дои:10.1007 / s00774-003-0428-4. PMID  14586790. S2CID  1881239.
  118. ^ Гусех Дж. С., Борес С. А., Стангер Б. З., Чжоу К., Андерсон В. Дж., Мелтон Д. А., Раджагопал Дж. (2009). «Передача сигналов Notch способствует метаплазии слизистой дыхательных путей и подавляет развитие альвеол». Разработка. 136 (10): 1751–1759. Дои:10.1242 / dev.029249. ЧВК  2673763. PMID  19369400.
  119. ^ Göthert, Joachim R .; Тормоз, Рэйчел Л .; Смитс, Моник; Дюрсен, Ульрих; Бегли, К. Гленн; Изон, Дэвид Дж. (2007-11-15). «Активация пути NOTCH1 является ранним признаком лейкемогенеза SCL T». Кровь. 110 (10): 3753–3762. Дои:10.1182 / кровь-2006-12-063644. ISSN  0006-4971. PMID  17698635.
  120. ^ Weng, Andrew P .; Феррандо, Адольфо А .; Ли, Уджун; Моррис, Джон П .; Сильверман, Льюис Б .; Санчес-Ирисарри, Шерил; Блэклоу, Стивен С.; Смотри, А. Томас; Астер, Джон К. (2004-10-08). «Активация мутаций NOTCH1 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека». Наука. 306 (5694): 269–271. Bibcode:2004Наука ... 306..269W. CiteSeerX  10.1.1.459.5126. Дои:10.1126 / science.1102160. ISSN  0036-8075. PMID  15472075. S2CID  24049536.
  121. ^ Паломеро, Тереза; Лим, Вей Кит; Одом, Дункан Т .; Сулис, Мария Луиза; Реал, Педро Дж .; Марголин, Адам; Barnes, Kelly C .; О'Нил, Дженнифер; Нойберг, Донна (28 ноября 2006 г.). «NOTCH1 напрямую регулирует c-MYC и активирует транскрипционную сеть с прямой связью, способствуя росту лейкемических клеток». Труды Национальной академии наук. 103 (48): 18261–18266. Bibcode:2006ПНАС..10318261П. Дои:10.1073 / pnas.0606108103. ISSN  0027-8424. ЧВК  1838740. PMID  17114293.
  122. ^ Пуров, Бенджамин (2012). «Ингибирование Notch как многообещающий новый подход к терапии рака». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 727. С. 305–319. Дои:10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN  978-1-4614-0898-7. ЧВК  3361718. PMID  22399357.
  123. ^ Эспиноза, Ингрид; Миле, Лючио (август 2013 г.). «Ингибиторы Notch для лечения рака». Фармакология и терапия. 139 (2): 95–110. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2013.02.003. ЧВК  3732476. PMID  23458608.
  124. ^ «Ингибиторы Notch могут помочь преодолеть резистентность к терапии при ER-положительном раке молочной железы». 2015.
  125. ^ Рамирес Уильямс, Лаура; Брюггеманн, Катрин; Юбер, Марина; Ахмад, Нурджанна; Кизель, Людвиг; Шефер, Себастьян Д .; Греве, Буркхард; Гётте, Мартин (6 сентября 2019 г.). «Ингибирование γ-секретазы влияет на жизнеспособность, апоптоз и фенотип стволовых клеток эндометриоидных клеток». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 98 (12): 1565–1574. Дои:10.1111 / aogs.13707. PMID  31424097.
  126. ^ Schüring, Andreas N .; Дальхус, Беатрис; Корте, Анна; Кизель, Людвиг; Титце, Ульф; Heitkötter, Birthe; Рукерт, Кристиан; Гётте, Мартин (1 марта 2018 г.). «Маркеры стволовых клеток эндометрия notch-1 и онемение связаны с эндометриозом». Репродуктивная биомедицина онлайн. 36 (3): 294–301. Дои:10.1016 / j.rbmo.2017.11.010. PMID  29398419.
  127. ^ Götte, M; Вольф, М; Staebler, A; Buchweitz, O; Kelsch, R; Schüring, AN; Кизель, Л. (июль 2008 г.). «Повышенная экспрессия маркера взрослых стволовых клеток Musashi-1 при эндометриозе и карциноме эндометрия». Журнал патологии. 215 (3): 317–329. Дои:10.1002 / путь.2364. PMID  18473332.
  128. ^ Харманса, Стефан; Аффолтер, Маркус (2018-01-15). «Белковые связывающие вещества и их применение в биологии развития». Разработка. 145 (2): dev148874. Дои:10.1242 / dev.148874. ISSN  0950-1991. PMID  29374062.
  129. ^ Темели, Мария; Sadelain, Мишель (2016). «Комбинаторное нацеливание на антиген: идеальное восприятие Т-клеток и противоопухолевый ответ». Тенденции в молекулярной медицине. 22 (4): 271–273. Дои:10.1016 / j.molmed.2016.02.009. ISSN  1471-4914. ЧВК  4994806. PMID  26971630.
  130. ^ Садлен, Мишель (2016). «Химерные антигенные рецепторы: движение иммунологии к синтетической биологии». Текущее мнение в иммунологии. 41: 68–76. Дои:10.1016 / j.coi.2016.06.004. ISSN  0952-7915. ЧВК  5520666. PMID  27372731.

внешняя ссылка