JAG1 - Википедия - JAG1

JAG1
Белок JAG1 PDB 2KB9.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыJAG1, Jag1, ABE2, Gsfabe2, Htu, Ozz, Ser-1, AGS, AHD, AWS, CD339, HJ1, JAGL1, зазубренный 1, AGS1, DCHE, зазубренный канонический лиганд Notch 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601920 MGI: 1095416 ГомолоГен: 180 Генные карты: JAG1
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение JAG1
Геномное расположение JAG1
Группа20p12.2Начинать10,637,684 бп[1]
Конец10,673,999 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE JAG1 209098 s в формате fs.png

PBB GE JAG1 216268 s в формате fs.png

PBB GE JAG1 209097 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

182

16449

Ансамбль

ENSG00000101384

ENSMUSG00000027276

UniProt

P78504

Q9QXX0

RefSeq (мРНК)

NM_000214

NM_013822

RefSeq (белок)

NP_000205

NP_038850

Расположение (UCSC)Chr 20: 10.64 - 10.67 МбChr 2: 137.08 - 137.12 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Jagged1 (JAG1) является одним из пяти белков клеточной поверхности (лиганды ), которые взаимодействуют с четырьмя рецепторами у млекопитающих Notch сигнализация путь. Notch Signaling Pathway - это высококонсервативный путь, который функционирует, чтобы устанавливать и регулировать решения клеточных судеб во многих системах органов. Как только происходит взаимодействие JAG1-NOTCH (рецептор-лиганд), возникает каскад протеолитический запускается расщепление, что приводит к активации транскрипции для последующих генов-мишеней. Расположен на человеке хромосома 20, то JAG1 ген экспрессируется во многих системах органов тела и вызывает аутосомно-доминантный беспорядок Синдром Алажиля (ALGS) в результате мутации потери функции в гене. JAG1 также был обозначен как CD339 (кластер дифференциации 339).

Структура и функции

JAG1 был впервые идентифицирован как лиганд который был способен активировать рецепторы notch, когда он был клонирован у млекопитающих крыс в 1995 году.[5] Он расположен по адресу цитогенетический локация 20p12.2 и геномная локация (ГРЧ37) chr20: 10 618 331-10 654 693 на хромосоме человека 20.[6] В состав белка JAG1 входит небольшой внутриклеточный компонент, a трансмембранный мотив, продолженный внеклеточный область, содержащая богатую цистином область, 16 EGF-подобных повторов, домен DSL и, наконец, сигнальный пептид, всего 1218 аминокислоты длиной более 26 кодировок экзоны.[7]

Белок JAG1, кодируемый JAG1 является человеческим гомологом Дрозофилия зубчатый белок.[5] Человеческий JAG1 - один из пяти лигандов для рецепторы в сигнальном пути NOTCH, который помогает определить клеточную судьбу и активен на многих стадиях развития. Внеклеточный компонент белка JAG1 физически взаимодействует с его соответствующим рецептором Notch. Это взаимодействие запускает каскад протеолитический расщепления, ведущие к исходному NOTCH внутриклеточный домен попадает в ядро клетки, приводящей к активации различных генов-мишеней.[8][9][10][11]

Профиль экспрессии и исследования на мышах

Гибридизация in situ и условный нокаут гена исследования помогли продемонстрировать роль JAG1 играет в развитии и влияет на разные системы органов. В людях, JAG1 имеет широкое выражение во многих типах тканей, включая поджелудочная железа, сердце, плацента, предстательная железа, легкое, почка, вилочковая железа, яичко, и лейкоциты у взрослого.[12] В развивающемся эмбрионе JAG1 выражение сосредоточено вокруг легочная артерия, мезокард, дистальный тракт оттока сердца, крупные артерии, метанефрос, жаберные дуги, поджелудочная железа, то воротная вена, и отоцист.[12] В общем, JAG1 паттерны экспрессии коррелируют с системами органов, затронутыми ALGS, хотя важно отметить, что не все ткани, в которых экспрессируется JAG1, затронуты ALGS. Совсем недавно было обнаружено, что экспрессия JAG1 изменяется в рак молочной железы и адренокортикальная карцинома пациенты.[13][14]

Мышиные модели, в которых ген Jag1 отключен в определенных тканях (модели с условным нокаутом), были использованы для изучения роли Jag1 во многих тканеспецифичных областях. Пока гомозиготный Было показано, что делеции Jag1 являются летальными для эмбрионов у мышей, и гетерозиготный при удалении может отображаться только ограниченное фенотип (с участием глаза), мыши гаплонедостаточный как для Jag1, так и для Notch2 присутствуют фенотипы ALGS.[15] Условный нокаут гена модели мышей с мутациями Jag1, нацеленными на воротную вену мезенхима, эндотелий, и черепной нервный гребень - все они обладают чертами, классическими для людей с БАГ, что подчеркивает роль этого типа ткани в возникновении заболевания.[16][17][18][19][20]

Фенотип заболевания

ALGS - это аутосомно-доминантный мультисистемное расстройство, затрагивающее несколько систем организма, включая печень, сердце, скелет, глаз, строение лица, почки и сосудистая система. Наиболее клинически значимые проблемы связаны с проблемами печени, сердца, сосудов или почек. Мутации в JAG1 были впервые обнаружены как ответственные за ALGS исследователями из Детская больница Филадельфии и Национальные институты здоровья в 1997 г.[6] Пациенты, которые клинически соответствуют заболеванию, обычно имеют мутация в JAG1 (94%), а у меньших 2% есть мутация в NOTCH2.[21] Более половины людей с мутациями в гене не унаследовали его ни от одного из родителей и, таким образом, имеют de novo мутация.[21][22] JAG1 Типы мутаций включают усечение белка (сайт сращивания, сдвиг рамки, и ерунда ), промах, и делеции целого гена составляют 80%, 7% и 12% соответственно. Поскольку все типы мутаций приводят к фенотипу пациента, считается, что гаплонедостаточность за JAG1 это вероятный механизм действия болезни.[23][24][25] Хотя у людей может быть ряд типов мутаций в JAG1все известные мутации приводят к потере функции одной копии, и нет корреляции между типом или локализацией мутации и серьезностью заболевания. Хотя у людей с БАГ поражено несколько систем организма, существует подгруппа людей с JAG1 мутации, которые присутствуют с тетралогия фалло /легочный стеноз которые не показывают других клинических признаков синдрома.[26] Учитывая вариабельность выраженности заболевания, могут присутствовать другие генетические модификаторы или модификаторы окружающей среды, помимо исходных. JAG1 мутация.

В последнее время, JAG1 изменения экспрессии участвуют во многих типах рака. В частности, повышающая регуляция JAG1 коррелирует как с плохой общей выживаемостью при раке молочной железы, так и с увеличением пролиферации опухолей у пациентов с карциномой коры надпочечников.[13][27][28][29]

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000101384 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027276 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Линдселл CE, Шаубер CJ, Boulter J, Weinmaster G (1995). «Jagged: лиганд млекопитающих, который активирует Notch1». Клетка. 80 (6): 909–17. Дои:10.1016/0092-8674(95)90294-5. PMID  7697721. S2CID  11720367.
  6. ^ а б Ода Т., Элкахлун А.Г., Пайк Б.Л., Окадзима К., Кранц И.Д., Генин А, Пикколи Д.А., Мельцер П.С., Спиннер Н.Б., Коллинз Ф.С., Чандрасекхараппа С.К. (1997). «Мутации в гене Jagged1 человека ответственны за синдром Алажиля». Nat. Genet. 16 (3): 235–42. Дои:10.1038 / ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  7. ^ Guarnaccia C, Pintar A, Pongor S (2004). «Экзон 6 Jagged-1 человека кодирует автономно сворачивающуюся единицу». FEBS Lett. 574 (1–3): 156–60. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.08.022. PMID  15358557. S2CID  34651925.
  8. ^ Симидзу К., Чиба С., Сайто Т., Кумано К., Хираи Х. (2000). «Физическое взаимодействие Delta1, Jagged1 и Jagged2 с рецепторами Notch1 и Notch3». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 276 (1): 385–9. Дои:10.1006 / bbrc.2000.3469. PMID  11006133.
  9. ^ Симидзу К., Чиба С., Сайто Т., Кумано К., Такахаши Т., Хираи Х. (июль 2001 г.). «Маниакальная бахрома и лунатическая бахрома модифицируют разные участки внеклеточной области Notch2, что приводит к различной модуляции сигналов». J. Biol. Chem. 276 (28): 25753–8. Дои:10.1074 / jbc.M103473200. PMID  11346656.
  10. ^ Симидзу К., Чиба С., Кумано К., Хосоя Н., Такахаши Т., Канда Ю., Хамада Ю., Язаки И., Хираи Н. (ноябрь 1999 г.). «Мышь jagged1 физически взаимодействует с notch2 и другими рецепторами notch. Оценка с помощью количественных методов». J. Biol. Chem. 274 (46): 32961–9. Дои:10.1074 / jbc.274.46.32961. PMID  10551863.
  11. ^ Симидзу К., Чиба С., Хосоя Н., Кумано К., Сайто Т., Курокава М., Канда Ю., Хамада И., Хираи Х (сентябрь 2000 г.). «Связывание Delta1, Jagged1 и Jagged2 с Notch2 быстро вызывает расщепление, ядерную транслокацию и гиперфосфорилирование Notch2». Мол. Клетка. Биол. 20 (18): 6913–22. Дои:10.1128 / MCB.20.18.6913-6922.2000. ЧВК  88767. PMID  10958687.
  12. ^ а б Джонс Э.А., Клемент-Джонс М, Уилсон Д.И. (2000). «Экспрессия JAGGED1 в человеческих эмбрионах: корреляция с фенотипом синдрома Алажиля». J. Med. Genet. 37 (9): 658–62. Дои:10.1136 / jmg.37.9.658. ЧВК  1734694. PMID  10978356.
  13. ^ а б Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE (2005). «Высокий уровень коэкспрессии JAG1 и NOTCH1 наблюдается при раке груди человека и связан с плохой общей выживаемостью». Рак Res. 65 (18): 8530–7. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1069. PMID  16166334.
  14. ^ Саймон Д.П., Джордано Т.Дж., Хаммер Г.Д. (2012). «Повышенная регуляция JAG1 усиливает пролиферацию клеток при адренокортикальной карциноме». Clin. Рак Res. 18 (9): 2452–64. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2371. ЧВК  3848076. PMID  22427350.
  15. ^ МакКрайт Б., Лозье Дж., Гридли Т. (2002). «Мышиная модель синдрома Алажиля: Notch2 как генетический модификатор гаплонедостаточности Jag1». Разработка. 129 (4): 1075–82. PMID  11861489.
  16. ^ Loomes KM, Underkoffler LA, Morabito J, Gottlieb S, Piccoli DA, Spinner NB, Baldwin HS, Oakey RJ (1999). «Экспрессия Jagged1 в развивающемся сердце млекопитающих коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями при синдроме Алажиля». Гм. Мол. Genet. 8 (13): 2443–9. Дои:10.1093 / hmg / 8.13.2443. PMID  10556292.
  17. ^ Hofmann JJ, Briot A, Enciso J, Zovein AC, Ren S, Zhang ZW, Radtke F, Simons M, Wang Y, Iruela-Arispe ML (2012). «Эндотелиальная делеция мышиного Jag1 приводит к кальцификации клапана и врожденным порокам сердца, связанным с синдромом Алажиля». Разработка. 139 (23): 4449–60. Дои:10.1242 / dev.084871. ЧВК  3509736. PMID  23095891.
  18. ^ Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H, Radtke F, Weinmaster G, Iruela-Arispe ML (2010). «Jagged1 в мезенхиме воротной вены регулирует развитие внутрипеченочных желчных протоков: понимание синдрома Аладжиля». Разработка. 137 (23): 4061–72. Дои:10.1242 / dev.052118. ЧВК  2976287. PMID  21062863.
  19. ^ High FA, Лу М. М., Груша В. С., Лумес К. М., Кестнер К. Х., Эпштейн Д. А. (2008). «Эндотелиальная экспрессия лиганда Notch Jagged1 необходима для развития гладких мышц сосудов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (6): 1955–9. Bibcode:2008PNAS..105.1955H. Дои:10.1073 / pnas.0709663105. ЧВК  2538864. PMID  18245384.
  20. ^ Хамфрис Р., Чжэн В., Принц Л.С., Ку X, Браун С., Лумс К., Хупперт С.С., Болдуин С., Гоуди С. (2012). «Удаление краниального нервного гребня Jagged1 повторяет краниофациальный фенотип пациентов с синдромом Алажиля». Гм. Мол. Genet. 21 (6): 1374–83. Дои:10,1093 / hmg / ddr575. ЧВК  3465692. PMID  22156581.
  21. ^ а б Кранц И.Д., Коллитон Р.П., Генин А, Рэнд Э.Б., Ли Л., Пикколи Д.А., Спиннер Н.Б. (1998). «Спектр и частота мутаций jagged1 (JAG1) у пациентов с синдромом Алажиля и их семей». Являюсь. J. Hum. Genet. 62 (6): 1361–9. Дои:10.1086/301875. ЧВК  1377154. PMID  9585603.
  22. ^ Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, Morrissette JJ, Sanchez-Lara PA, Sanchez P, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB (2006). «Мутации Jagged1 (JAG1) при синдроме Алажиля: увеличение скорости обнаружения мутаций». Гм. Мутат. 27 (5): 436–43. Дои:10.1002 / humu.20310. PMID  16575836. S2CID  45080348.
  23. ^ Пентон А.Л., Леонард Л.Д., Спиннер Н.Б. (2012). «Передача сигналов Notch в человеческом развитии и болезнях». Семин. Cell Dev. Биол. 23 (4): 450–7. Дои:10.1016 / j.semcdb.2012.01.010. ЧВК  3638987. PMID  22306179.
  24. ^ Морриссетт Дж. Д., Коллитон Р. П., Спиннер Н. Б. (2001). «Нарушение внутриклеточного транспорта и обработки миссенс-мутаций JAG1 при синдроме Алажиля». Гм. Мол. Genet. 10 (4): 405–13. Дои:10.1093 / hmg / 10.4.405. PMID  11157803.
  25. ^ Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O, Hadchouel M, Meunier-Rotival M (1999). «Мутации в гене JAGGED1 являются преимущественно спорадическими при синдроме Алажиля». Гастроэнтерология. 116 (5): 1141–8. Дои:10.1016 / S0016-5085 (99) 70017-X. PMID  10220506.
  26. ^ Бауэр Р.С., Лэйни А.О., Смит Р., Герфен Дж., Морриссетт Дж. Дж., Войцеховски С., Гарбарини Дж., Лумес К.М., Кранц И.Д., Урбан З., Гелб Б.Д., Гольдмунтц Е., Спиннер Н.Б. (2010). «Мутации Jagged1 (JAG1) у пациентов с тетрадой Фалло или легочным стенозом». Гм. Мутат. 31 (5): 594–601. Дои:10.1002 / humu.21231. ЧВК  2914103. PMID  20437614.
  27. ^ Диксон BC, Маллиган А.М., Чжан Х., Локвуд Г., О'Мэлли Ф.П., Иган С.Е., Ридейк М. (2007). «Высокий уровень мРНК и белка JAG1 предсказывает плохой исход при раке груди». Мод. Патол. 20 (6): 685–93. Дои:10.1038 / modpathol.3800785. PMID  17507991.
  28. ^ Ли Д., Мазиеро М., Банхам А.Х., Харрис А.Л. (2014). «Notch лиганд JAGGED1 как мишень для противоопухолевой терапии». Фронт Онкол. 4: 254. Дои:10.3389 / fonc.2014.00254. ЧВК  4174884. PMID  25309874.
  29. ^ Лу К., Боном Т., Ли И, Камат А.А., Хан Л.Я., Шмандт Р., Коулман Р.Л., Гершенсон Д.М., Джаффе Р.Б., Биррер М.Дж., Суд А.К. (2007). «Изменения генов, идентифицированные с помощью профилей экспрессии в опухоль-ассоциированных эндотелиальных клетках от инвазивной карциномы яичников». Рак Res. 67 (4): 1757–68. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3700. PMID  17308118.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.