CD16 - CD16

Fc-фрагмент IgG, рецептор низкого сродства IIIa (CD16a)
Идентификаторы
СимволFCGR3A
Альт. символыFCGR3, FCG3
Ген NCBI2214
HGNC3619
OMIM146740
RefSeqNM_000569
UniProtP08637
Прочие данные
LocusChr. 1 q23
Fc-фрагмент IgG, рецептор низкого сродства IIIb (CD16b)
Идентификаторы
СимволFCGR3B
Альт. символыFCGR3, FCG3
Ген NCBI2215
HGNC3620
OMIM610665
RefSeqNM_000570
UniProtO75015
Прочие данные
LocusChr. 1 q23

CD16, также известный как FcγRIII, представляет собой кластер дифференциации молекула найдена на поверхности естественные клетки-киллеры, нейтрофилы, моноциты, и макрофаги.[1] CD16 был идентифицирован как рецепторы Fc FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые участвуют в передаче сигнала.[2] CD16 - это наиболее хорошо изученный мембранный рецептор, участвующий в запуске лизиса NK-клеток. суперсемейство иммуноглобулинов (IgSF) участвует в антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC).[3] Его можно использовать для выделения популяций специфических иммунных клеток с помощью сортировка флуоресцентно-активируемых клеток (FACS) или магнитно-активированная сортировка клеток, используя антитела, направленные против CD16.

Функция

CD16 - это тип III Fcγ рецептор. У человека он существует в двух различных формах: FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые имеют 96% сходство последовательностей во внеклеточных областях связывания иммуноглобулина.[4] В то время как FcγRIIIa экспрессируется на тучных клетках, макрофагах и естественных клетках-киллерах в качестве трансмембранного рецептора, FcγRIIIb экспрессируется только на нейтрофилах.[4] Кроме того, FcγRIIIb является единственным рецептором Fc, прикрепленным к клеточной мембране с помощью линкера гликозилфосфатидилинозитола (GPI), а также играет значительную роль в запуске мобилизации кальция и нейтрофилов. дегрануляция. FcγRIIIa и FcγRIIIb вместе способны активировать дегрануляцию, фагоцитоз, и окислительный взрыв, что позволяет нейтрофилам избавляться от опсонизированных патогенов.[4]

Механизм и регулирование

Эти рецепторы связываются с Fc-частью антител IgG, которая затем активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в человеческих NK-клетках. CD16 необходим для процессов ADCC, осуществляемых человеческими моноцитами.[5] У людей моноциты, экспрессирующие CD16, обладают различными способностями ADCC в присутствии специфических антител и могут убивать первичные лейкемические клетки, линии раковых клеток и клетки, инфицированные вирусом гепатита B.[5] Кроме того, CD16 способен опосредовать прямое уничтожение некоторых инфицированных вирусами и раковых клеток без антител.[3]

После связывания с лигандами, такими как консервативный участок антител IgG, CD16 на человеческих NK-клетках индуцирует транскрипцию генов молекул активации поверхности, таких как IL-2-R (CD25), и воспалительных цитокинов, таких как IFN-гамма и TNF.[6] Эта CD16-индуцированная экспрессия цитокиновой мРНК в NK-клетках опосредуется ядерным фактором активированных Т-клеток (NFATp), a циклоспорин А (CsA) -чувствительный фактор, регулирующий транскрипцию различных цитокинов. Повышенная экспрессия специфических генов цитокинов происходит через CsA-чувствительный и кальций-зависимый механизм.[7]

Структура

Кристаллические структуры FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIII были экспериментально определены. Эти структуры выявили консервативную иммуноглобулиноподобную (Ig-подобную) структуру.[8] Кроме того, структуры продемонстрировали общую черту для всех известных Fc-рецепторов надсемейства Ig: острый шарнирный угол между N- и C-концевыми доменами Ig. В частности, структура CD16 (FcγRIIIb) состоит из двух иммуноглобулиноподобных доменов с междоменным шарнирным углом около 50 °.[4] Область связывания Fc рецептора также несет чистый положительный заряд, который дополняет отрицательно заряженные области связывания рецептора на Fc.[4]

Клиническое значение

CD16 играет важную роль в ранней активации естественных киллеров (NK) после вакцинации. Кроме того, подавление CD16 представляет собой возможный способ смягчения ответов NK-клеток и поддержания иммунного гомеостаза как в Т-клеточных, так и в зависимых от антител сигнальных путях.[9] У нормального здорового человека перекрестное сшивание CD16 (FcγRIII) иммунными комплексами индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в NK-клетках. Однако этот путь также может быть направлен на раковые или больные клетки с помощью иммунотерапии. После вакцинации против гриппа подавление CD16 было связано со значительной активацией антител к гриппу в плазме и положительно коррелировало с дегрануляцией NK-клеток.[9]

CD38 на лейкоциты прикрепление к CD16 на эндотелиальных клетках позволяет лейкоцитам связываться со стенками кровеносных сосудов, и прохождение лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов.[10]

CD16 часто используется в качестве дополнительного маркера для надежной идентификации различных подмножеств иммунных клеток человека.[11] Некоторые другие молекулы CD, такие как CD11b и CD33, традиционно используются в качестве маркеров супрессорных клеток, происходящих из миелоидов человека (MDSC).[11] Однако, поскольку эти маркеры также экспрессируются на NK-клетках и всех других клетках, происходящих из миелоцитов, требуются другие маркеры, такие как CD14 и CD15. Обнаружено, что нейтрофилы относятся к CD14low и CD15high, тогда как моноциты - к CD14high и CD15low.[12] Хотя этих двух маркеров достаточно для дифференциации нейтрофилов и моноцитов, эозинофилы имеют схожую экспрессию CD15 с нейтрофилами. Следовательно, CD16 используется в качестве дополнительного маркера для идентификации нейтрофилов: зрелые нейтрофилы - это CD16high, а эозинофилы и моноциты - как CD16low. CD16 позволяет различать эти два типа гранулоцитов. Кроме того, экспрессия CD16 варьируется между различными стадиями развития нейтрофилов: предшественниками нейтрофилов, которые обладают способностью к дифференцировке, являются CD16low, с увеличением экспрессии CD16 в метамиелоцитах, полосчатых и зрелых нейтрофилах соответственно.[13]

Как мишень для наркотиков

Благодаря своей экспрессии на нейтрофилах CD16 представляет собой возможную мишень в иммунотерапии рака. Маргетуксимаб, Fc-оптимизированное моноклональное антитело, которое распознает рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) экспрессируется на опухолевых клетках рака груди, мочевого пузыря и других солидных опухолей, нацелен на CD16A, а не на CD16B.[14] Кроме того, CD16 может играть роль в терапии рака, нацеленной на антитела. Было показано, что FcγRIV, мышиный гомолог CD16A, участвует в опосредованном антителами истощении инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток в иммунотерапии, опосредованной моноклональными антителами.[15] Фрагменты биспецифических антител, такие как анти-CD19 / CD16, позволяют направлять иммунотерапевтические препараты на раковые клетки. Анти-CD19 / CD16 диатела было показано, что усиливают ответ естественных клеток-киллеров на B-клетки лимфомы.[16] Кроме того, нацеливание на внешние факторы, такие как FasL или ТРАССА на поверхность опухолевых клеток запускает рецепторы смерти, вызывая апоптоз как аутокринными, так и паракринными процессами.

использованная литература

  1. ^ Джейнвей С (2001). «Приложение II. Антигены CD». Иммунобиология (5-е изд.). Нью-Йорк: Гарленд. ISBN  978-0-8153-3642-6.
  2. ^ Вивье Е., Морин П., О'Брайен С., Друкер Б., Шлоссман С.Ф., Андерсон П. (январь 1991 г.). «Фосфорилирование тирозина Fc гамма RIII (CD16): дзета-комплекс в естественных клетках-киллерах человека. Индукция антителозависимой цитотоксичностью, но не естественным уничтожением». Журнал иммунологии. 146 (1): 206–10. PMID  1701792.
  3. ^ а б Мандельбойм О., Малик П., Дэвис Д.М., Джо С.Х., Бойсон Дж. Э., Строминджер Дж. Л. (май 1999 г.). «CD16 человека как рецептор лизиса, опосредующий прямую цитотоксичность естественных клеток-киллеров». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (10): 5640–4. Дои:10.1073 / пнас.96.10.5640. ЧВК  21913. PMID  10318937.
  4. ^ а б c d е Zhang Y, Boesen CC, Radaev S, Brooks AG, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Sun PD (сентябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура внеклеточного домена человеческого FcγRIII». Иммунитет. 13 (3): 387–95. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 00038-8. PMID  11021536.
  5. ^ а б Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N, Teo EC, Quek JK, Yong HX, Diong CP, Bertoletti A, Linn YC, Wong SC (сентябрь 2016 г.). «CD16 необходим для антителозависимой клеточной цитотоксичности моноцитов человека». Научные отчеты. 6 (1): 34310. Дои:10.1038 / srep34310. ЧВК  5037471. PMID  27670158.
  6. ^ Anegón I, Cuturi MC, Trinchieri G, Perussia B (февраль 1988 г.). «Взаимодействие лигандов рецептора Fc (CD16) индуцирует транскрипцию генов рецептора интерлейкина 2 (CD25) и лимфокинов и экспрессию их продуктов в естественных клетках-киллерах человека». Журнал экспериментальной медицины. 167 (2): 452–72. Дои:10.1084 / jem.167.2.452. ЧВК  2188858. PMID  2831292.
  7. ^ Арамбуру Дж., Аззони Л., Рао А., Перуссия Б. (сентябрь 1995 г.). «Активация и экспрессия ядерных факторов активированных Т-клеток, NFATp и NFATc, в естественных клетках-киллерах человека: регуляция связывания лиганда CD16». Журнал экспериментальной медицины. 182 (3): 801–10. Дои:10.1084 / jem.182.3.801. ЧВК  2192167. PMID  7650486.
  8. ^ Гарман С. К., Кинет Дж. П., Ярдецкий Т. С. (декабрь 1998 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора IgE с высоким сродством». Ячейка. 95 (7): 951–61. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81719-5. PMID  9875849.
  9. ^ а б Goodier MR, Lusa C, Sherratt S, Rodriguez-Galan A, Behrens R, Riley EM (2016). «Устойчивое опосредованное иммунным комплексом снижение экспрессии CD16 после вакцинации регулирует функцию NK-клеток». Границы иммунологии. 7: 384. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00384. ЧВК  5035824. PMID  27725819.
  10. ^ Quarona V, Zaccarello G, Chillemi A (2013). «CD38 и CD157: долгий путь от маркеров активации до многофункциональных молекул». Цитометрия Часть B. 84 (4): 207–217. Дои:10.1002 / cyto.b.21092. PMID  23576305.
  11. ^ а б Пиллэй Дж., Так Т., Камп В.М., Кендерман Л. (октябрь 2013 г.). «Подавление иммунитета нейтрофилами и гранулоцитарными миелоидными клетками-супрессорами: сходства и различия». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 70 (20): 3813–27. Дои:10.1007 / s00018-013-1286-4. ЧВК  3781313. PMID  23423530.
  12. ^ Думитру К.А., Моисей К., Треллакис С., Ланг С., Брандау С. (август 2012 г.). «Нейтрофилы и гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки: иммунофенотипирование, клеточная биология и клиническое значение в онкологии человека». Иммунология рака, Иммунотерапия. 61 (8): 1155–67. Дои:10.1007 / s00262-012-1294-5. PMID  22692756.
  13. ^ Эльгетани М.Т. (март 2002 г.). «Поверхностные изменения антигена во время нормального развития нейтрофилов: критический обзор». Клетки, молекулы и болезни крови. 28 (2): 260–74. Дои:10.1006 / bcmd.2002.0513. PMID  12064921.
  14. ^ «Маргетуксимаб». AdisInsight. Получено 1 февраля 2017.
  15. ^ Шарма Н., Вашер Дж., Эллисон Дж. П. (май 2019 г.). «Лиганд TLR1 / 2 усиливает противоопухолевую эффективность блокады CTLA-4 за счет увеличения внутриопухолевого истощения Treg». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 116 (21): 10453–10462. Дои:10.1073 / pnas.1819004116. ЧВК  6534983. PMID  31076558.
  16. ^ Шрама Д., Райсфельд Р. А., Беккер Дж. С. (февраль 2006 г.). «Препараты, нацеленные на антитела, как терапевтические средства». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 5 (2): 147–59. Дои:10.1038 / nrd1957. PMID  16424916.

внешняя ссылка