Рецептор фактора роста фибробластов 1 - Fibroblast growth factor receptor 1

FGFR1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFGFR1, BFGFR, CD331, CEK, FGFBR, FGFR-1, FLG, FLT-2, FLT2, HBGFR, HH2, HRTFDS, KAL2, N-SAM, OGD, bFGF-R-1, ECCL, рецептор фактора роста фибробластов 1
Внешние идентификаторыOMIM: 136350 MGI: 95522 ГомолоГен: 69065 Генные карты: FGFR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 8 (человек)
Chr.Хромосома 8 (человек)[1]
Хромосома 8 (человек)
Геномное расположение FGFR1
Геномное расположение FGFR1
Группа8p11.23Начинать38,400,215 бп[1]
Конец38,468,834 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FGFR1 211535 s в формате fs.png

PBB GE FGFR1 207937 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2260

14182

Ансамбль

ENSG00000077782

ENSMUSG00000031565

UniProt

P11362

P16092

RefSeq (мРНК)

NM_001079908
NM_001079909
NM_010206

RefSeq (белок)

NP_001073377
NP_001073378
NP_034336

Расположение (UCSC)Chr 8: 38,4 - 38,47 МбChr 8: 25,51 - 25,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1), также известный как рецептор основного фактора роста фибробластов 1, связанная с fms тирозинкиназа-2 / синдром Пфайффера, и CD 331, это рецепторная тирозинкиназа чьи лиганды являются специфическими членами фактор роста фибробластов семья. Было показано, что FGFR1 связан с Синдром пфайффера.[5]

Ген

В FGFR1 ген расположен на хромосоме 8 человека в положении p11.23 (т.е. 8p11.23), имеет 24 экзона и кодирует Предшественник мРНК то есть альтернативно сращенный в экзонах 8A или 8B, тем самым генерируя два мРНК кодирование для двух FGFR1 изоформы, FGFR1-IIIb (также называемый FGFR1b) и FGFR1-IIIc (также называемый FGFR1c), соответственно. Хотя эти две изоформы имеют различное тканевое распределение и сродство к связыванию FGF, FGFR1-IIIc, по-видимому, отвечает за большинство функций гена FGFR1, в то время как FGFR1-IIIb, по-видимому, играет лишь второстепенную, несколько избыточную функциональную роль.[6][7] Есть еще четыре члена FGFR1 генное семейство: FGFR2, FGFR3, FGFR4, и Рецептор фактора роста фибробластов, подобный 1 (FGFRL1). В FGFR1 ген, похожий на 'FGFR2-4 гены обычно активируются при раке человека в результате их дублирование, слияние с другими генами, и точечная мутация; поэтому они классифицируются как протоонкогены.[8]

Протеин

Рецептор

FGFR1 является членом рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) семейство, которое в дополнение к FGFR1 включает FGFR2, FGFR3, FGFR4 и FGFRL1. FGFR1-4 являются рецепторы мембран клеточной поверхности которые обладают тирозинкиназа Мероприятия. Полноразмерный представитель этих четырех рецепторов состоит из внеклеточной области, состоящей из трех иммуноглобулин -подобные домены, которые связывают свои собственные лиганды, то факторы роста фибробластов (FGF), одиночный гидрофобный участок, который проходит через поверхностную мембрану клетки, и домен цитоплазматической тирозинкиназы. При связывании с FGF эти рецепторы образуют димеры с любым из четырех других FGFR, а затем перекрестно-фосфорилированный ключ тирозин остатки на их димерных партнерах. Эти недавно фосфорилированные сайты связывают цитозольные стыковочные белки, такие как FRS2, PRKCG и GRB2 которые приступают к активации клеточная сигнализация пути, ведущие к клеточная дифференциация, рост, распространение, длительное выживание, миграция и другие функции. FGFRL1 лишен заметного внутриклеточного домена и активности тирозинкиназы; он может служить в качестве рецептора-ловушки, связываясь с FGF и тем самым ослабляя его действие.[8][9] Известно 18 FGR, которые связываются и активируют один или несколько из FGFR: FGF1 с FGR10 и FGF16 с FGF23. Четырнадцать из них, от FGF1 до FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 и FGF19 до FG23, связываются и активируют FGFR1.[10] Связывание FGF с FGFR1 стимулируется их взаимодействием с клеточной поверхностью. гепарансульфат протеогликаны а в отношении FGF19, FGF20 и FGR23 - трансмембранный белок Klotho.[10]

Активация клетки

FGFR1, когда он связан с правильным FGF, вызывает клеточные ответы, активируя сигнальные пути, которые включают: а) Фосфолипаза C /PI3K / AKT, б) Подсемейство Ras /ERK, в) Протеинкиназа C, г) IP3-индуцированное повышение цитозольного Ca2+, и д) Ca2+/кальмодулин -активированные элементы и пути. Точные активируемые пути и элементы зависят от типа стимулируемых клеток, а также от других факторов, таких как микроокружение стимулированных клеток и предыдущая, а также одновременная история стимуляции.[8][9]

Рисунок 1. Домены SH2 в комплексе с киназой FGFR1. Домен c-SH2 окрашен в синий цвет, домен n-SH2 - в красный цвет, а междоменный линкер - в желтый цвет. Киназа FGFR1 (зеленый) взаимодействует с доменом n-SH2 на его C-концевом хвосте. Структура содержит типичный домен SH2 с двумя α-спиралями и тремя антипараллельными β-цепями на каждом из доменов SH2.

Активация гамма-изоформ фосфолипаза C (PLCγ) (см. PLCG1 и PLCG2 иллюстрирует один механизм, с помощью которого FGFR1 активирует пути клеточной стимуляции. После связывания с правильным FGF и последующего спаривания с другим FGFR, FGFR1 становится фосфорилированный его партнером FGFR по высококонсервативному остатку тирозина (Y766) на его C-конце. Это создает сайт связывания или "стыковки" для набора PLCγ через тандем PLCγ. nSH2 и cSH2 домены а затем фосфорилируют PLCγ. Будучи фосфорилированным, PLCγ освобождается от своей структуры аутоингибирования и становится активным в метаболизме поблизости Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) до двух вторичные посланники, инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3) и диациглицерин (DAG). Эти вторичные мессенджеры продолжают мобилизовать другие клеточные сигнальные и клеточно-активирующие агенты: IP3 повышает содержание кальция в цитозоле.2+ и тем самым различные Ca2+-чувствительный элементы, в то время как DAG активирует различные протеинкиназа C изоформы.[10]

Недавняя публикация о кристаллической структуре 2,5 Å PLCγ в комплексе с киназой FGFR1 (PDB: 3GQI) дает новое понимание молекулярного механизма рекрутирования FGFR1 PLCγ его доменами SH2. На рисунке 1 справа показан комплекс киназы PLCγ-FGFR1 с доменом c-SH2, окрашенным в красный цвет, доменом n-SH2, окрашенным в синий цвет, и междоменным линкером, окрашенным в желтый цвет. В структуре присутствует типичный SH2-домен с двумя α-спирали и три антипараллельные β-цепи в каждом SH2 домене. В этом комплексе фосфорилированный тирозин (pY766) на С-конце киназы FGFR1 связывается преимущественно с доменом nSH2 PLCγ. Фосфорилирование остатка тирозина 766 на киназе FGFR1 образует водородные связи с n-SH2 для стабилизации комплекса. Водородные связи в связывающем кармане помогают стабилизировать киназный комплекс PLCγ-FGFR1. Молекула воды, как показано, опосредует взаимодействие аспарагина 647 (N647) и аспартата 768 (D768) для дальнейшего увеличения аффинности связывания киназного комплекса n-SH2 и FGFR1. (Фигура 2). Фосфорилирование тирозина 653 и тирозина 654 в активной конформации киназы вызывает большое изменение конформации в сегменте активации киназы FGFR1. Треонин 658 перемещается на 24Å из неактивной формы (фиг. 3) в активированную форму киназы FGFR1 (фиг. 4). Движение заставляет закрытую конформацию в неактивной форме открываться, чтобы обеспечить связывание субстрата. Это также позволяет открытой конформации координировать Mg2 + с AMP-PCP (аналог АТФ). Кроме того, pY653 и pY654 в активной форме помогают поддерживать открытую конформацию киназного комплекса SH2 и FGFR1. Однако механизм, с помощью которого фосфорилирование по Y653 и Y654 помогает рекрутировать домен SH2 в его C-концевой хвост после фосфорилирования Y766, остается неуловимым. На рисунке 5 показана структура наложения активных и неактивных форм киназы FGFR1. На рис. 6 показаны точки и контакты на фосфорилированных остатках тирозина 653 и 654. Зеленые точки показывают очень благоприятные контакты между pY653 и pY654 с окружающими остатками. Красные шипы показывают неблагоприятные контакты в активационном сегменте. Цифра создается с помощью расширения Molprobity на Pymol.

Рисунок 8. Интерфейс сайта связывания N-SH2 и киназы FGFR1. Киназа FGFR1 связана с доменом N-SH2 главным образом через заряженные аминокислоты. Пара кислотных оснований (D755 и R609), расположенная в середине границы раздела, почти параллельна друг другу, что указывает на очень благоприятное взаимодействие.

Область тирозинкиназы FGFR1 связывается с доменом N-SH2 PLCγ в основном через заряженные аминокислоты. Остаток аргинина (R609) в домене N-SH2 образует солевой мостик с аспартатом 755 (D755) в домене FGFR1. Пары кислотных оснований, расположенные в середине границы раздела, почти параллельны друг другу, что указывает на очень благоприятное взаимодействие. Домен N-SH2 создает дополнительный полярный контакт посредством опосредованного водой взаимодействия, которое имеет место между доменом N-SH2 и областью киназы FGFR1. Остаток 609 аргинина (R609) на киназе FGFR1 также образует солевой мостик с остатком аспартата (D594) в домене N-SH2. Кислотно-основные пары взаимодействуют друг с другом, осуществляя реакция восстановления-окисления что стабилизирует комплекс (рисунок 7). Предыдущие исследования были проведены для выяснения аффинности связывания домена n-SH2 с киназным комплексом FGFR1 путем мутации этих аминокислот фенилаланина или валина. Результаты калориметрии изотермического титрования показали, что аффинность связывания комплекса снизилась в 3-6 раз, не влияя на фосфорилирование остатков тирозина.[11]

Подавление клеток

Активация FGFR1, индуцированная FGF, также стимулирует активацию белков ростка. SPRY1, SPRY2, SPRY3, и / или SPRY4 которые, в свою очередь, взаимодействуют с GRB2, SOS1, и / или c-Raf для уменьшения или подавления дальнейшей стимуляции клеток активированным FGFR1, а также другими рецепторами тирозинкиназы, такими как Рецептор эпидермального фактора роста. Эти взаимодействия служат петли отрицательной обратной связи чтобы ограничить степень клеточной активации.[10]

Функция

Генетически модифицированные мыши лишены функциональных Fgfr1 ген (ортолог человека FGFR1 ген) умирают в утробе матери до 10,5 дня беременности. Эмбрионы демонстрируют значительные недостатки в развитии и организации мезодерма -производные ткани и костно-мышечной системы. В Fgfr1 ген оказывается решающим для усечение эмбриональных структур и формирование мышечной и костной ткани и, таким образом, нормальное формирование конечностей, черепа, наружного, среднего и внутреннего уха, нервная трубка, хвост и нижний отдел позвоночника, а также нормальный слух.[10][12][13]

Клиническое значение

Врожденные заболевания

Наследственные мутации в FGFR1 гена связаны с различными врожденными пороками развития костно-мышечной системы. Интерстициальные делеции на хромосоме 8p12-p11 человека, остановка аргинина бессмысленная мутация на аминокислоте 622 FGFR1 (обозначенной как R622X) и многих других аутосомно-доминантный инактивирующие мутации в FGFR1 ответственны за ~ 10% случаев Синдром Каллмана. Этот синдром является формой гипогонадотропный гипогонадизм связаны в разном проценте случаев с аносмия или же гипосмия; волчья пасть и другие черепно-лицевые дефекты; и сколиоз и другие пороки развития опорно-двигательного аппарата. Активирующая мутация в FGFR1, а именно P232R (замена пролина на аргинин в 232-й аминокислоте белка), ответственна за тип 1 или классическую форму (синдром Пфайффера)], заболевание, характеризующееся краниосиностоз и деформации средней части лица. Мутация замены тирозина на цистеин в 372-й аминокислоте pf FGFR1 (Y372C) ответственна за некоторые случаи остеоглофонической дисплазии. Эта мутация приводит к краниосиностоз, нижнечелюстной прогнатизм, гипертелоризм, брахидактилия, и межфаланговый сустав. Другие наследственные дефекты, связанные с 'FGFR1 мутации также связаны с костно-мышечной пороки развития: они включают Синдром Джексона-Вейсса (замена пролина на arg в аминокислоте 252), Синдром Антли-Бикслера (изолейцин в треонин по аминокислоте 300 (I300T), и Тригоноцефалия (мутация такая же, как и при синдроме Антли-Бикслера, а именно I300T).[9][10][14]

Рак

Соматические мутации и эпигенетические изменения в выражении FGFR1 Ген встречается и, как полагают, способствует развитию различных типов рака легких, молочной железы, гематологических и других типов рака.

Рак легких

Усиление из FGFR1 ген (четыре и более копий) присутствует у 9-22% пациентов с немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). FGFR1 амплификация сильно коррелировала с историей курения табака и оказалась самым большим прогностическим фактором в когорте пациентов, страдающих этим заболеванием. Около 1% пациентов с другими типами рака легких обнаруживают амплификацию FGFR1.[8][9][15][16]

Рак груди

Усиление FGFR1 также встречается в ~ 10% рак груди с положительным рецептором эстрогена, особенно люминальный подтип B форма рака груди. Наличие FGFR1 усиление коррелировало с устойчивостью к гормональная блокирующая терапия и оказалось, что это плохой прогностический фактор болезни.[8][9]

Гематологический рак

При некоторых редких гематологических формах рака слияние из FGFR1 с различными другими генами из-за Хромосомные транслокации или же Межстраничные удаления создать гены, кодирующие химерный FGFR1 Белки слияния. Эти белки постоянно активны, производные от FGFR1. тирозинкиназа и, таким образом, непрерывно стимулировал рост и пролиферацию клеток. Эти мутации возникают на ранних стадиях миелоидный и / или лимфоидный клеточных линий и являются причиной или способствуют развитию и прогрессированию определенных типов гематологические злокачественные новообразования у которых увеличилось количество циркулирующей крови эозинофилы, увеличилось количество Костный мозг эозинофилы и / или проникновение эозинофилов в ткани. Эти новообразования изначально рассматривались как эозинофилии, гиперэозинофилии, Миелоидные лейкозы, миелопролиферативные новообразования, миелоидные саркомы, лимфоидные лейкозы, или же неходжкинские лимфомы. На основании их связи с эозинофилами, уникальных генетических мутаций и известной или потенциальной чувствительности к ингибитор тирозинкиназы терапии, теперь они вместе классифицируются как клональные эозинофилии.[17] Эти мутации описываются соединением хромосомного сайта для FGFR1 ген, 8p11 (то есть короткое плечо хромосомы 8 человека [то есть p] в положении 11) с другим геном, таким как MYO18A чей сайт - 17q11 (то есть длинное плечо хромосомы 17 человека [т.е. q] в положении 11), чтобы получить ген слияния, аннотированный как t (8; 17) (p11; q11). Эти FGFR1 мутации вместе с хромосомным расположением FGFR1A's ген-партнер и аннотация слитого гена приведены в следующей таблице.[18][19][20]

ГенлокусобозначениегенлокусобозначениеГенлокусобозначениегенлокусобозначениегенлокусобозначение
MYO18A17q11т (8; 17) (p11; q11)CPSF612q15т (8; 12) (p11; q15)TPR1q25t (1; 8) (q25p11 ;;HERV-K10q13т (8; 13) (p11-q13)FGFR1OP212п11т (8; 12) (p11; q12)
ZMYM213q12т (8; 13) (p11; q12)CUTL17q22т (7; 8) (q22; p11)SQSTM15q35т (5; 8) (q35; p11РАНБП22к13т (2; 8) (q13; p11)LRRFIP12q37т (8; 2) (p11; q37)
CNTRL9q33т (8; 9) (p11; q33)FGFR1OP6q27т (6; 8) (q27; p11)BCR22q11т (8; 22) (р11; q11NUP9811p15т (8; 11) (стр. 11-стр. 15)MYST38p11.21несколько[21]
CEP11016п12т (8; 16) (стр.11; стр12)

Эти виды рака иногда называют 8p11 миелопролиферативные синдромы на основе хромосомного расположения FGFR1 ген. Транслокации с участием ZMYM2, CNTRL, и FGFR1OP2 являются наиболее частыми формами этих синдромов 8p11. Как правило, средний возраст пациентов с любым из этих заболеваний составляет 44 года, и они проявляют утомляемость, ночные поты, похудание, лихорадка, лимфаденопатия и увеличенная печень и / или селезенка. Обычно они свидетельствуют о гематологических особенностях миелопролиферативный синдром с умеренным или сильно повышенным уровнем эозинофилов в крови и костном мозге. Однако пациенты, несущие: а) ZMYM2-FGFR1 гены слияния часто представлены как Т-клеточные лимфомы с распространением на нелимфоидную ткань; б) FGFR1-BCR гены слияния обычно представлены как хронические миелогенные лейкозы; в) CEP110 гены слияния могут представлять собой хронический миеломоноцитарный лейкоз с вовлечением миндалины; и г) FGFR1-BCR или же FGFR1-MYST3 гены слияния часто присутствуют с небольшой эозинофилией или без нее. Диагностика требует обычного цитогенетика с помощью Флуоресцентная гибридизация in situ # Варианты зондов и анализ с раздельными зондами за FGFR1.[19][21]

В отличие от многих других миелоидных новообразований с эозинофилами, например, вызванных Рецептор фактора роста тромбоцитов А или же рецептор фактора роста тромбоцитов B генов слияния, синдромы миелодисплазии, вызванные FGFR1 гены слияния в целом не реагируют на ингибиторы тирозинкиназы, агрессивны и быстро прогрессируют и требуют лечения химиотерапия агенты, за которыми следуют трансплантация костного мозга чтобы улучшить выживаемость.[19][18] Ингибитор тирозинкиназы Понатиниб использовалась в качестве монотерапии и впоследствии использовалась в сочетании с интенсивной химиотерапией для лечения миелодисплазии, вызванной FGFR1-BCR ген слияния.[19]

Фосфатурическая мезенхимальная опухоль

Фосфатурические мезенхимальные опухоли характеризуется гиперваскулярной пролиферацией явно незлокачественных веретенообразных клеток, связанных с переменным количеством «грязного» кальцифицированного матрикса, но небольшая подгруппа этих опухолей проявляет злокачественные гистологические особенности и может вести себя клинически злокачественным образом. В серии из 15 пациентов с этим заболеванием у 9 были обнаружены опухоли с слиянием FGFR1 ген и FN1 ген, расположенный на хромосоме 2 человека в положении q35.[22] В FGFR1-FN1 ген слияния был снова идентифицирован у 16 ​​из 39 (41%) пациентов с фосфорно-мезенхимальными опухолями.[23] Роль (2; 8) (35; 11) FGFR1-FN1 ген слияния при этом заболевании неизвестен.

Рабдомиосаркома

Повышенная экспрессия белка FGFR1 была обнаружена у 10 из 10 человек. Рабдомиосаркома опухоли и 4 из 4 линий клеток человека, происходящих от рабдомиокаркомы. Случаи опухоли включали 6 случаев: Альвеолярная рабдомиосаркома, 2 ящика Эмбриональная рабдомиосаркома, и 2 случая плеоморфная рабдомиосаркома. Рабдомиосаркома - это высокозлокачественная форма рака, которая развивается из незрелых предшественников клеток скелетных мышц, а именно, миобласты которые не смогли полностью различать. Активация FGFR1 вызывает пролиферацию миобластов, подавляя их дифференцировку, - двойной эффект, который может привести к предположению о злокачественном новообразовании. фенотип этими ячейками. В 10 опухолях рабдомиосаркомы человека наблюдалось снижение уровня метилирования Острова CpG вверх по течению первого FGFR1 экзон. Островки CpG обычно функционируют, чтобы заставить замолчать экспрессию соседних генов, пока их метилирование подавляет это молчание. Предполагается, что гипометилирование CpG-островков выше FGFR1 по крайней мере частично отвечает за сверхэкспрессию FGFR1 и злокачественное поведение этих опухолей рабдомиосаркомы.[24] Кроме того, в одном случае опухоли рабдомиосаркомы экспрессировалась коамплифицированная FOXO1 ген в 13q14 и FGFR1 ген в 8p11, то есть t (8; 13) (p11; q14), что свидетельствует об образовании, амплификации и злокачественной активности химерного FOXO1-FGFR1 ген слияния этой опухолью.[8][25]

Другие виды рака

Приобретенные отклонения, если FGFR1 ген обнаружен в: ~ 14% мочевого пузыря Переходно-клеточные карциномы (почти все - усиления); ~ 10% плоской клетки Рак головы и шеи (~ 80% амплификаций, 20% других мутаций); ~ 7% от рак эндометрия (половину амплификации, половину других типов мутаций); ~ 6% от рак простаты (половину амплификации, половину других мутаций); ~ 5% яичников Папиллярная серозная цистаденокарцинома (почти все усиления); ~ 5% от колоректальный рак (~ 60 амплификаций, 40% других мутаций); ~ 4% от саркомы (в основном усиления); <3% Глиобластомы (Слияние FGFR1 и TACC1 (8p11) ген); <3% от Рак слюнной железы (все усиления); и <2% при некоторых других формах рака.[10][26][27]

Ингибиторы FGFR

Последние достижения в наших знаниях о системе FGFR1 привели к попыткам обнаружить терапевтические точки соприкосновения на пути использования при разработке лекарств. Лекарства, нацеленные на FGFR, обладают как прямым, так и непрямым противоопухолевым действием, поскольку FGFR на раковых и эндотелиальных клетках участвуют в онкогенезе и васкулогенезе соответственно.[28] Терапевтические средства FGFR активны, поскольку FGF влияет на многочисленные морфологии рака, такие как инвазивность, стволовость и выживаемость клеток. Основными среди таких препаратов являются антагонисты. Небольшие молекулы, которые помещаются между АТФ-связывающими карманами тирозинкиназных доменов рецепторов. Для FGFR1 множество таких небольших молекул уже одобрено для нацеливания на структуру кармана TKI ATP. К ним относятся довитиниб и бриваниб. В таблице ниже представлены значения IC50 (наномолярные) низкомолекулярных соединений, нацеленных на FGFR.[28]

PD173074ДовитинибKi23057ЛенватинибБриванибНинтеданибПонатинибМК-2461ЛюцитанибAZD4547
268NA46148692.265180.2

На аберрацию FGFR1 при раке молочной железы и легких в результате чрезмерной генетической амплификации эффективно воздействуют довитиниб и понатиниб соответственно.[29] Устойчивость к лекарствам - очень актуальная тема в области разработки лекарств для мишеней FGFR. Ингибиторы FGFR позволяют повысить чувствительность опухоли к обычным противоопухолевым препаратам, таким как паклитаксел и этопозид, в раковых клетках человека и, таким образом, усиливают антиапоптотический потенциал на основе аберрантной активации FGFR.[28] Более того, ингибирование передачи сигналов FGF резко снижает реваскуляризацию, затрагивая один из признаков рака, ангиогенез, и снижает опухолевую нагрузку в опухолях человека, которые зависят от аутокринной передачи сигналов FGF, основанной на активации FGF2 после обычной терапии VEGFR-2 для рака груди. Таким образом, FGFR1 может действовать синергетически с терапией, чтобы предотвратить повторное появление клонов рака путем устранения потенциальных путей рецидива в будущем.[нужна цитата ]

Кроме того, предполагается, что ингибиторы FGFR будут эффективны в отношении рецидивирующих опухолей из-за клональной эволюции активированной FGFR минорной субпопуляции после терапии, направленной на EGFR или VEGFR. Поскольку существует множество механизмов действия ингибиторов FGFR для преодоления лекарственной устойчивости при раке человека, терапия, направленная на FGFR, является многообещающей стратегией лечения рефрактерного рака.[нужна цитата ]

AZD4547 прошел клинические испытания фазы II (повторный рак желудка) и сообщил о некоторых результатах.[30]

Люцитаниб ингибитор FGFR1 и FGFR2 и прошел клинические испытания на поздних стадиях солидных опухолей.[31]

Довитиниб (TKI258), ингибитор FGFR1, FGFR2, и FGFR3, прошел клинические испытания рака молочной железы с усилением FGFR.[32]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор 1 фактора роста фибробластов взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000077782 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031565 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ито Н, Терачи Т., Охта М., Сео МК (июнь 1990 г.). «Полная аминокислотная последовательность более короткой формы рецептора основного фактора роста фибробластов человека, выведенная из его кДНК». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 169 (2): 680–5. Дои:10.1016 / 0006-291X (90) 90384-Y. PMID  2162671.
  6. ^ «Рецептор 1 фактора роста фибробластов FGFR1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI».
  7. ^ Гонсалвеш К., Бастос М., Пиньятелли Д., Борхес Т., Арагуес Дж. М., Фонсека Ф., Перейра Б. Д., Сокорро С., Лемос М.С. (2015). «Новые мутации FGFR1 при синдроме Каллмана и нормосмическом идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме: доказательства участия альтернативно сплайсированной изоформы». Фертильность и бесплодие. 104 (5): 1261–7.e1. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2015.07.1142. HDL:10400.17/2465. PMID  26277103.
  8. ^ а б c d е ж Като М, Накагама Х (2014). «Рецепторы FGF: биология рака и терапия». Обзоры медицинских исследований. 34 (2): 280–300. Дои:10.1002 / med.21288. PMID  23696246. S2CID  27412585.
  9. ^ а б c d е Келлехер ФК, О'Салливан Х, Смит Э, Макдермотт Р, Витербо А (2013). «Рецепторы фактора роста фибробластов, нарушение развития и злокачественные заболевания». Канцерогенез. 34 (10): 2198–205. Дои:10.1093 / carcin / bgt254. PMID  23880303.
  10. ^ а б c d е ж грамм Хельстен Т., Шваедерле М., Курцрок Р. (2015). «Передача сигналов рецептора фактора роста фибробластов при наследственных и неопластических заболеваниях: биологические и клинические последствия». Отзывы о метастазах рака. 34 (3): 479–96. Дои:10.1007 / s10555-015-9579-8. ЧВК  4573649. PMID  26224133.
  11. ^ Bae JH, Lew ED, Yuzawa S, Tome F, Lax I, Schlessinger J (август 2009 г.). «Селективность передачи сигналов тирозинкиназы рецепторов контролируется вторичным сайтом связывания домена SH2». Клетка. 138 (3): 514–24. Дои:10.1016 / j.cell.2009.05.028. ЧВК  4764080. PMID  19665973.
  12. ^ Дэн Ц., Бедфорд М., Ли Ц., Сюй Х, Ян Х, Данмор Дж, Ледер П. (1997). «Рецептор-1 фактора роста фибробластов (FGFR-1) необходим для нормального развития нервной трубки и конечностей». Биология развития. 185 (1): 42–54. Дои:10.1006 / dbio.1997.8553. PMID  9169049.
  13. ^ Калверт Дж. А., Дедос С. Г., Хоукер К., Флеминг М., Льюис М. А., Сталь КП (2011). «Миссенс-мутация в Fgfr1 вызывает дефекты уха и черепа у мышей hush puppy». Геном млекопитающих. 22 (5–6): 290–305. Дои:10.1007 / s00335-011-9324-8. ЧВК  3099004. PMID  21479780.
  14. ^ https://omim.org/entry/136350#editHistory
  15. ^ https://pct.mdanderson.org/genes/fgfr1/show[требуется полная цитата ]
  16. ^ Kim HR, Kim DJ, Kang DR, Lee JG, Lim SM, Lee CY, Rha SY, Bae MK, Lee YJ, Kim SH, Ha SJ, Soo RA, Chung KY, Kim JH, Lee JH, Shim HS, Cho BC (Февраль 2013 г.). «Амплификация гена рецептора 1 фактора роста фибробластов связана с плохой выживаемостью и плохой дозировкой курения у пациентов с резектированным плоскоклеточным раком легких». Журнал клинической онкологии. 31 (6): 731–7. Дои:10.1200 / JCO.2012.43.8622. PMID  23182986.
  17. ^ Готлиб Дж (2015). «Эозинофильные расстройства, определенные Всемирной организацией здравоохранения: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2015 г.». Американский журнал гематологии. 90 (11): 1077–89. Дои:10.1002 / ajh.24196. PMID  26486351. S2CID  42668440.
  18. ^ а б Вега Ф, Медейрос Л.Дж., Буэсо-Рамос К.Э., Арболеда П., Миранда Р.Н. (2015). «Гематолимфоидные новообразования, связанные с перестройками PDGFRA, PDGFRB и FGFR1». Американский журнал клинической патологии. 144 (3): 377–92. Дои:10.1309 / AJCPMORR5Z2IKCEM. PMID  26276769. S2CID  10435391.
  19. ^ а б c d Райтер А, Готлиб Дж (2017). «Миелоидные новообразования с эозинофилией». Кровь. 129 (6): 704–714. Дои:10.1182 / кровь-2016-10-695973. PMID  28028030.
  20. ^ Аппиа-Куби К., Лан Т, Ван И, Цянь Х, Ву М, Яо Х, Ву И, Чен И (2017). «Участие слитых генов рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR) в гематологических злокачественных новообразованиях». Критические обзоры в онкологии / гематологии. 109: 20–34. Дои:10.1016 / j.critrevonc.2016.11.008. PMID  28010895.
  21. ^ а б Патнаик М.М., Гангат Н., Кнудсон Р.А., Киф Дж. Г., Хансон К.А., Парданани А., Кеттерлинг Р.П., Теффери А. (2010). «Транслокации хромосомы 8p11.2: распространенность, FISH-анализ на FGFR1 и MYST3, и клинико-патологические корреляты в последовательной когорте из 13 случаев из одного учреждения». Американский журнал гематологии. 85 (4): 238–42. Дои:10.1002 / ajh.21631. PMID  20143402. S2CID  5256456.
  22. ^ Lee JC, Jeng YM, Su SY, Wu CT, Tsai KS, Lee CH, Lin CY, Carter JM, Huang JW, Chen SH, Shih SR, Mariño-Enríquez A, Chen CC, Folpe AL, Chang YL, Liang CW ( 2015). «Идентификация нового генетического слияния FN1-FGFR1 как частого события при фосфатурической мезенхимальной опухоли». Журнал патологии. 235 (4): 539–45. Дои:10.1002 / path.4465. PMID  25319834. S2CID  9887919.
  23. ^ Ли Дж.С., Су Си, Чангоу, Калифорния, Ян Р.С., Цай К.С., Коллинз М.Т., Орволл Э.С., Лин КИ, Чен Ш., Ши С.Р., Ли СН, Ода Й, Биллингс С.Д., Ли CF, Нильсен Г.П., Кониши Э., Петерссон Ф. , Карпентер ТО, Ситтампалам К., Хуанг Х.Й., Фольпе А.Л. (2016). «Характеристика генов слияния FN1-FGFR1 и новых FN1-FGF1 в большой серии фосфатурических мезенхимальных опухолей». Современная патология. 29 (11): 1335–1346. Дои:10.1038 / modpathol.2016.137. PMID  27443518.
  24. ^ Goldstein M, Meller I, Orr-Urtreger A (2007). «Сверхэкспрессия FGFR1 в опухолях первичной рабдомиосаркомы связана с гипометилированием 5 'CpG-островка и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4». Гены, хромосомы и рак. 46 (11): 1028–38. Дои:10.1002 / gcc.20489. PMID  17696196. S2CID  8865648.
  25. ^ Лю Дж., Гусман М.А., Пезановски Д., Патель Д., Хауптман Дж., Кейслинг М., Хоу С.Дж., Папенхаузен П.Р., Паскасио Дж. М., Пуннетт Г. Х., Халлиган Г. Э., де Чадаревиан Дж. П. (2011). «Слияние и амплификация FOXO1-FGFR1 в твердом варианте альвеолярной рабдомиосаркомы». Современная патология. 24 (10): 1327–35. Дои:10.1038 / modpathol.2011.98. PMID  21666686.
  26. ^ Singh D, Chan JM, Zoppoli P, Niola F, Sullivan R, Castano A, Liu EM, Reichel J, Porrati P, Pellegatta S, Qiu K, Gao Z, Ceccarelli M, Riccardi R, Brat DJ, Guha A, Aldape K , Гольфинос Дж. Г., Загзаг Д, Миккельсен Т, Finocchiaro G, Lasorella A, Rabadan R, Iavarone A (2012). «Трансформирующие слияния генов FGFR и TACC в глиобластоме человека». Наука. 337 (6099): 1231–5. Bibcode:2012Sci ... 337.1231S. Дои:10.1126 / наука.1220834. ЧВК  3677224. PMID  22837387.
  27. ^ Ach T, Schwarz-Furlan S, Ach S, Agaimy A, Gerken M, Rohrmeier C, Zenk J, Iro H, Brockhoff G, Ettl T (2016). «Геномные аберрации MDM2, MDM4, FGFR1 и FGFR3 связаны с плохим исходом у пациентов с раком слюнных желез». Журнал оральной патологии и медицины. 45 (7): 500–9. Дои:10.1111 / jop.12394. PMID  26661925.
  28. ^ а б c Като М., Накагама Х (март 2014 г.). «Рецепторы FGF: биология рака и терапия». Обзоры медицинских исследований. 34 (2): 280–300. Дои:10.1002 / med.21288. PMID  23696246. S2CID  27412585.
  29. ^ Андре Ф., Бачело Т., Кампоне М., Даленс Ф., Перес-Гарсия Дж. М., Гурвиц С.А. и др. (2013). «Нацеливание на FGFR с помощью довитиниба (TKI258): доклинические и клинические данные при раке груди». Клинические исследования рака. 19 (13): 3693–702. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0190. PMID  23658459.
  30. ^ Рандомизированное открытое исследование фазы II AZD4547 (AZD) по сравнению с паклитакселом (P) у ранее леченных пациентов с распространенным раком желудка (AGC) с полисомией или амплификацией гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) (amp): исследование SHINE.
  31. ^ Сория; и другие. (2014). «Исследование фазы I / IIa по оценке безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики люцитаниба при запущенных солидных опухолях». Анна. Онкол. 25 (11): 2244–51. Дои:10.1093 / annonc / mdu390. PMID  25193991.
  32. ^ Андре Ф, Бачелот Т., Кампоне М., Даленс Ф., Перес-Гарсия Дж. М., Гурвиц С. А., Тернер Н., Руго Х., Смит Дж. В., Деудон С., Ши М., Чжан И, Кей А., Порта Д. Г., Йовин А., Базельга Дж. ( 2013). «Нацеливание на FGFR с помощью довитиниба (TKI258): доклинические и клинические данные при раке груди». Clin. Рак Res. 19 (13): 3693–702. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0190. PMID  23658459.
  33. ^ Шлессинджер Дж., Плотников А.Н., Ибрахими О.А., Елисеенкова А.В., Йе Б.К., Яйон А., Линхардт Р.Дж., Мохаммади М. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура тройного комплекса FGF-FGFR-гепарин показывает двойную роль гепарина в связывании и димеризации FGFR». Мол. Клетка. 6 (3): 743–50. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 00073-3. PMID  11030354.
  34. ^ Сантос-Окампо С., Колвин Дж. С., Челлайя А., Орниц Д.М. (январь 1996 г.). «Экспрессия и биологическая активность фактора роста фибробластов мыши-9». J. Biol. Chem. 271 (3): 1726–31. Дои:10.1074 / jbc.271.3.1726. PMID  8576175.
  35. ^ Ян К.С., Кути М., Ян С., Муджтаба С., Фарук А., Гольдфарб М.П., ​​Чжоу М.М. (май 2002 г.). «Конформация домена FRS2 PTB регулирует взаимодействия с дивергентными нейротрофическими рецепторами». J. Biol. Chem. 277 (19): 17088–94. Дои:10.1074 / jbc.M107963200. PMID  11877385.
  36. ^ Онг С.Х., Гай Г.Р., Хадари Ю.Р., Лакс С., Гото Н., Шлессингер Дж., Лакс I. (февраль 2000 г.). «Белки FRS2 задействуют внутриклеточные сигнальные пути путем связывания с различными мишенями на рецепторах фактора роста фибробластов и фактора роста нервов». Мол. Клетка. Биол. 20 (3): 979–89. Дои:10.1128 / mcb.20.3.979-989.2000. ЧВК  85215. PMID  10629055.
  37. ^ Сюй Х., Ли К.В., Гольдфарб М. (июль 1998 г.). «Новый мотив узнавания на рецепторе фактора роста фибробластов опосредует прямую ассоциацию и активацию адаптерных белков SNT». J. Biol. Chem. 273 (29): 17987–90. Дои:10.1074 / jbc.273.29.17987. PMID  9660748.
  38. ^ Даллуин С., Ян К.С., Плотникова О., Ли К.В., Цзэн Л., Кути М., Муджтаба С., Гольдфарб М.П., ​​Чжоу М.М. (октябрь 2000 г.). «Структурная основа взаимодействия домена PTB SNT с различными нейротрофическими рецепторами». Мол. Клетка. 6 (4): 921–9. Дои:10.1016 / S1097-2765 (05) 00087-0. ЧВК  5155437. PMID  11090629.
  39. ^ Уракава И., Ямадзаки Ю., Шимада Т., Иидзима К., Хасэгава Х., Окава К., Фудзита Т., Фукумото С., Ямасита Т. (декабрь 2006 г.). «Klotho превращает канонический рецептор FGF в специфический рецептор для FGF23». Природа. 444 (7120): 770–4. Bibcode:2006Натура.444..770U. Дои:10.1038 / природа05315. PMID  17086194. S2CID  4387190.
  40. ^ Рейли Дж. Ф., Микки Дж., Махер ПА (март 2000 г.). «Ассоциация рецептора фактора роста фибробластов 1 с адаптерным белком Grb14. Характеристика нового партнера по связыванию рецептора». J. Biol. Chem. 275 (11): 7771–8. Дои:10.1074 / jbc.275.11.7771. PMID  10713090.
  41. ^ Karlsson T, Songyang Z, Landgren E, Lavergne C, Di Fiore PP, Anafi M, Pawson T., Cantley LC, Claesson-Welsh L, Welsh M (апрель 1995 г.). «Молекулярные взаимодействия белка Shb 2 домена гомологии Src с остатками фосфотирозина, рецепторами тирозинкиназы и белками 3 домена гомологии Src». Онкоген. 10 (8): 1475–83. PMID  7537362.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.