Сорафениб - Sorafenib

Сорафениб
Sorafenib2DACS.svg
Сорафениб 3D 3gcs.png
Клинические данные
Торговые наименованияНексавар
Другие именаНексавар
Тозилат сорафениба
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607051
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность38–49%
Связывание с белками99.5%
МетаболизмПеченочный окисление и глюкуронизация (CYP3A4 & UGT1A9 -опосредованно)
Устранение период полураспада25–48 часов
ЭкскрецияФекалии (77%) и моча (19%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.110.083 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС16ClF3N4О3
Молярная масса464.83 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Сорафениб (совместно разработано и продано Байер и Onyx Pharmaceuticals в качестве Нексавар),[1] это киназа препарат-ингибитор, одобренный для лечения первичного рака почки карцинома почек ), распространенный первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома ), FLT3-ITD-положительный AML и радиоактивный йод-устойчивый распространенный рак щитовидной железы.

Механизм действия

Сорафениб - это ингибитор протеинкиназы с активностью против многих протеинкиназы, включая VEGFR, PDGFR и Киназы RAF.[2][3] Из киназ RAF Сорафениб более селективен в отношении c-Raf чем Б-РАФ.[4] (Видеть BRAF (ген) # Сорафениб Подробнее о взаимодействии препарата с B-Raf.)

Лечение сорафенибом вызывает аутофагия,[5] который может подавить рост опухоли. Основываясь на структуре 1,3-дизамещенной мочевины, Сорафениб также является сильнодействующим растворимая эпоксидгидролаза ингибитор, и эта активность, вероятно, снижает серьезность его побочных эффектов.[6]

Медицинское использование

Сорафениб показан для лечения продвинутых карцинома почек (ПКР), неоперабельный гепатоцеллюлярные карциномы (HCC) и рак щитовидной железы.[7][8][9][10]

Рак почки

Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 г., показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования у пациентов с прогрессирующим светлоклеточным почечно-клеточным раком, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо (коэффициент опасности для прогрессирования заболевания в группе сорафениба - 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,35 до 0,55; P <0,01).[11]

В Австралии это один из двух TGA -помеченные показания для сорафениба, хотя он не указан в Схема фармацевтических льгот для этого указания.[10][12]

Рак печени

В ASCO 2007 г., результаты исследования SHARP[13] были представлены, которые показали эффективность сорафениба в гепатоцеллюлярная карцинома. Первичная конечная точка была медиана Общая выживаемость, который показал улучшение на 44% у пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с плацебо (коэффициент опасности 0,69; 95% ДИ от 0,55 до 0,87; р = 0,0001). И средняя выживаемость, и время прогрессировать показали улучшения за 3 месяца; однако не было существенной разницы в среднем времени до прогрессирования симптомов (п= 0,77). Не было различий в показателях качества жизни, возможно, из-за токсичности сорафениба или симптомов, связанных с основным прогрессированием заболевания печени. Следует отметить, что это исследование включало только пациентов с Цирроз печени класса А по Чайлд-Пью (т. Е. В легкой форме).[13] Благодаря этому испытанию Сорафениб получил одобрение FDA для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы в ноябре 2007 года.[3]

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы II, сочетающем сорафениб с доксорубицин, медиана время прогрессировать не было значительно задержано по сравнению с одним доксорубицином у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой. Средняя продолжительность общей выживаемости и выживаемость без прогрессирования были значительно дольше у пациентов, получавших сорафениб плюс доксорубицин, чем у пациентов, получавших только доксорубицин.[3]

В проспективном одноцентровом исследовании фазы II, включавшем пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), сделан вывод о том, что комбинация сорафениба и DEB -ТАСЕ у пациентов с неоперабельным ГЦК хорошо переносится и безопасен, при этом большая часть токсичности связана с сорафенибом.[14]

В Австралии это единственное показание, при котором сорафениб указан в PBS и, следовательно, это единственный препарат сорафениба, субсидируемый государством.[12] Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из TGA маркированные показания для сорафениба.[10]

Рак щитовидной железы

22 ноября 2013 г. сорафениб был одобрен FDA для лечения локально рецидивирующей или метастатической прогрессирующей дифференцированной карциномы щитовидной железы (DTC), резистентной к лечению радиоактивным йодом.[15]

Исследование фазы 3 DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты были очень частыми, особенно кожные реакции рук и ног.[16]

Десмоидные опухоли

В настоящее время проходит фаза 3 клинических испытаний, в ходе которой проверяется эффективность сорафениба для лечения десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз), после положительных результатов на первых двух этапах испытаний. Дозировка, как правило, вдвое меньше дозировки, применяемой при злокачественных опухолях (400 мг против 800 мг). NCI спонсирует это испытание.[17][18]

Побочные эффекты

Побочные эффекты по частоте
Примечание: потенциально серьезные побочные эффекты смелый.
Очень часто (частота> 10%)

Обычный (частота 1-10%)

  • Преходящее повышение трансаминазы

Нечасто (частота 0,1-1%)

Редко (частота 0,01-0,1%)

История

Рак почки

Сорафениб был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в декабре 2005 г.,[21] и получил Европейская комиссия разрешение на продажу в июле 2006 г.,[22] оба для использования при лечении запущенного рака почек.

Рак печени

Европейская комиссия выдала разрешение на продажу препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), наиболее распространенная форма рака печени, в октябре 2007 г.[23] и одобрение FDA для этого показания последовало в ноябре 2007 года.[24]

В ноябре 2009 г. Национальный институт клинического совершенства отказался одобрить препарат для использования в NHS в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую цену, до 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц.[25] В Шотландии препарат уже получил отказ в разрешении Консорциум шотландских лекарств для использования в NHS Scotland, по той же причине.[25]

В марте 2012 года Патентное ведомство Индии предоставило отечественной компании Натко Фарма, лицензия на производство дженерика Сорафениба, что снизило его цену на 97%. Байер продает месячный запас Нексавара в количестве 120 таблеток за₹280,000 (3 900 долларов США). Natco Pharma будет продавать 120 таблеток по цене ₹8,800 (120 долларов США), при этом компании Bayer по-прежнему выплачивается роялти в размере 6%. Позже компания Bayer повысила гонорар до 7%.[26][27][28] Под Закон о патентах 1970 г. и Соглашение ТРИПС Всемирной торговой организации, правительство может выпустить принудительная лицензия когда лекарство недоступно по доступной цене.[29]

Исследование

Легкое

При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб вводят в дополнение к паклитаксел и карбоплатин может быть вредный пациентам.[30]

Рак яичников

Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников и в комбинации с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, но не показал результатов, которые привели к одобрению препарата для этих показаний.[31]

Головной мозг (рецидивирующая глиобластома)

В клинике Мэйо проводится исследование фазы I / II.[32] сорафениба и CCI-779 (темсиролимус ) для повторяющихся глиобластома.

Десмоидная опухоль (агрессивный фиброматоз)

Исследование, проведенное в 2011 году, показало, что сорафениб активен против агрессивный фиброматоз. Это исследование используется в качестве оправдания использования сорафениба в качестве начального курса лечения у некоторых пациентов с агрессивный фиброматоз.[33]

Нексаварский спор

В январе 2014 г. генеральный директор Bayer Марин Деккерс якобы заявлено, что Нексавар был разработан для «западных пациентов, которые могут себе это позволить, а не для индийцев». Однако на самом деле Деккерс никогда этого не говорил. Фактически, его слова были процитированы неправильно, а контекст был опущен. Больной раком почки заплатит 96000 долларов (58000 фунтов стерлингов) за годовой курс препарата, произведенного компанией Bayer, в то время как стоимость индийской версии препарата общий препарат будет около 2800 долларов (1700 фунтов стерлингов).>[34]

Примечания

  1. ^ Низкая кровь фосфат уровни
  2. ^ Кровотечение; включая серьезные кровотечения, такие как внутричерепные и внутрилегочные кровотечения
  3. ^ Высокое кровяное давление
  4. ^ Включая боль в животе, головную боль, боль опухоли и т. Д.
  5. ^ Считается химиотерапевтическим средством с низким (~ 10-30%) риском возникновения рвоты)
  6. ^ Низкий уровень белые кровяные клетки в крови
  7. ^ Низкий уровень нейтрофилы в крови
  8. ^ Низкий уровень красные кровяные тельца в крови
  9. ^ Низкий уровень плазматические клетки в крови
  10. ^ Низкая кровь кальций
  11. ^ Низкая кровь калий
  12. ^ Слышать звон в ушах
  13. ^ Острое сердечно-сосудистое заболевание
  14. ^ Недостаток кровоснабжения сердечной мышцы
  15. ^ Отек во рту, а также сухость во рту и глоссодия
  16. ^ Несварение
  17. ^ Не может глотать
  18. ^ Болезненные суставы
  19. ^ Мышечные боли
  20. ^ Почечная недостаточность
  21. ^ Выведение белков [обычно белков плазмы] с мочой. Сам по себе не опасен, но свидетельствует о поражении почек.
  22. ^ Включая кожные реакции и крапивница (крапивница)
  23. ^ Недостаточная активность щитовидной железы
  24. ^ Сверхактивная щитовидная железа
  25. ^ Низкий уровень натрия в крови
  26. ^ Насморк
  27. ^ Пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс и др.
  28. ^ Отек поджелудочная железа
  29. ^ Отек желудок
  30. ^ Формирование дыры в желудочно-кишечный тракт, что приводит к потенциально смертельным кровотечениям
  31. ^ Пожелтение кожи и глаз из-за неспособности печени адекватно справляться с количеством билирубина, вырабатываемым повседневной деятельностью организма.
  32. ^ Отек желчный пузырь
  33. ^ Отек желчный проток
  34. ^ а б c Потенциально смертельная кожная реакция
  35. ^ Достаточно доброкачественная форма рака кожи
  36. ^ Потенциально смертельное нарушение электрической активности сердца.
  37. ^ Отек кожи и слизистых оболочек
  38. ^ Потенциально смертельная аллергическая реакция
  39. ^ Отек печени
  40. ^ Быстрое разрушение мышечной ткани, ведущее к наращиванию миоглобин в крови и приводит к поражению почек

Рекомендации

  1. ^ «FDA одобряет применение препарата Нексавар для пациентов с неоперабельным раком печени» (Пресс-релиз). FDA. 19 ноября 2007 г.. Получено 10 ноября, 2012.[мертвая ссылка ]
  2. ^ Вильгельм С.М., Аднан Л., Ньюэлл П., Вильянуэва А., Лловет Дж. М., Линч М. (октябрь 2008 г.). «Доклинический обзор сорафениба, ингибитора мультикиназы, который нацелен на передачу сигналов тирозинкиназы рецептора Raf и VEGF и PDGF». Мол Рак Тер. 7 (10): 3129–40. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0013. PMID  18852116.
  3. ^ а б c Китинг GM, Санторо А (2009). «Сорафениб: обзор его использования при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме». Наркотики. 69 (2): 223–40. Дои:10.2165/00003495-200969020-00006. PMID  19228077.
  4. ^ Смолли К.С., Сяо М., Вильянуэва Дж., Нгуен Т.К., Флаэрти К.Т., Летреро Р., Ван Белль П., Старейшина Д.Е., Ван Й., Натансон К.Л., Херлин М. (январь 2009 г.). «Ингибирование CRAF вызывает апоптоз в клетках меланомы с мутациями не-V600E BRAF». Онкоген. 28 (1): 85–94. Дои:10.1038 / onc.2008.362. ЧВК  2898184. PMID  18794803.
  5. ^ Чжан И (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназ, направленных на BRAF, для регулирования аутофагии на основе киназных путей». Мол Мед Реп. 9 (1): 83–90. Дои:10.3892 / mmr.2013.1781. PMID  24213221.
  6. ^ Сингх, Налин; Гамак, Брюс (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза». В Офферманне, Стефан; Розенталь, Уолтер (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии. Спрингер, Чам. Дои:10.1007/978-3-030-21573-6. ISBN  978-3-030-21573-6.
  7. ^ «Дозирование, показания, взаимодействия, побочные эффекты и др. Нексавар (сорафениб)». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 26 декабря 2013.
  8. ^ «Нексавар (сорафениб) в таблетках с пленочным покрытием [Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.]». DailyMed. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Ноябрь 2013 г.. Получено 26 декабря 2013.
  9. ^ «Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Нексавар 200 мг - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)». электронный сборник лекарств. Bayer plc. 27 марта 2013 г.. Получено 26 декабря 2013.
  10. ^ а б c «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ НЕКСАВАР (тозилат сорафениба)» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Bayer Australia Ltd. 12 декабря 2012 г.. Получено 26 декабря 2013.
  11. ^ Эскудье, B; Эйзен, Т; Stadler, WM; Szczylik, C; Удар, S; Зибельс, М; Негриер, S; Chevreau, C; Solska, E; Desai, AA; Rolland, F; Демков, Т; Hutson, TE; Гор, М; Фриман, S; Шварц, В; Шан, М; Симантов, Р; Буковски, РМ (январь 2007 г.). «Сорафениб при запущенном светлоклеточном почечно-клеточном раке». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (2): 125–34. Дои:10.1056 / NEJMoa060655. PMID  17215530.
  12. ^ а б «Схема фармацевтических льгот (PBS) -SORAFENIB». Схема фармацевтических льгот. Министерство здравоохранения Австралии. Получено 27 декабря 2013.
  13. ^ а б Llovet; и другие. (2008). «Сорафениб в запущенной гепатоцеллюлярной карциноме». Медицинский журнал Новой Англии. 359 (4): 378–90. CiteSeerX  10.1.1.531.1130. Дои:10.1056 / NEJMoa0708857. PMID  18650514.
  14. ^ Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, Geschwind JF (октябрь 2011 г.). «Испытание фазы II сорафениба в сочетании с одновременной трансартериальной химиоэмболизацией гранулами с лекарственным покрытием для лечения гепатоцеллюлярной карциномы». J. Clin. Онкол. 29 (30): 3960–7. Дои:10.1200 / JCO.2011.37.1021. ЧВК  4829081. PMID  21911714.
  15. ^ «Одобрение FDA для тозилата сорафениба». Национальный институт рака. 5 октября 2006 г.
  16. ^ «ASCO: Сорафениб останавливает устойчивый рак щитовидной железы». www.medpagetoday.com. 4 июня 2013 г.
  17. ^ «Тозилат Сорафениба в лечении пациентов с десмоидными опухолями или агрессивным фиброматозом». Clinicaltrials.gov.
  18. ^ Gounder, ММ; Lefkowitz, RA; Кеохан, ML; Д'Адамо, доктор медицины; Хамид, М; Антонеску, CR; Певица, S; Стаут, К; Ан, Л; Маки, Р.Г. (15 июня 2011 г.). «Активность сорафениба против десмоидной опухоли / глубокого фиброматоза». Клинические исследования рака. 17 (12): 4082–90. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-10-3322. ЧВК  3152981. PMID  21447727.
  19. ^ «Лечение и лечение тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией». Ссылка на Medscape. WebMD. 3 июля 2012 г.. Получено 26 декабря 2013.
  20. ^ Акопян, Бенджамин (август 2010). «Необычно тяжелая буллезная кожная реакция на сорафениб: отчет о болезни». Журнал медицинских случаев. 1 (1): 1–3. Дои:10.4021 / jmc112e.
  21. ^ Письмо об одобрении FDA для использования сорафениба при распространенном раке почек
  22. ^ Европейская комиссия - Предприятие и промышленность. Нексавар В архиве 2008-02-01 в Wayback Machine. Проверено 24 апреля 2007 года.
  23. ^ «Нексавар (сорафениб) одобрен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы в Европе» (Пресс-релиз). Bayer HealthCare Pharmaceuticals и Onyx Pharmaceuticals. 30 октября 2007 г. Архивировано с оригинал 6 февраля 2012 г.. Получено 10 ноября, 2012.
  24. ^ Письмо об одобрении FDA для использования сорафениба при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме
  25. ^ а б "Препарат для печени" слишком дорого'". Новости BBC. 19 ноября 2009 г.. Получено 10 ноября, 2012.
  26. ^ http://www.lawyerscollective.org/updates/supreme-court-says-no-to-bayer-upholds-compulsory-license-on-nexavar.html
  27. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2012-03-21. Получено 2012-04-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  28. ^ «Семь дней: 9–15 марта 2012 года». Природа. 483 (7389): 250–1. 2012. Bibcode:2012Натура.483..250.. Дои:10.1038 / 483250a.
  29. ^ "Закон Индии о патентах (поправка) 2005 г.". ВОИС. Получено 16 января 2013.
  30. ^ «Добавление сорафениба может быть вредным для некоторых пациентов с раком легких». login.medscape.com.
  31. ^ Чикконе, Марсия А .; Маоз, Асаф; Casabar, Jennifer K .; Мачида, Хироко; Мабучи, Сейджи; Мацуо, Кодзи (июль 2016 г.). «Клинический результат лечения ингибиторами серин-треонинкиназы при рецидивирующем эпителиальном раке яичников: систематический обзор литературы». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 25 (7): 781–796. Дои:10.1080/13543784.2016.1181748. ISSN  1744-7658. PMID  27101098. S2CID  28717797.
  32. ^ Номер клинического исследования NCT00329719 на «Сорафениб и темсиролимус в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой» в ClinicalTrials.gov
  33. ^ Gounder, ММ; Lefkowitz, RA; Кеохан, ML; Д'Адамо, доктор медицины; Хамид, М; Антонеску, CR; Певица, S; Стаут, К; Ан, Л; Маки, Р.Г. (июнь 2011 г.). «Активность сорафениба против десмоидной опухоли / глубокого фиброматоза». Clin Cancer Res. 17 (12): 4082–90. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3322. ЧВК  3152981. PMID  21447727.
  34. ^ "Вирусная ошибка Bloomberg".

внешняя ссылка

  • «Сорафениб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Сорафениб». Национальный институт рака.
  • Номер клинического исследования NCT00217399 на «Сорафениб и анастрозол в лечении женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы» в ClinicalTrials.gov