Лорлатиниб - Lorlatinib

Лорлатиниб
Лорлатиниб Structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЛорбрена, Лорвика
Другие именаPF-6463922
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa619005
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность81%
Связывание с белками66%
МетаболизмВ основном CYP3A4 и UGT1A4
Устранение период полураспада24 часа (разовая доза)
Экскреция48% мочи (<1% без изменений), 41% фекалий (9% без изменений)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ECHA InfoCard100.245.079 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС19FN6О2
Молярная масса406.421 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Лорлатиниб, продается под торговой маркой Лорбрена в США, Канаде и Японии, а также Lorviqua в Европейском Союзе - это противораковый препарат, разработанный Pfizer. Это пероральный ингибитор ALK и ROS1, два фермента, которые играют роль в развитии рака.

Медицинское использование

Лорлатиниб одобрен в США и Европе для лечения ALK-положительных метастазов второй или третьей линии. немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).[1][2]

Противопоказания

Лорлатиниб нельзя сочетать с сильными индукторы (т.е. активаторы) ферментов печени CYP3A4 /5 если этого можно избежать, поскольку серьезные случаи токсичность печени наблюдались в сочетании с индуктором CYP3A4 / 5 рифампицин.[3][4]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были: высокий холестерин в крови (84% пациентов), высокие триглицериды в крови (67%), отек (55%), периферическая невропатия (48%), познавательный эффекты (29%), усталость (28%), прибавка в весе (26%) и эффекты настроения (23%). Серьезные побочные эффекты привели к снижению дозы у 23% пациентов и к прекращению лечения лорлатинибом у 3% пациентов.[3][4]

Взаимодействия

Лорлатиниб метаболизируется ферментами CYP3A4 / 5. Следовательно, индукторы CYP3A4 / 5, такие как рифампицин, карбамазепин или же Зверобой снизить его концентрацию в плазма крови и может снизить его эффективность. Кроме того, в исследованиях комбинация лорлатиниба с рифампицином показала токсичность для печени. Ингибиторы этих ферментов, такие как кетоконазол или же грейпфрутовый сок увеличивают концентрацию лорлатиниба в плазме, что приводит к более высокой токсичности. Лорлатиниб также является (умеренным) индуктором CYP3A4 / 5, поэтому препараты, метаболизируемые этими ферментами, расщепляются быстрее в сочетании с лорлатинибом. Примеры включают мидазолам и циклоспорин.[3][4]

Взаимодействие через другие ферменты изучено только in vitro. Согласно этим результатам, лорлатиниб может ингибировать CYP2C9, UGT1A1 и несколько транспортные белки, побудить CYP2B6, и, вероятно, не имеет никакого отношения к CYP1A2.[4]

Фармакология

Механизм действия

Дальнейшая информация: Ингибитор ALK

Лорлатиниб - это малая молекула ингибитор киназы из ALK и ROS1 а также ряд других киназы. Он активен in vitro против многих мутировавших форм ALK.[3]

Фармакокинетика

Лорлатиниб расщепляется на метаболит M8 (вверху слева), который составляет 21% циркулирующего вещества, и необнаруженный метаболит (указан в скобках). Другой метаболиты фазы I приведены в нижнем ряду. Большинство этих метаболитов, а также исходное вещество подвергаются глюкуронизация.[5]

Препарат принимают внутрь в форме таблеток. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа после однократного приема или через 2 часа после приема при регулярном приеме. Его абсолютный биодоступность составляет 80,8%. Прием с жирной пищей увеличивает ее доступность на 5%, что не считается клинически значимым. Находясь в кровотоке, 66% вещества связаны с белки плазмы.[3][4] Лорлатиниб способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.[6]

Лорлатиниб инактивируется окисление, в основном через CYP3A4 и глюкуронизация, в основном через UGT1A4. Другой CYPs и УГЦ играют второстепенную роль. Лорлатиниб и его метаболиты выводятся с периодом полувыведения 23,6 часа после однократного приема; 47,7% в мочу (из которых менее 1% в неизмененном виде) и 40,9% в фекалии (9,1% в неизмененном виде).[4]

Химия

Лорлатиниб представляет собой порошок от белого до кремового цвета. Обладает высокой растворимостью в 0,1 M соляная кислота и очень низкая растворимость при pH более 4.5.[5]

История

Клинические исследования

Несколько клинических испытаний продолжаются. Сравнение испытаний фазы II авелумаб отдельно и в комбинации с лорлатинибом или кризотиниб для немелкоклеточного рака легкого, как ожидается, будет завершено в конце 2017 года. Ожидается, что фаза II испытания по сравнению лорлатиниба и кризотиниба будет завершена в середине 2018 года.[7]Ожидается, что исследование фазы II по лечению ALK-положительного или ROS1-положительного немелкоклеточного рака легкого с метастазами в центральную нервную систему завершится не раньше 2023 года.[8]В доклинических исследованиях изучается лорлатиниб для лечения нейробластома.

В 2017 году компания Pfizer объявила, что лорлатиниб обладает активностью против опухолей легких и головного мозга у людей с ALK или ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.[9]

Одобрение

В 2015 году FDA предоставило компании Pfizer статус орфанных препаратов для лорлатиниба для лечения НМРЛ.[10] В 2018 году FDA одобрило лорталиниб для лечения ALK-положительного метастатического НМРЛ второй или третьей линии.[1] В феврале 2019 г. CHMP из EMA рекомендовал предоставление условного разрешения на продажу.[11] В мае 2019 г. Европейская комиссия одобрил лорлатиниб для 28 стран ЕС, а также в качестве лечения второй или третьей линии.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б «FDA одобряет лорлатиниб для лечения ALK-положительного метастатического НМРЛ второй или третьей линии». FDA. 2019-12-20.
  2. ^ а б «Европейская комиссия одобряет LORVIQUA (лорлатиниб) для некоторых взрослых пациентов с ранее леченным ALK-положительным продвинутым немелкоклеточным раком легкого, PM Pfizer, 7 мая 2019 г.». pfizer.com. Получено 15 мая 2019.
  3. ^ а б c d е Информация о профессиональных лекарствах FDA о Лорбрене.
  4. ^ а б c d е ж «Lorviqua: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2019-06-17.
  5. ^ а б «Lorviqua: EPAR - Отчет об общественной оценке» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2019-06-17.
  6. ^ "Словарь лекарств NCI". Национальный институт рака. 2011-02-02.
  7. ^ «Исследование ингибитора ALK / ROS1 PF-06463922 у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическими молекулярными изменениями - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov».
  8. ^ «Исследование лорлатиниба при прогрессирующем раке легкого с перестройкой ALK и ROS1 с метастазами в ЦНС при отсутствии поддающихся измерению экстракраниальных поражений - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov».
  9. ^ "IASLC 2017: Лорлатиниб в ALK-Положительный и ROS1-Положительный продвинутый немелкоклеточный рак легкого - Сообщение ASCO ».
  10. ^ http://drugspider.com/drug/lorlatinib
  11. ^ "Положительное заключение EMA - Lorviqua, 28 февраля 2019 г.". ema.europa.eu. Получено 15 мая 2019.

внешняя ссылка

  • «Лорлатиниб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.