Селуметиниб - Selumetinib

Селуметиниб
Селуметиниб skeletal.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКоселуго
Другие именаAZD6244, ARRY-142886
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa620030
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
  • Противопоказано
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор протеинкиназы
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.169.311 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС15BrClFN4О3
Молярная масса457.68 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Селуметиниб (ГОСТИНИЦА ),[1] продается под торговой маркой Коселуго, это медикамент для лечения детей от двух лет и старше, с нейрофиброматоз I типа (NF1), генетическое заболевание нервная система заставляя опухоли расти на нервах.[2] Принимают внутрь два раза в день натощак.[3]

Общие побочные эффекты: рвота, сыпь, боль в животе, понос, тошнота, сухая кожа, усталость, скелетно-мышечная боль (боль в теле, затрагивающая кости, мышцы, связки, сухожилия и нервы), высокая температура, угревая сыпь (угревая сыпь), стоматит (воспаление рта и губ), Головная боль, паронихия (инфекция кожи вокруг ногтя на ноге или пальце) и зуд (зуд).[2]

Механизм действия

Селуметиниб - селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAPK киназа, MEK, MAP2K и MAPKK).

Ген BRAF является частью Путь MAPK / ERK, цепочка белков в клетках, которая передает входные данные от факторы роста. Активация мутаций в BRAF ген, в первую очередь V600E (что означает, что аминокислота валин в позиции 600 заменяется на глютаминовая кислота ), связаны с более низкими показателями выживаемости у пациентов с папиллярный рак щитовидной железы. Другой тип мутации, приводящей к чрезмерной активации этого пути, происходит в гене KRAS и обнаруживается при НМРЛ. Возможность снижения активности пути MAPK / ERK заключается в блокировании фермента MAPK киназа (MEK), сразу после BRAF, с препаратом селуметиниб. В частности, селуметиниб блокирует подтипы MEK1 и MEK2 этого фермента.[4]

Побочные эффекты

Селуметиниб также может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе: сердечная недостаточность (проявляется уменьшением фракции выброса или когда мышца левого желудочка сердца не качает кровь так хорошо, как обычно) и глаз токсичность (острое и хроническое повреждение глаза), включая окклюзию вены сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки и нарушение зрения.[2] Перед началом приема селуметиниба и через регулярные промежутки времени во время лечения следует проводить кардиологические и офтальмологические оценки. Селуметиниб также может вызывать повышенное креатининфосфокиназа (CPK).[2] КФК - это фермент, содержащийся в сердце, головном мозге и скелетных мышцах.[2] Когда мышечная ткань повреждена, CPK попадает в кровь человека.[2] Повышение уровня КФК у одного, получающего селуметиниб, должно потребовать оценки рабдомиолиз (разрушение скелетных мышц из-за прямого или косвенного повреждения мышц).[2] Селуметиниб следует отменить, уменьшить дозу или окончательно отменить в зависимости от тяжести побочных реакций.[2] Кроме того, селуметиниб содержит витамин Е, и пользователи подвергаются повышенному риску кровотечения, если их ежедневное потребление витамина E превышает рекомендуемые или безопасные пределы.[2]

Беременность

Согласно результатам исследований на животных, селуметиниб может нанести вред новорожденному при введении беременной женщине.[2] FDA советует медицинским работникам сообщать женщинам репродуктивного возраста и мужчинам с партнерами-женщинами о репродуктивном потенциале использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.[2]

Возможное использование

Лечение нейрофибром у пациентов с нейрофиброматоз.[требуется медицинская цитата ]

Помимо рака щитовидной железы, BRAF-активирующие мутации преобладают в меланома (до 59%), колоректальный рак (5–22%), серозный рак яичников (до 30%) и несколько других типов опухолей.[5]

Также было показано, что селуметиниб подавляет рост GNAQ мутировавшие клеточные линии увеальной меланомы.[6] Кроме того, предварительные результаты показывают, что лечение пациентов с увеальной меланомой селуметинибом может привести к уменьшению размера опухоли в результате длительного ингибирования ERK фосфорилирование.[7]

KRAS мутации появляются в 20-30% случаев НМРЛ и примерно в 40% случаев колоректального рака.[4]

Фаза II клинических испытаний селуметиниба при НМРЛ была завершена в сентябре 2011 г .;[8] одно о раке с мутациями BRAF продолжается по состоянию на июнь 2012 г..[9]

В июле 2015 года селуметиниб не прошел испытание фазы III, в ходе которого было проверено, значительно ли продлевает выживаемость пациентов в исследовании на меланома берут начало в глазу. В исследовании с участием 152 пациентов комбинация селуметиниба и дакарбазин не удалось улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним только старым препаратом.[10][11]

По состоянию на март 2016 г., были зарегистрированы другие исследования фазы III по раку щитовидной железы,[12] и KRAS-положительный НМРЛ.[13] Комбинация селуметиниба с химиотерапией улучшила медианную выживаемость без прогрессирования заболевания}} в испытании 510 пациентов с распространенным KRAS-мутантным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) всего в течение одного месяца, что было статистически не значимым.[14]

В ноябре 2018 г. следователи, работающие с ткань носового полипа in vitro продемонстрировали синергетический эффект подавления экспрессии p-MEK1 и p-ERK1 когда его вводили с эритромицин.[требуется медицинская цитата ]

История

Селуметиниб был открыт Массив BioPharma и имел лицензию на АстраЗенека.[нужна цитата ] Он был исследован для лечения различных типов рака, таких как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и рак щитовидной железы.[15][16]

В апреле 2020 года селуметиниб был одобрен в США для лечения детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1).[2][17][18] Селуметиниб одобрен специально для детей с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), которые представляют собой опухоли, затрагивающие нервные оболочки (покрывающие нервные волокна) и которые могут расти в любом месте тела, включая лицо, конечности, области вокруг позвоночника и глубокие слои тела. в теле, где они могут повлиять на органы.[2] Селуметиниб является ингибитором киназы, что означает, что он действует, блокируя ключевой фермент, что помогает остановить рост опухолевых клеток.[2]

NF1 - это редкое прогрессирующее состояние, вызванное мутацией или дефектом в конкретном гене.[2] NF1 обычно диагностируется в раннем детстве и, по оценкам, встречается у одного из 3000 младенцев.[2] Он характеризуется изменением цвета кожи (пигментации), неврологическими и скелетными нарушениями и риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни.[2] От 30% до 50% детей, рожденных с NF1, развивают один или несколько PN.[2]

Селуметиниб - первый препарат, одобренный США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения этого изнурительного, прогрессирующего и часто обезображивающего редкого заболевания, которое обычно начинается в раннем возрасте.[2]

FDA одобрило селуметиниб на основании клинического исследования (NCT01362803), проведенного Национальным институтом рака среди детей с NF1 и неоперабельным PN (определяемым как PN, которое невозможно полностью удалить без риска серьезных осложнений для субъекта).[2][18] Результаты эффективности были получены от 50 субъектов, которые получили рекомендованную дозу и прошли обычную оценку изменений размера опухоли и связанных с ней заболеваний во время испытания.[2] Субъекты получали селуметиниб в дозе 25 мг / м2 перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока у них не возникли неприемлемые побочные реакции.[2][18] В клиническом испытании измеряли общую частоту ответа (ЧОО), определяемую как процент субъектов с полным ответом и тех, у кого наблюдалось более чем 20% -ное уменьшение объема ПП на МРТ, что было подтверждено на последующей МРТ в течение 3-6 месяцев.[2] ЧОО составила 66%, и у всех субъектов был частичный ответ, что означает, что ни у одного из субъектов не было полного исчезновения опухоли.[2] Из этих субъектов у 82% ответ длился 12 месяцев или дольше.[2] Испытание проводилось в четырех центрах США.[18]

Другие клинические исходы для субъектов во время лечения селуметинибом, включая изменения в связанном с PN обезображивании, симптомах и функциональных нарушениях.[2] Хотя размеры выборки субъектов, оцениваемых по каждой патологии, связанной с ПП (например, уродство, боль, проблемы с силой и подвижностью, сжатие дыхательных путей, нарушение зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), были небольшими, по всей видимости, наблюдалась тенденция к улучшению ПП. связанные симптомы или функциональные нарушения во время лечения.[2]

FDA удовлетворило заявку на селуметиниб приоритетный обзор, революционная терапия, и орфанный препарат обозначения.[2] Ему было присвоено звание редкого педиатрического заболевания для лечения педиатрического NF1 вместе с ваучером на приоритетное рассмотрение редкого педиатрического заболевания.[2] FDA предоставило AstraZeneca Pharmaceuticals LP разрешение на использование Коселуго.[2]

Рекомендации

  1. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 62». Информация ВОЗ о лекарствах. 23 (3): 261. HDL:10665/74420.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление «FDA одобряет первую терапию для детей с изнуряющим и обезображивающим редким заболеванием». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 10 апреля 2020 г.. Получено 10 апреля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  3. ^ «Коселугоселуметиниб в капсулах». DailyMed. 10 апреля 2020 г.. Получено 18 апреля 2020.
  4. ^ а б Troiani T, Vecchione L, Martinelli E, Capasso A, Costantino S, Ciuffreda LP и др. (Май 2012 г.). «Внутренняя резистентность к селуметинибу, селективному ингибитору MEK1 / 2, за счет активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А в клетках легкого и колоректального рака человека». Британский журнал рака. 106 (10): 1648–59. Дои:10.1038 / bjc.2012.129. ЧВК  3349172. PMID  22569000.
  5. ^ Дэвис Х., Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (Июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF). Природа. 417 (6892): 949–54. Дои:10.1038 / природа00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
  6. ^ Амброзини Дж., Пратилас КА, Цинь Л. X., Тади М., Суррига О., Карвахал Р. Д., Шварц Г. К. (июль 2012 г.). «Идентификация уникальных MEK-зависимых генов в мутантной увеальной меланоме по GNAQ, участвующих в росте клеток, инвазии опухолевых клеток и устойчивости к MEK». Клинические исследования рака. 18 (13): 3552–61. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3086. ЧВК  3433236. PMID  22550165.
  7. ^ «Фармакодинамическая активность селуметиниба для прогнозирования радиографического ответа при запущенной увеальной меланоме». 2012.
  8. ^ «AZD6244 в комбинации с доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом у пациентов с НМРЛ с положительной мутацией KRAS». ClinicalTrials.gov. 30 апреля 2009 г.. Получено 10 апреля 2020.
  9. ^ «Селуметиниб при раке с мутациями BRAF». ClinicalTrials.gov. 27 апреля 2009 г.. Получено 10 апреля 2020.
  10. ^ «AstraZeneca предоставляет обновленную информацию о селуметинибе при увеальной меланоме». АстраЗенека (Пресс-релиз). 22 июля 2015 г.. Получено 10 апреля 2020.
  11. ^ "Когда-то хвалебный препарат AstraZeneca не прошел III фазу испытаний рака глаза". FierceBiotech.
  12. ^ «Сравнение полной ремиссии после лечения селуметинибом / плацебо у пациента с дифференцированным раком щитовидной железы (ASTRA)». ClinicalTrials.gov. 30 апреля 2013 г.. Получено 10 апреля 2020.
  13. ^ «Оценка эффективности и безопасности селуметиниба в комбинации с доцетакселом у пациентов, получающих лечение второй линии для v-Ki-ras2 Кирстен, крысиный гомолог вирусного онкогена саркомы (KRAS), положительный НМРЛ (SELECT-1)». ClinicalTrials.gov. 2 сентября 2013 г.. Получено 10 апреля 2020.
  14. ^ Jänne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F, Cobo M, Mazieres J, Crinò L и др. (Май 2017 г.). «Селуметиниб плюс доцетаксел в сравнении с одним доцетакселом и выживаемость без прогрессирования у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутантом KRAS: рандомизированное клиническое испытание SELECT-1». JAMA. 317 (18): 1844–53. Дои:10.1001 / jama.2017.3438. ЧВК  5815037. PMID  28492898.
  15. ^ «Array BioPharma заключает сделку с японской фирмой на сумму более 76 миллионов долларов». BizWest. 31 марта 2016 г.. Получено 12 июн 2018.
  16. ^ Casaluce F, Sgambato A, Maione P, Sacco PC, Santabarbara G, Gridelli C (август 2017 г.). «Селуметиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 26 (8): 973–84. Дои:10.1080/13543784.2017.1351543. PMID  28675058. S2CID  40860991.
  17. ^ «Селуметиниб: лекарства, одобренные FDA». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 10 апреля 2020.
  18. ^ а б c d "Снимки испытаний лекарств: Коселуго". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 10 апреля 2020 г.. Получено 18 апреля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Селуметиниб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Селуметиниб». Национальный институт рака.
  • Номер клинического исследования NCT01362803 для "Сульфат водорода AZD6244 для детей с опухолями нервной системы" на ClinicalTrials.gov