Пазопаниб - Pazopanib

Пазопаниб
Pazopanib.svg
Клинические данные
Произношение/пæˈzoʊпəпɪб/ paz-ОЙ-pə-nib
Торговые наименованияВотриент
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa610013
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность21% (14–39%)[1]
Связывание с белками>99.5%[1][2]
МетаболизмПечень: CYP3A4 (основной), 1A2 и 2C8 (незначительный)[2]
Устранение период полураспада30,9 ± 4 часа[1]
ЭкскрецияФекалии (первичные), моча (<4%)[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС23N7О2S
Молярная масса437.52 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Пазопаниб, продается под торговой маркой Вотриент, является противораковые препараты. Это мощный и селективный многоцелевой рецептор. ингибитор тирозинкиназы который блокирует рост опухоли и подавляет ангиогенез. Он был одобрен для карцинома почек и саркома мягких тканей многочисленными регулирующими органами по всему миру.[3][4][5][6]

Медицинское использование

Он одобрен многочисленными регулирующими органами по всему миру, включая США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (19 октября 2009 г.), Европейский союз Европейское агентство по лекарствам (EMA) (14 июня 2010 г.), Соединенное Королевство Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) (14 июня 2010 г.) и Австралии Управление терапевтических товаров (TGA) (30 июня 2010 г.), для лечения запущенных / метастатических карцинома почек и продвинутый саркомы мягких тканей.[2][3][4][5][6] В Австралии и Новой Зеландии он субсидируется в рамках Схема фармацевтических льгот (PBS) и Pharmac соответственно, при ряде условий, в том числе:[7][8]

  • Препарат используется для лечения светлоклеточного почечно-клеточного рака, наиболее распространенного гистологического подтипа.
  • Фаза лечения продолжается более 3 месяцев.
  • Пациенту выписан рецепт на пазопаниб.
  • У пациента должно быть стабильное заболевание или заболевание, отвечающее на лечение, в соответствии с критериями оценки ответа на солидные опухоли (RECIST).
  • Это лечение должно быть единственным ингибитором тирозинкиназы, субсидируемым для этого состояния.

Пазопаниб также продемонстрировал начальные терапевтические свойства у пациентов с раком яичников и немелкоклеточным раком легкого.[9] хотя планы подать заявку в EMA на вариант, включающий распространенный рак яичников, были отозваны, и лицензия не будет запрашиваться ни в одной стране.[10][11]

Противопоказания

Единственное противопоказание - повышенная чувствительность к пазопанибу или любому из его вспомогательных веществ.[5] Предостережения включают:[2]

У него есть одно предупреждение FDA США, а именно серьезная гепатотоксичность, включая летальные исходы.[2][3]

Побочные эффекты

Смотрите также: Список побочных эффектов пазопаниба

Наиболее частыми побочными эффектами пазопаниба являются тошнота, рвота, диарея (наблюдается примерно у половины пациентов), изменение цвета волос, гипертония (которая обычно возникает в течение первых нескольких недель лечения), потеря аппетита, гипергликемия, гипогликемия, электролитные нарушения (включая гипокальциемия, гипомагниемия, гипофосфатемия ), лабораторные аномалии (в том числе повышенные AST, ALT и белок в моче), отек, выпадение или изменение цвета волос, изменение вкуса, боль в животе, сыпь, утомляемость и подавление костного мозга (включая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения ).[12] Это было связано с низким, но реальным риском потенциально смертельного поражения печени.[12]

Передозировка

Лечение передозировки носит исключительно поддерживающий характер, а симптомы включают гипертонию 3 степени и утомляемость.[5]

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия включают:[2]

  • Совместное применение с сильными ингибиторами печеночного фермента CYP3A4 (например. кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать уровень пазопаниба в сыворотке крови, поскольку он является субстратом CYP3A4.
  • Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин ) снизить уровень пазопаниба в сыворотке.
  • Это р-гликопротеин (PGP) субстрат и, следовательно, ингибиторы PGP, такие как хинидин может взаимодействовать с пазопанибом.
  • Пазопаниб не является субстратом ни для одного из ферментов печени. OATP1B1 и OATP1B3.[13]
  • Пазопаниб обладает ингибирующим действием в отношении OATP1B1, но не OATP1B3.[14]

Фармакология

Механизм действия

Пазопаниб - это множественный ингибитор киназ, который ограничивает рост опухоли за счет направленный на ангиогенез через ингибирование ферментов, включая рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR ), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR ), c-KIT и FGFR.[2][12][15][16][17][18]

Фармакокинетика

После перорального приема одной таблетки пазопаниб имеет биодоступность 21% с диапазоном 14–39% между людьми. Достигает самых высоких концентраций в плазма крови после медиана 3,5 часа; диапазон исследований составлял от 1,0 до 11,9 часа. При регулярном приеме площадь под кривой (AUC) увеличивается в 1,23–4 раза по сравнению с однократной дозой. Прием препарата вместе с пищей примерно вдвое увеличивает AUC, а также самые высокие концентрации в плазме (CМаксимум); и измельчение таблетки увеличивает AUC в 1,46 раза, а также удваивает CМаксимум.[1][4]

Находясь в кровотоке, более 99,5% вещества связано с белки плазмы. Фермент печени, который в основном отвечает за метаболизм препарата, - это CYP3A4; и есть незначительный вклад от CYP1A2 и CYP2C8. Метаболиты, идентифицированные в тестах с участием человека клетки печени и микросомы включать различные гидроксил производные и, возможно, карбоновая кислота. Только 6% циркулирующего вещества находится в форме метаболитов, и все, кроме одного, в 10-20 раз менее активны, чем сам пазопаниб. Следовательно, метаболиты не считаются важными для терапевтического эффекта препарата.[1][4]

Пазопаниб выводится биологический период полураспада в среднем 30,9 ± 4 часа (диапазон 21–51 час), в основном с фекалиями. Менее 4% выводится с мочой.[1][4]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж «Отчет об оценке CHMP: Вотриент (пазопаниб)» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 8 октября 2016.
  2. ^ а б c d е ж грамм час «Дозирование вотриента (пазопаниба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 27 января 2014.
  3. ^ а б c «Вотриент-пазопаниб гидрохлорид таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 17 августа 2020 г.. Получено 9 ноября 2020.
  4. ^ а б c d е «Вотриент: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Glaxo Group Ltd. 23 января 2014 г.. Получено 27 января 2014.
  5. ^ а б c d «Вотриент, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг - Сводка характеристик продукта (SPC)». электронный сборник лекарств. GlaxoSmithKline UK. 20 декабря 2013 г.. Получено 27 января 2014.
  6. ^ а б «Таблетки Вотриента с информацией о продукте» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd. 25 марта 2013 г.. Получено 27 января 2014.
  7. ^ «Схема фармацевтических льгот (PBS) - Пазопаниб». Схема фармацевтических льгот. Правительство Австралии. Получено 27 января 2014.
  8. ^ «Пазопаниб - Расписание фармацевтических компаний в Интернете». Агентство фармацевтического менеджмента. Получено 9 июн 2015.
  9. ^ «Пазопаниб проявляет обнадеживающую активность при нескольких типах опухолей, включая саркому мягких тканей и рак яичников». FierceBiotech. 2008-09-15. Получено 2010-08-10.
  10. ^ "GSK продвигает предложение о распространении использования лекарств для почек на рак яичников". Рейтер. 31 марта 2014 г.. Получено 7 апреля 2014.
  11. ^ «Обновление нормативных требований: Вотриент (пазопаниб) в качестве поддерживающей терапии распространенного рака яичников в ЕС». GlaxoSmithKline. 31 марта 2014 г. Архивировано с оригинал 8 апреля 2014 г.. Получено 7 апреля 2014.
  12. ^ а б c Зиви, А; Cerbone, L; Recine, F; Штернберг, CN (сентябрь 2012 г.). «Безопасность и переносимость пазопаниба при лечении почечно-клеточного рака». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 11 (5): 851–859. Дои:10.1517/14740338.2012.712108. PMID  22861374. S2CID  2178331.
  13. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и / или OATP-1B3 в расположении печени ингибиторов тирозинкиназы». Метаболизм лекарств Взаимодействие с наркотиками. 29 (3): 179–90. Дои:10.1515 / dmdi-2013-0062. ЧВК  4407685. PMID  24643910.
  14. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Метаболизм наркотиков Взаимодействие с наркотиками. 29 (4): 249–59. Дои:10.1515 / dmdi-2014-0014. ЧВК  4407688. PMID  24807167.
  15. ^ Verweij, J; Слейфер, S (май 2013 г.). «Пазопаниб, новый метод лечения метастатической саркомы мягких тканей». Мнение эксперта по фармакотерапии. 14 (7): 929–935. Дои:10.1517/14656566.2013.780030. PMID  23488774. S2CID  5063031.
  16. ^ Шёффски, П. (июнь 2012 г.). «Пазопаниб в лечении саркомы мягких тканей». Экспертный обзор противоопухолевой терапии. 12 (6): 711–723. Дои:10.1586 / эра.12.41. PMID  22716487. S2CID  1738165.
  17. ^ Выберите, AM; Нистром, К.К. (март 2012 г.). «Пазопаниб для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы». Клиническая терапия. 34 (3): 511–520. Дои:10.1016 / j.clinthera.2012.01.014. PMID  22341567.
  18. ^ Римель, Би Джей (апрель 2015 г.). «Средства антиангиогенеза при раке яичников». Современная онкология. 7 (2): 16–19.

внешняя ссылка