Трастузумаб эмтанзин - Trastuzumab emtansine

Не путать с Трастузумаб.

Трастузумаб эмтанзин
Трастузумаб эмтансин.svg
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (из мышь )
Клинические данные
Торговые наименованияКадсила
Другие именаадо-трастузумаб эмтанзин, трастузумаб-DM1, T-DM1
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa613031
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание
Класс препаратаПротивоопухолевый агент
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНет данных
Связывание с белками93% (in vitro)
МетаболизмПеченочная (CYP3A4 /3A5 -опосредованно)
Устранение период полураспада4 дня
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6448ЧАС9948N1720О2012S44· (C47ЧАС62ClN4О13S)п
Молярная масса148,5 кг / моль
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Трастузумаб эмтанзин[2][3] также известный как адо-трастузумаб эмтанзин и продается под торговой маркой Кадсила, является конъюгат антитело-лекарственное средство состоящий из очеловеченных моноклональное антитело трастузумаб (Герцептин) ковалентно связан с цитотоксический агент DM1.[4][5][6][7] Сам по себе трастузумаб останавливает рост раковых клеток, связываясь с HER2 рецептор, тогда как трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации в клетки, катаболизируется в лизосомах, где DM1-содержащие катаболиты высвобождаются и впоследствии связываются тубулин вызвать остановку митоза и гибель клеток.[8] Связывание трастузумаба с HER2 предотвращает гомодимеризацию или гетеродимеризацию (HER2 / HER3) рецептора, в конечном итоге ингибируя активацию MAPK и PI3K / AKT клеточные сигнальные пути. Поскольку моноклональное антитело нацелено на HER2, а HER2 сверхэкспрессируется только в раковых клетках, конъюгат доставляет цитотоксический агент DM1 специфически к опухолевым клеткам.[9] Конъюгат сокращенно Т-ДМ1.

В клиническом исследовании EMILIA[10] женщин с продвинутым HER2 положительный рак молочной железы у которых уже была устойчивость к одному трастузумабу, медиана улучшилась. Общая выживаемость на 5,8 месяца (30,9 месяца против 25,1 месяца) по сравнению с комбинацией лапатиниб и капецитабин.[9] На основании этого исследования США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило маркетинг 22 февраля 2013 г.[11][12][13]

Трастузумаб эмтанзин был разработан Genentech, дочерняя группа Рош, и производится Lonza.[14] Планируемая стоимость лечения ожидается в размере 9800 долларов в месяц или 94000 долларов на стандартный курс лечения.[12]

Медицинское использование

В США адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен специально для лечения HER2-положительных пациентов. метастатический рак груди (mBC) у пациентов, которые ранее получали трастузумаб и таксан (паклитаксел или же доцетаксел ), и которые уже лечились от мРК или у которых развилась опухоль повторение в течение шести месяцев после адъювантная терапия.[15][16]

Утверждение было основано на исследовании EMILIA,[10] фаза III клиническое испытание сравнивали трастузумаб эмтанзин с капецитабин (Кселода) плюс лапатиниб (Tykerb) у 991 человека с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее лечились трастузумабом и таксаном. химиотерапия.[10] Это испытание показало улучшение выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин (медиана 9,6 против 6,4 месяца), наряду с улучшением Общая выживаемость (медиана 30,9 против 25,1 месяца) и безопасности.[9]

Клинические испытания

С 2013 года было проведено еще несколько клинических испытаний:

  • Лечение первой линии метастатического рака груди: исследование MARIANNE[17] сравнивает таксан (доцетаксел или же паклитаксел ) плюс трастузумаб против T-DM1 против T-DM1 плюс пертузумаб в качестве лечения первой линии для людей с HER2-положительным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком груди; 19 декабря 2014 г. компания «Рош» сообщила о результатах исследования MARIANNE. Ни один из препаратов, содержащих кадсилу, существенно не улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с герцептином и химиотерапией.[18]
  • исследование фазы III для HER2 + рак желудка сравнивает T-DM1 с таксаном, выбранным врачом (доцетаксел или паклитаксел).[19] 22 октября 2015 г. Roche и соразработчик Иммуноген раскрыл, что Кадсила не смогла достичь своей основной конечной точки в исследовании фазы II / III GATSBY, посвященном изучению лечения второй линии HER2 -положительный запущенный рак желудка.[20]
  • исследование TH3RESA сравнивает T-DM1 и лечение по выбору врача для людей с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и лапатиниб.[21] Промежуточные результаты TH3RESA предполагают удвоение выживаемость без прогрессирования от трех месяцев до шести месяцев.[22]

Побочные эффекты

Во время клинических испытаний наиболее часто встречающиеся побочные эффекты трастузумаба эмтанзина были усталость, тошнота, скелетно-мышечные боли, тромбоцитопения (низкий тромбоцит считает), головная боль, повышенный уровень ферментов печени, и запор.[16]

Серьезные нежелательные явления, выявленные в ходе исследования EMILIA, включали: гепатотоксичность (поражение печени), включая редкие случаи отказ печени, печеночная энцефалопатия, и узловая регенеративная гиперплазия; повреждение сердца (нарушение функции левый желудочек ); интерстициальное заболевание легких, включая острый интерстициальный пневмонит; тромбоцитопения; и периферическая невропатия.[16] В целом трастузумаб эмтанзин переносился лучше, чем контрольное лечение, комбинация лапатиниб (Тыкерб) и капецитабин (Кселода), при этом 43% пациентов в группе трастузумаба эмтанзина испытывали тяжелые токсические эффекты по сравнению с 59% пациентов, получавших лапатиниб / капецитабин; Более того, меньше пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов, чем при приеме лапатиниба или капецитабина.[16] Анемия, низкое количество тромбоцитов и периферическая невропатия чаще встречались у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, тогда как поражение сердца и желудочно-кишечные эффекты, такие как рвота, диарея и стоматит, были более частыми при приеме лапатиниба / капецитабина.[16]

В США Кадсила носит предупреждения о черном ящике при токсичности печени, поражении сердца (уменьшение левого желудочка фракция выброса ), и вред плода при назначении беременным женщинам.[16][13]

Проблемы ценообразования в Великобритании

В Великобритании Кадсила не рекомендуется для использования Национальный центр здоровья консультативным органом ОТЛИЧНО, как сообщается, потому что не удалось достичь приемлемого ценового соглашения с Рош.[23] Первоначально это стоило 5900 фунтов в месяц.[24] и NICE оценили его стоимость в 166 000 фунтов стерлингов за QALY[25] (значительно выше обычного максимума). Он был профинансирован английской NHS. Фонд противораковых препаратов но в январе 2015 г. было предложено исключить его из утвержденного списка.[26] После того, как компания «Рош» согласовала секретную скидку, Фонд противораковых препаратов продолжит ее финансирование.[24]

В июне 2017 года Конфедерация NHS и главный исполнительный директор NHS Саймон Стивенс объявили, что NHS будет предлагать Kadcyla ограниченному числу женщин после заключения сделки с Roche о цене.[27]

Номенклатура

В 2013 году Кадсила был одобрен в США под общим названием «адо-трастузумаб эмтанзин»,[13][15] а не оригинал Название, принятое в США (USAN) выпущенный в 2009 году «трастузумаб эмтанзин».[15] Трастузумаб представляет собой антитело против HER2; эмтанзин относится к линкеру-лекарственному средству (SMCC-DM1). Префикс «адо-» был добавлен по запросу FDA для предотвращения ошибки дозирования.[28][15][29] В течение доклиническая разработка и клинических испытаний, препарат был также известен как трастузумаб-DM1 или трастузумаб-MCC-DM1 (после кодового названия для эмтанзин ), оба сокращенно T-DM1 и кодовое имя PRO132365.[6]

Химические свойства

Схематическое изображение трастузумаба эмтанзина. В майтанзин скелет показан черным слева. В тиоэфир группа, которая делает мертанзин отображается красным. Группа линкеров, которая делает эмтанзин показан синим цветом справа, привязанный к амино- группа (HN–) лизин остаток в молекуле трастузумаба (–mab).

Трастузумаб эмтанзин - это конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), комбинация моноклональное антитело и низкомолекулярный препарат. Каждая молекула трастузумаба эмтанзина состоит из одной молекулы трастузумаба с несколькими молекулами DM1, a цитотоксический майтансиноид, прикрепил.[30] SMCC или сукцинимидил транс-4- (малеимидилметил) циклогексан-1-карбоксилат, представляет собой гетеробифункциональный сшивающий агент, тип химический реагент содержащий два реактивных функциональные группы, а сукцинимид сложный эфир и малеимид. Сукцинимидная группа SMCC реагирует со свободным амино- группа лизин остаток в молекуле трастузумаба[неудачная проверка ] и малеимидный фрагмент SMCC связывается со свободной сульфгидрильной группой DM1, образуя Ковалентная связь между антителом и DM1. Каждая молекула трастузумаба может быть связана с 0-8 молекулами DM1 (в среднем 3,5).[30][31] DM1 связывается на положительных концах клеточного микротрубочки и тем самым препятствует деление клеток в опухолевых клетках-мишенях.[32]

История

В 2013 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в США для лечения взрослых с HER2-положительным метастатическим раком груди, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации.[13][15]

Адо-трастузумаб эмтанзин, называвшийся T-DM1 во время клинических исследований, был рассмотрен FDA. приоритетный обзор программа.[13]

Безопасность и эффективность адотрастузумаба эмтанзина были оценены в клиническом исследовании 991 пациента, случайным образом распределенного для приема адотрастузумаба эмтанзина или лапатиниба плюс капецитабин, другого химиотерапевтического препарата.[13] Пациенты получали лечение до тех пор, пока рак не прогрессировал или побочные эффекты не становились невыносимыми.[13] Исследование было разработано для измерения выживаемости без прогрессирования заболевания, продолжительности жизни пациентов без прогрессирования рака и общей выживаемости - продолжительности жизни пациентов до смерти.[13]

Результаты показали, что у пациентов, получавших адотрастузумаб эмтанзин, медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,6 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами у пациентов, получавших лапатиниб плюс капецитабин.[13] Средняя общая выживаемость составила 30,9 месяца в группе адотрастузумаба эмтанзина и 25,1 месяца в группе лапатиниба плюс капецитабин.[13]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило адо-трастузумаб эмтанзин в феврале 2013 года и удовлетворило заявку на получение Кадсилы компании Genentech.[13]

В 2013 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в Великобритании.[33] и ЕС.[34]

В 2019 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в США для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC), у которых наблюдается остаточное инвазивное заболевание после лечения на основе неоадъювантного таксана и трастузумаба.[35]

Утверждение было основано на KATHERINE (NCT01772472).[36]), рандомизированное многоцентровое открытое исследование 1486 пациентов с HER2-положительным EBC.[35] Образцы опухоли молочной железы требовались для демонстрации сверхэкспрессии HER2, определяемой как 3+ IHC или коэффициент амплификации ISH ≥ 2,0, определенный в центральной лаборатории с помощью тестов Ventana PATHWAY anti-HER2- / neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody или INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail. .[35] Пациенты должны были пройти неоадъювантную терапию на основе таксана и трастузумаба с остаточной инвазивной опухолью в груди и / или подмышечных лимфатических узлах.[35] Пациенты получали лучевую терапию и / или гормональную терапию одновременно с исследуемым лечением в соответствии с местными руководящими принципами.[35] Пациенты были рандомизированы (1: 1) для получения адотрастузумаба эмтанзина 3,6 мг / кг внутривенно или трастузумаба 6 мг / кг внутривенно в день 1 21-дневного цикла в течение 14 циклов.[35]

Первичной конечной точкой исследования была инвазивная безрецидивная выживаемость (IDFS), определяемая как время от даты рандомизации до первого возникновения ипсилатерального рецидива инвазивной опухоли груди, ипсилатерального местного или регионального рецидива инвазивного рака груди, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака груди, или смерть по любой причине.[35] После среднего периода наблюдения в 40 месяцев исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение IDFS у пациентов, получавших адо-трастузумаб эмтанзин, по сравнению с теми, кто получал трастузумаб (HR 0,50; 95% ДИ: 0,39, 0,64; p <0,0001).[35] На момент анализа IDFS данные об общей выживаемости еще не были известны.[35]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) удовлетворило заявку на получение адо-трастузумаба эмтанзина приоритетный обзор обозначение и революционная терапия назначение для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранней стадии, у которых после предоперационного системного лечения остаточная болезнь.[35]

Рекомендации

  1. ^ а б Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ Никулеску-Дуваз I (июнь 2010 г.). «Трастузумаб эмтанзин, конъюгат антитело-лекарственное средство для лечения метастатического рака молочной железы HER2 +». Curr. Мнение. Мол. Ther. 12 (3): 350–60. PMID  20521224.
  3. ^ Совет USAN (2009). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом США: трастузумаб эмтанзин» (PDF). Американская медицинская ассоциация. Получено 22 февраля 2013.
  4. ^ LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX (октябрь 2011 г.). «Трастузумаб эмтанзин: уникальный конъюгат антитело-лекарственное средство, разрабатываемый для лечения рака, положительного по рецептору 2 эпидермального фактора роста». Clin. Рак Res. 17 (20): 6437–47. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0762. PMID  22003071.
  5. ^ Пун, Кирстен Ахиллес (6 мая 2010 г.). Оценка безопасности конъюгатов антитело-лекарство (PDF). Разработка лекарств: от малых молекул до биопрепаратов. Весеннее собрание Общества токсикологии NorCal 2010 г.. Получено 23 февраля 2013.
  6. ^ а б «Трастузумаб эмтанзин». Национальный институт рака (NCI). Получено 23 февраля 2013.
  7. ^ «FDA отрицает ускоренное одобрение препарата Genentech trastuzumab-DM1 (T-DM1) BLA для лечения метастатического рака груди» (Пресс-релиз). Genentech. 27 августа 2010 г.. Получено 23 февраля 2013.
  8. ^ Тейчер Б.А., Дорошов Д.Х. (ноябрь 2012 г.). «Перспективы конъюгатов антитело-лекарство». N. Engl. J. Med. 367 (19): 1847–8. Дои:10.1056 / NEJMe1211736. PMID  23134386.
  9. ^ а б c Верма С., Майлз Д., Джанни Л. и др. (Ноябрь 2012 г.). «Трастузумаб эмтанзин для лечения HER2-положительного рака груди». N. Engl. J. Med. 367 (19): 1783–91. Дои:10.1056 / NEJMoa1209124. ЧВК  5125250. PMID  23020162.
  10. ^ а б c Номер клинического исследования NCT00829166 для "Исследование трастузумаба эмтансина по сравнению с капецитабином + лапатинибом у участников с HER2-положительным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (EMILIA)" в ClinicalTrials.gov
  11. ^ «Новые данные исследования фазы III EMILIA показали, что трастузумаб эмтанзин (T-DM1) Рош значительно улучшил выживаемость людей с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы» (Пресс-релиз). Hoffmann-La Roche. 27 августа 2012 г.. Получено 23 февраля 2013.
  12. ^ а б Поллак А (22 февраля 2013 г.). «F.D.A. одобряет новый препарат для лечения запущенного рака груди». Нью-Йорк Таймс. Получено 22 февраля 2013.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k «FDA одобряет новый метод лечения рака груди на поздней стадии» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 февраля 2013. Архивировано с оригинал 12 января 2017 г.. Получено 22 февраля 2013. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ Франклин Дж. (24 июля 2014 г.). «Прибыль Lonza выросла за счет аутсорсинга производства лекарств». Рейтер. Получено 28 июля 2014.
  15. ^ а б c d е «Пакет одобрения лекарственных средств: адо-трастузумаб эмтанзин». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 февраля 2013 г. В архиве из оригинала 4 декабря 2019 г.. Получено 3 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  16. ^ а б c d е ж «Кадсила-адотрастузумаб эмтанзин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 16 мая 2019. Получено 4 декабря 2019.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT01120184 для «Исследование трастузумаба эмтансина (T-DM1) плюс пертузумаб / пертузумаб плацебо по сравнению с трастузумабом (герцептин) плюс таксан у пациентов с метастатическим раком молочной железы (MARIANNE)» в ClinicalTrials.gov. Проверено 23 февраля 2013.
  18. ^ Компания Рош представляет обновленную информацию об исследовании фазы III MARIANNE с участием людей с ранее нелеченым распространенным HER2-положительным раком молочной железы. (PDF), 2014, получено 16 января 2015
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01641939 за «Исследование трастузумаба эмтансина по сравнению с таксаном у пациентов с распространенным раком желудка» в ClinicalTrials.gov. Проверено 23 февраля 2013.
  20. ^ «Кадсила компании Рош не прошла II / III фазы испытаний рака желудка». Новости генной инженерии и биотехнологии. 22 октября 2015 г.. Получено 26 мая 2017.
  21. ^ Номер клинического исследования NCT01419197 для "Исследование трастузумаба эмтанзина в сравнении с лечением по выбору врача у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, которые получали по крайней мере два предыдущих режима HER2-направленной терапии (TH3RESA)" ClinicalTrials.gov. Проверено 23 февраля 2013.
  22. ^ TDM-1 Heavy Hitter при тяжелом лечении рака молочной железы. Октябрь 2013
  23. ^ Triggle N (8 августа 2014 г.). "NHS говорит нет новому лекарству от рака груди Кадсила". BBC News Online. Получено 8 августа 2014.
  24. ^ а б Препарат от рака груди Kadcyla останется в системе NHS после того, как производитель снизит цену. Ноя 2015
  25. ^ На «Рош» растет давление с целью снизить цены на лекарства от рака груди. Август 2014 г.
  26. ^ «Флагманский фонд противораковых препаратов Дэвида Кэмерона» - пустая трата денег NHS'". Хранитель. 10 января 2015 г.. Получено 11 января 2015.
  27. ^ "NHS разворачивается на 180 градусов: лекарство от рака груди Кадсила одобрено для использования". Примечания по уходу. 16 июня 2017 г.. Получено 16 июн 2017.
  28. ^ «Сообщение о безопасности лекарств: FDA предупреждает о возможных ошибках при приеме лекарств, вызванных путаницей в отношении непатентованного названия лекарства от рака груди Кадсила (адо-трастузумаб эмтанзин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 января 2016 г. В архиве из оригинала 4 декабря 2019 г.. Получено 3 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  29. ^ Ким ТЕ, Паздур Р. (2013). Сводный обзор нормативных действий (PDF) (Технический отчет). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. п. 8. Получено 22 февраля 2013. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  30. ^ а б Гириш С., Гупта М., Ван Б. и др. (Май 2012 г.). «Клиническая фармакология трастузумаба эмтанзина (T-DM1): разрабатывается конъюгат антитело-лекарственное средство для лечения HER2-положительного рака». Рак-химиотерапия. Pharmacol. 69 (5): 1229–40. Дои:10.1007 / s00280-011-1817-3. ЧВК  3337408. PMID  22271209.
  31. ^ Льюис Филлипс Дж. Д., Ли Дж., Даггер Д. Л. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Противодействие HER2-положительному раку молочной железы с трастузумабом-DM1, конъюгатом антитело-цитотоксическое лекарственное средство». Рак Res. 68 (22): 9280–90. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1776. PMID  19010901.
  32. ^ Lopus M (август 2011 г.). «Конъюгаты антитело-DM1 как противораковые средства». Письма о раке. 307 (2): 113–118. Дои:10.1016 / j.canlet.2011.03.017. ЧВК  3105156. PMID  21481526.
  33. ^ «Порошок Кадсила 100 мг для концентрата для раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». Электронный справочник лекарств (ЭМС). 19 ноября 2019. В архиве из оригинала 4 декабря 2019 г.. Получено 3 декабря 2019.
  34. ^ «Кадсила ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018.
  35. ^ а б c d е ж грамм час я j «FDA одобрило адо-трастузумаб эмтанзин для лечения раннего рака груди». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 6 мая 2019. В архиве из оригинала 28 сентября 2019 г.. Получено 3 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  36. ^ Номер клинического исследования NCT01772472 для «Исследование трастузумаба эмтанзина в сравнении с трастузумабом в качестве адъювантной терапии у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, у которых есть остаточная опухоль в груди или подмышечных лимфатических узлах после предоперационной терапии (КАТЕРИНА)» в ClinicalTrials.gov

внешняя ссылка