Клинические испытания - Clinical trial

«Клинические испытания» перенаправляются сюда. Для журнала см. Клинические испытания (журнал).

Участник клинического исследования получает инъекцию.

Клинические испытания эксперименты или наблюдения, сделанные в клинические исследования. Такие проспективные биомедицинские или поведенческие исследования люди-участники разработаны, чтобы ответить на конкретные вопросы о биомедицинских или поведенческих вмешательствах, включая новые методы лечения (например, новые вакцина, наркотики, диетический выбор, пищевые добавки, и медицинское оборудование ) и известные вмешательства, требующие дальнейшего изучения и сравнения. Клинические испытания позволяют получить данные о безопасности и эффективность.[1] Они проводятся только после получения орган здравоохранения / комитет по этике разрешение в стране, где запрашивается одобрение терапии. Эти органы несут ответственность за проверку соотношение риск / польза испытания - их одобрение не означает, что терапия «безопасна» или эффективна, только то, что испытание может быть проведено.

В зависимости от типа продукта и стадии разработки исследователи сначала набирают добровольцев или пациентов в небольшие группы. пилотные исследования, а затем проводить более масштабные сравнительные исследования. Клинические испытания могут различаться по размеру и стоимости, и в них может участвовать один исследовательский центр или несколько центров, в одной стране или в нескольких странах. Дизайн клинического исследования стремится обеспечить научную обоснованность и воспроизводимость результатов.

Затраты на клинические испытания могут достигать миллиардов долларов на одно одобренное лекарство.[2] Спонсором может быть правительственная организация или фармацевтический, биотехнология или же медицинский прибор Компания. Некоторыми функциями, необходимыми для исследования, такими как мониторинг и лабораторная работа, может управлять партнер, привлеченный на аутсорсинг, например контрактная исследовательская организация или центральная лаборатория.

Только 10 процентов всех препаратов, начатых в клинических испытаниях на людях, становятся одобренные препараты.[3]

Обзор

Испытания лекарств

В некоторых клинических испытаниях участвуют здоровые люди без ранее существовавшие медицинские условия. Другие клинические испытания относятся к людям с особыми заболеваниями, которые хотят попробовать экспериментальное лечение. Пилотные эксперименты проводятся, чтобы получить представление о дизайне последующего клинического исследования.

Тестирование медицинских методов лечения преследует две цели: узнать, работают ли они достаточно хорошо, что называется «действенностью» или «действенностью»; и узнать, достаточно ли они безопасны, что называется «безопасностью». Ни то, ни другое не является абсолютным критерием; как безопасность, так и эффективность оцениваются в зависимости от того, как лечение предполагается использовать, какие другие методы лечения доступны, а также от тяжести заболевания или состояния. Преимущества должны перевешивать риски.[4][5]:8 Например, многие лекарства для лечения рака имеют серьезные побочные эффекты, которые неприемлемы для безрецептурных обезболивающих, но лекарства от рака были одобрены, поскольку они используются под наблюдением врача и используются для лечения, опасного для жизни. условие.[6]

В США пожилые люди составляют 14% населения, при этом они потребляют более трети наркотиков.[7] Люди старше 55 (или аналогичного предельного возраста) часто исключаются из испытаний, потому что их более серьезные проблемы со здоровьем и употребление наркотиков усложняют интерпретацию данных, а также потому, что их физиологические возможности отличаются от людей более молодого возраста. Также часто исключаются дети и люди с другими заболеваниями.[8] Беременные женщины часто исключаются из-за потенциальных рисков для плод.

Спонсор разрабатывает исследование в сотрудничестве с группой опытных клинических исследователей, включая то, какие альтернативные или существующие методы лечения сравнивать с новым лекарством и какие типы пациентов могут принести пользу. Если спонсор не может получить достаточное количество испытуемых в одном месте, для участия в исследовании привлекаются исследователи из других мест.

Во время испытания исследователи набирают субъектов с заданными характеристиками, проводят лечение (я) и собирают данные о здоровье субъектов за определенный период времени. Данные включают такие измерения, как жизненно важные признаки, концентрация исследуемого препарата в крови или тканях, изменение симптомов, а также улучшение или ухудшение состояния, на которое нацелено исследуемое лекарство. Исследователи отправляют данные спонсору испытания, который затем анализирует объединенные данные, используя статистические тесты.

Примеры целей клинических испытаний включают оценку безопасности и относительной эффективности лекарства или устройства:

  • На конкретный тип пациента
  • В разных дозировках
  • Для нового показания
  • Оценка повышения эффективности лечения состояния по сравнению со стандартной терапией этого состояния
  • Оценка исследуемого препарата или устройства по сравнению с двумя или более уже одобренными / распространенными вмешательствами для этого состояния

В то время как в большинстве клинических испытаний проверяется одна альтернатива новому вмешательству, некоторые расширяются до трех или четырех и могут включать плацебо.

За исключением небольших испытаний в одном месте, дизайн и цели указаны в документе, называемом протокол клинических испытаний. Протокол представляет собой «руководство по эксплуатации» испытания и гарантирует, что все исследователи проводят испытание одинаково на схожих предметах и ​​что данные сопоставимы по всем предметам.

Поскольку проба предназначена для проверки гипотезы и строго контролировать и оценивать результаты, это можно рассматривать как применение научный метод, а именно экспериментальный этап.

Наиболее частые клинические испытания оценивают новые фармацевтические продукты, медицинское оборудование, биопрепараты, психологическая терапия, или другие вмешательства. Клинические испытания могут потребоваться перед национальным регулятивный орган[9] утверждает маркетинг нововведения.

Испытания устройств

Как и в случае с лекарствами, производители медицинских устройств в США обязаны проводить клинические испытания предварительное одобрение.[10] Испытания устройств могут сравнивать новое устройство с установленной терапией или могут сравнивать аналогичные устройства друг с другом. Пример первого в области сосудистая хирургия это открытая и эндоваскулярная реконструкция (НАБЕЖИЕ) для лечения аневризма брюшной аорты, который сравнил более старые открытая пластика аорты техника к новее эндоваскулярное лечение аневризмы устройство.[11] Примером последнего являются клинические испытания механических устройств, используемых для лечения взрослых женщин. недержание мочи.[12]

Испытания процедур

Подобно лекарствам, медицинский или же хирургические процедуры могут быть подвергнуты клиническим испытаниям,[13] Такие как кейс-контролируемые исследования для хирургических вмешательств.[14]

История

Концепции клинических испытаний древние. В Книга Даниила В главе 1, стихи 12–15, например, описывается запланированный эксперимент с базовыми и последующими наблюдениями за двумя группами, которые либо ели, либо не ели «царское мясо» в течение испытательного периода в десять дней. Персидский врач Авиценна, в Канон медицины (1025) дали аналогичный совет для определения эффективности медицинских наркотики и вещества.[15]

Разработка

Эдвард Дженнер вакцинация Джеймс Фиппс, мальчик восьми лет, 14 мая 1796 года. Дженнер не сумел использовать контрольная группа.

Хотя ранние медицинские эксперименты проводились часто, использование контрольная группа чтобы обеспечить точное сравнение для демонстрации эффективности вмешательства, как правило, не хватало. Например, Леди Мэри Уортли Монтегю, которые выступали за внедрение прививка (затем называется вариоляцией) для предотвращения оспа, организовал для семи заключенных, приговоренных к смертной казни, вариоляцию в обмен на жизнь. Хотя они выжили и не заболели оспой, не было контрольной группы, которая могла бы оценить, был ли этот результат результатом прививки или какого-либо другого фактора. Подобные эксперименты, проведенные Эдвард Дженнер над его вакцина против оспы были одинаково концептуально ошибочными.[15]

Первое полноценное клиническое испытание провел врач. Джеймс Линд.[16] Болезнь цинга, теперь известно, что они вызваны Витамин С дефицит, часто оказывал ужасное влияние на благополучие экипажа дальних океанских путешествий. В 1740 году катастрофический результат Энсон с кругосветное плавание привлек большое внимание в Европе; Из 1900 мужчин 1400 умерли, большинство из них якобы от цинги.[17] Джон Вудалл, английский военный хирург Британская Ост-Индская компания, рекомендовал потребление Цитрусовый фрукт (имеет антикорбусный эффект) с 17 века, но их использование не получило широкого распространения.[18]

Линд провел первую систематическую клиническое испытание в 1747 г.[19] Он включил пищевую добавку кислого качества в эксперимент после двух месяцев в море, когда корабль уже был поражен цингой. Он разделил двенадцать моряков-скорбтиков на шесть групп по два человека. Все они получали одинаковую диету, но, кроме того, первой группе давали кварту сидр ежедневно, группа два по двадцать пять капель эликсира купорос (серная кислота ), сгруппируйте три по шесть ложек уксус, группа четыре полпинты морской воды, группа пять получила два апельсины и один лимон, а последняя группа - острая паста плюс напиток ячменная вода. Лечение пятой группы прекратилось через шесть дней, когда у них закончились фрукты, но к тому времени один моряк был годен к работе, а другой почти выздоровел. Кроме того, эффект от его лечения проявился только в первой группе.[20]

После 1750 года дисциплина начала приобретать современный вид.[21][22] Джон Хейгарт продемонстрировали важность контрольной группы для правильной идентификации эффект плацебо в своем знаменитом исследовании неэффективного лекарства, названного Тракторы Perkin. Дальнейшую работу в этом направлении проводил выдающийся врач. Сэр Уильям Галл, первый баронет в 1860-х гг.[15]

Фредерик Акбар Магомед (ум. 1884), работавший на Больница Гая в Лондон, внес существенный вклад в процесс клинических испытаний, где «он выделил хронические нефрит с вторичная гипертензия от того, что мы сейчас называем эссенциальная гипертензия. Он также основал журнал коллективных расследований Британская медицинская ассоциация; эта организация собирала данные от врачей, практикующих вне больниц, и была предшественником современных совместных клинических испытаний ».[23]

Современные испытания

Остин Брэдфорд Хилл была ключевой фигурой в современном развитии клинических исследований.

сэр Рональд А. Фишер, работая на Ротамстед экспериментальная станция в области сельского хозяйства, разработал Принципы экспериментального дизайна в 1920-е годы как точная методология правильного планирования экспериментов. Среди его основных идей была важность рандомизация - случайное отнесение людей к разным группам для эксперимента;[24] репликация -уменьшить неуверенность следует повторить измерения и повторить эксперименты для выявления источников отклонений;[25] блокировка —Организовать экспериментальные единицы в группы единиц, которые похожи друг на друга, и тем самым уменьшить нерелевантные источники вариации; использование факторные эксперименты - эффективно оценивает эффекты и возможные взаимодействия нескольких независимых факторов.[15]

В Британский совет медицинских исследований официально признали важность клинических испытаний с 1930-х годов. Совет учредил Комитет по терапевтическим испытаниям консультировать и помогать в организации должным образом контролируемых клинических испытаний новых продуктов, которые на экспериментальных основаниях кажутся полезными для лечения заболеваний.[15]

Первое рандомизированное лечебное испытание было проведено сэром Джеффри Маршаллом (1887–1982) в исследовательском центре MRC по туберкулезу. Испытания, проведенные между 1946 и 1947 годами, были направлены на проверку эффективности химического вещества. стрептомицин для лечения туберкулез легких. Испытание было как двойной слепой и плацебо-контролируемый.[26]

Методология клинических испытаний была развита сэром Остин Брэдфорд Хилл, которые принимали участие в исследованиях стрептомицина. С 1920-х годов Хилл применял статистика к медицине, посещение лекций известного математика Карл Пирсон, среди прочего. Он прославился эпохальным исследованием, проведенным в сотрудничестве с Ричард Долл о соотношении курение и рак легких. Они провели исследование случай-контроль в 1950 году, в котором сравнивали пациентов с раком легких с контрольной группой, а также начали постоянную долгосрочное проспективное исследование в более широкий вопрос о курении и здоровье, который затрагивает изучение курящих привычек и здоровья более 30 000 врачей в течение нескольких лет. Свидетельство об избрании в Королевское общество позвонил ему "... лидер в разработке в медицине точных экспериментальных методов, используемых в настоящее время на национальном и международном уровнях при оценке новых терапевтических и профилактические средства."

20 мая отмечают Международный день клинических исследований.[27]

Акронимы, используемые в название клинических испытаний часто надуманный и предмет насмешек.[28]

Типы

Клинические испытания классифицируются по цели исследования, поставленной исследователями.[29]

  • В наблюдательное исследование, исследователи наблюдают за субъектами и измеряют их результаты. Исследователи активно не руководят исследованием.[30]
  • В интервенционное исследование, исследователи дают испытуемым экспериментальное лекарство, хирургическую процедуру, использование медицинского устройства, диагностическое или другое вмешательство для сравнения подвергнутых лечению субъектов с теми, кто не получает лечения или стандартного лечения. Затем исследователи оценивают, как меняется здоровье испытуемых.[30]

Испытания классифицируются по их целям. После того, как спонсору испытания будет предоставлено разрешение на исследование на людях, США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) организует и контролирует результаты испытаний по типу:[29]

  • Профилактика Испытания ищут способы предотвратить болезнь у людей, которые никогда не болели этой болезнью, или предотвратить ее повторное появление. Эти подходы могут включать наркотики, витамины или другой микроэлементы, вакцина, или же Стиль жизни изменения.
  • Скрининг Испытания проверяют способы выявления определенных заболеваний или состояний здоровья.
  • Диагностический проводятся испытания, чтобы найти лучшие тесты или процедуры для диагностики конкретного заболевания или состояния.
  • Уход испытания экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых подходов к хирургии или радиационная терапия.
  • Качество жизни испытания (испытания поддерживающей терапии) оценивают, как улучшить комфорт и качество помощи для людей с хроническое заболевание.
  • Генетический Испытания проводятся для оценки точности прогноза генетических нарушений, повышающих или понижающих вероятность развития заболевания у человека.
  • Эпидемиологический Целью испытаний является выявление общих причин, моделей или способов борьбы с болезнями у большого числа людей.
  • Сострадательное использование испытания или расширенный доступ Испытания предоставляют частично протестированные, неутвержденные терапевтические препараты небольшому количеству пациентов, у которых нет других реальных вариантов. Обычно это заболевание, для которого не было одобрено эффективное лечение, или пациент, который уже не прошел все стандартные методы лечения и чье здоровье слишком подорвано, чтобы претендовать на участие в рандомизированных клинических испытаниях.[31] Обычно для таких исключений как FDA, так и фармацевтическая компания должны получить разрешение в каждом конкретном случае.
  • В фиксированных испытаниях существующие данные учитываются только во время разработки дизайна, испытание не изменяется после его начала и не оцениваются результаты до завершения исследования.
  • Адаптивные клинические испытания использовать существующие данные для разработки исследования, а затем использовать промежуточные результаты для изменения исследования по мере его проведения. Модификации включают дозировку, размер образца, исследуемый препарат, критерии отбора пациентов и «коктейльную» смесь.[32] Адаптивные испытания часто используют Байесовский экспериментальный дизайн для оценки хода судебного разбирательства. В некоторых случаях испытания превратились в постоянный процесс, который регулярно добавляет и прекращает лечение и группы пациентов по мере получения дополнительной информации.[33] Цель состоит в том, чтобы быстрее идентифицировать лекарства, которые обладают терапевтическим эффектом, и сосредоточить внимание на группах пациентов, которым это лекарство подходит.[34][35]

Клинические испытания обычно проводятся в четыре этапа, в каждой из которых используется разное количество субъектов и разная цель - сконцентрировать внимание на выявлении определенного эффекта.[29]

Фазы

Основная статья: Этапы клинических исследований

Клинические испытания новых лекарств обычно делятся на пять этапов. Каждая фаза процесса утверждения препарата рассматривается как отдельное клиническое испытание. В разработка лекарств процесс обычно проходит через фазы I – IV в течение многих лет, часто с участием десятилетие или дольше. Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, он обычно будет одобрен национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом.[29] Испытания фазы IV проводятся после вывода на рынок недавно одобренного лекарственного средства, диагностического средства или устройства, обеспечивая оценку рисков, преимуществ или наилучшего использования.[29]

ФазаЦельПримечания
Фаза 0Фармакодинамика и фармакокинетика в людяхИспытания фазы 0 являются необязательными испытаниями на людях. Разовые субтерапевтические дозы исследуемого препарата или лечения вводятся небольшому количеству субъектов (обычно от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакодинамике агента (то, что препарат делает с организмом) и фармакокинетике (то, что организм делает с препаратами). ).[36] В отношении тестируемого препарата исследование документирует абсорбцию, распределение, метаболизм и клиренс (выведение) препарата, а также взаимодействия препарата в организме, чтобы подтвердить, что они выглядят так, как ожидалось.
Фаза IПроверка на безопасностьЧасто это испытания от первого лица. Тестирование в небольшой группе людей (обычно от 20 до 80 человек) для оценки безопасности, определения безопасных диапазонов доз и выявления побочные эффекты.[29]
Фаза IIУстановление предварительной эффективности препарата в "лечебная группа", обычно против плацебо контрольная группаФаза IIa специально разработана для оценки требований к дозировке (сколько препарата следует вводить),[29] [37] в то время как исследование фазы IIb предназначено для определения эффективности и изучает, насколько хорошо препарат действует в предписанной дозе (ах), устанавливая диапазон терапевтических доз.[37]
Фаза IIIОкончательное подтверждение безопасности и эффективностиТестирование с участием больших групп людей (обычно от 1000 до 3000) для подтверждения его эффективности, оценки его эффективности, отслеживания побочных эффектов, сравнения с широко используемыми методами лечения и сбора информации, которая позволит его безопасно использовать.[29]
Фаза IVИсследования безопасности при продажахПостмаркетинговые исследования определяют риски, преимущества и оптимальное использование. По сути, они продолжаются в течение всего срока активного медицинского применения препарата.[29]

Дизайн исследования

Основная статья: Дизайн клинического исследования

Принципиальное различие в доказательная практика между наблюдательные исследования и рандомизированные контролируемые испытания.[38] Типы наблюдательных исследований в эпидемиология, такой как когортное исследование и исследование случай-контроль, предоставляют менее убедительные доказательства, чем рандомизированное контролируемое исследование.[38] В обсервационных исследованиях исследователи ретроспективно оценивают связь между лечением, проводимым участниками, и состоянием их здоровья, с возможностью значительных ошибок в дизайне и интерпретации.[39]

Рандомизированное контролируемое исследование может предоставить убедительные доказательства того, что исследуемое лечение оказывает влияние на здоровье человека.[38]

В настоящее время некоторые исследования лекарственных средств фазы II и большинства исследований фазы III разработаны как рандомизированные, двойной слепой, и плацебо -управляемый.

  • Рандомизированный: каждому субъекту исследования случайным образом назначается либо исследуемый препарат, либо плацебо.
  • Слепой: субъекты, участвовавшие в исследовании, не знают, какое исследуемое лечение они получают. Если исследование является двойным слепым, исследователи также не знают, какое лечение получает субъект. Это сделано для того, чтобы исследователи не воспринимали эти две группы по-разному. Форма двойного слепого исследования, называемая «двойной фиктивный» дизайн, позволяет дополнительно застраховаться от предвзятости. В исследованиях этого типа всем пациентам вводят как плацебо, так и активные дозы через разные периоды времени.
  • Плацебо-контролируемый: использование плацебо (поддельное лечение) позволяет исследователям отделить эффект исследуемого лечения от эффект плацебо.

Клинические исследования с участием небольшого количества субъектов могут быть «спонсированы» отдельными исследователями или небольшой группой исследователей и предназначены для проверки простых вопросов или возможности расширения исследования для более полного рандомизированного контролируемого исследования.[40]

Активные контрольные исследования

Во многих случаях давать плацебо человеку, страдающему заболеванием, может быть неэтичным.[41] Чтобы решить эту проблему, стало обычной практикой проводить испытания «активного компаратора» (также известного как «активный контроль»). В испытаниях с активной контрольной группой субъектам назначается либо экспериментальное лечение, либо ранее одобренное лечение с известной эффективностью.

Главный протокол

В таких исследованиях несколько экспериментальных методов лечения проверяются в одном испытании. Генетическое тестирование позволяет исследователям группировать пациентов в соответствии с их генетическим профилем, доставлять лекарства на основе этого профиля этой группе и сравнивать результаты. Участвовать могут несколько компаний, каждая из которых предлагает свой препарат. Первый такой подход нацелен плоскоклеточный рак, который включает в себя различные генетические нарушения от пациента к пациенту. Вовлечены Amgen, AstraZeneca и Pfizer, впервые они работали вместе на поздней стадии исследования. Пациенты, чьи геномные профили не соответствуют ни одному из исследуемых препаратов, получают препарат, предназначенный для стимуляции иммунной системы к атаке рака.[42]

Протокол клинических испытаний

Основная статья: Протокол клинических испытаний

А протокол клинических испытаний это документ, используемый для определения и управления испытанием. Его готовит группа экспертов. Ожидается, что все исследователи строго соблюдают протокол.

Протокол описывает научное обоснование, цель (цели), дизайн, методологию, статистические соображения и организацию запланированного испытания. Подробности исследования представлены в документах, указанных в протоколе, таких как брошюра исследователя.

Протокол содержит точный план исследования для обеспечения безопасности и здоровья испытуемых и предоставления точного шаблона для проведения исследования исследователями. Это позволяет объединять данные по всем исследователям / участкам. Протокол также информирует администраторов исследования (часто контрактная исследовательская организация ).

Формат и содержание протоколов клинических испытаний, спонсируемых фармацевтическими, биотехнологическими компаниями или компаниями, производящими медицинское оборудование в США, Европейском союзе или Японии, стандартизированы в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики.[43] выпущен Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для человека (ICH).[44] Регулирующие органы Канады и Австралии также следуют рекомендациям ICH. Журналы, такие как Испытания, поощряйте исследователей публиковать свои протоколы.

Особенности дизайна

Информированное согласие

Пример документа об информированном согласии из PARAMOUNT пробная версия

В клинических испытаниях испытуемых привлекают для подписания документа, представляющего их "информированное согласие ".[45] Документ включает подробную информацию, такую ​​как его цель, продолжительность, необходимые процедуры, риски, потенциальные выгоды, ключевые контакты и институциональные требования.[46] Затем участник решает, подписывать ли документ. Документ не является договором, так как участник может отказаться в любой момент без штрафных санкций.

Информированное согласие - это юридический процесс, в ходе которого рекрута информируют о ключевых фактах, прежде чем принять решение о его участии. Исследователи объясняют детали исследования понятными ему словами. Информация представлена ​​на родном языке испытуемого. Как правило, дети не могут автономно дать информированное согласие, но в зависимости от их возраста и других факторов может потребоваться информированное согласие.

Статистическая мощность

В любом клиническом исследовании количество субъектов, также называемое размером выборки, имеет большое влияние на способность надежно обнаруживать и измерять эффекты вмешательства. Эта способность описывается как "мощность ", который необходимо рассчитать до начала исследования, чтобы выяснить, стоит ли исследование его затрат.[47] В целом, больший размер выборки увеличивает статистическую мощность, а также стоимость.

Статистическая мощность оценивает способность испытания обнаруживать различие определенного размера (или больше) между экспериментальной и контрольной группами. Например, испытание липид -снижение препарата по сравнению с плацебо со 100 пациентами в каждой группе может иметь мощность 0,90 для выявления разницы между группами плацебо и исследуемыми группами, получавшими дозу 10 мг / дл или более, но только 0,70 для выявления разницы в 6 мг / дл.

Группы плацебо

Основная статья: Плацебо-контролируемые исследования

Простое лечение может иметь неспецифический эффект. Это контролируется включением пациентов, которые получают только плацебо. Предметы назначаются случайно не сообщая им, к какой группе они принадлежали. Многие испытания являются двойными слепыми, поэтому исследователи не знают, к какой группе относится испытуемый.

Отнесение субъекта к группе плацебо может создать этическую проблему, если оно нарушает его или ее право на получение наилучшего доступного лечения. В Хельсинкская декларация дает рекомендации по этому вопросу.

Продолжительность

График различных этапов утверждения и этапов исследования в США

Клинические испытания - это лишь небольшая часть исследований, направленных на разработку нового лечения. Например, потенциальные лекарства сначала должны быть обнаружены, очищены, охарактеризованы и испытаны в лабораториях (в исследованиях на клетках и животных), прежде чем они когда-либо будут проходить клинические испытания. Всего проверяется около 1000 потенциальных лекарств, прежде чем только одно из них дойдет до стадии клинического испытания.[48] Например, новое лекарство от рака проходит в среднем шесть лет исследований, прежде чем оно даже дойдет до клинических испытаний. Но главное препятствие в обеспечении доступности новых лекарств от рака - это время, необходимое для завершения самих клинических испытаний. В среднем проходит около восьми лет с момента начала клинических испытаний противоракового препарата до получения разрешения регулирующих органов на продажу населению.[49] Аналогичные сроки имеют лекарства от других болезней.

Некоторые причины, по которым клиническое испытание может длиться несколько лет:

  • При хронических состояниях, таких как рак, требуются месяцы, если не годы, чтобы увидеть, влияет ли лечение рака на пациента.
  • Для лекарств, от которых не ожидается сильного эффекта (это означает, что необходимо набрать большое количество пациентов, чтобы наблюдать «любой» эффект), набор достаточного количества пациентов для проверки эффективности лекарственного средства (т.е. получение статистической достоверности) может занять несколько лет.
  • Только определенные люди, у которых есть целевое заболевание, имеют право принимать участие в каждом клиническом исследовании. Исследователи, которые лечат этих конкретных пациентов, должны участвовать в исследовании. Затем они должны определить желаемых пациентов и получить согласие от них или их семей на участие в исследовании.

Клиническое испытание может также включать расширенный период последующего наблюдения после исследования от месяцев до лет для людей, которые участвовали в испытании, так называемую «расширенную фазу», которая направлена ​​на определение долгосрочного воздействия лечения.[50]

Самым большим препятствием для завершения учебы является нехватка людей, которые принимают участие. Все испытания лекарств и многих устройств нацелены на определенную группу населения, что означает, что не все могут участвовать. Некоторые испытания лекарств требуют, чтобы пациенты имели необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие является сложной задачей, особенно когда они могут не получить прямой выгоды (поскольку им не платят, эффективность исследуемого препарата еще не доказана, или пациент может получать плацебо). Что касается онкологических больных, то в испытаниях лекарств будут участвовать менее 5% взрослых больных раком. По данным Фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA), около 400 противораковых лекарств проходили клинические испытания в 2005 году. Не все из них окажутся полезными, но получение одобрения тех, которые есть, могут быть отложены из-за количества участников так мало.[51]

Для клинических испытаний, предполагающих возможность сезонных воздействий (например, воздушная аллергия, сезонное аффективное расстройство, грипп, и кожные заболевания ), исследование можно проводить в течение ограниченного периода времени (например, весной на предмет аллергии на пыльцу), когда можно проводить тестирование препарата.[52][53]

Клинические испытания, в которых не участвует новый препарат, обычно намного короче. (Исключение составляют эпидемиологические исследования, такие как Исследование здоровья медсестер ).

Администрация

Клинические испытания, разработанные местным исследователем, и (в США) клинические испытания, финансируемые из федерального бюджета, почти всегда проводятся исследователем, который разработал исследование и подал заявку на получение гранта. Компания-спонсор может управлять небольшими исследованиями устройств. Клинические испытания новых лекарств обычно проводятся контрактная исследовательская организация (CRO) нанятые компанией-спонсором. Спонсор обеспечивает лекарственный и медицинский надзор. CRO привлекается для выполнения всей административной работы по клиническому исследованию. Для фаз II – IV CRO набирает участвующих исследователей, обучает их, снабжает их материалами, координирует администрирование исследования и сбор данных, назначает встречи, контролирует места на предмет соответствия клиническому протоколу и гарантирует, что спонсор получает данные с каждого места. Специалист организации по управлению сайтами также могут быть наняты для координации с CRO, чтобы обеспечить быстрое одобрение IRB / IEC, а также более быстрое открытие места и набор пациентов. Фаза I Клинические испытания новых лекарств часто проводятся в специализированной клинике клинических испытаний с участием специализированных фармакологов, где за субъектами может наблюдать штатный персонал. Эти клиники часто управляются CRO, который специализируется на этих исследованиях.

В участвующем центре один или несколько научных сотрудников (часто медсестер) выполняют большую часть работы по проведению клинического исследования. Работа научного сотрудника может включать в себя некоторые или все из следующего: обеспечение местного институциональный обзорный совет (IRB) с документацией, необходимой для получения разрешения на проведение исследования, оказания помощи в начале исследования, идентификации подходящих пациентов, получения согласия от них или их семей, проведения исследуемого лечения (й), сбора и статистического анализа данных, ведения и обновление файлов данных во время отслеживания и общение с IRB, а также со спонсором и CRO.

Качественный

В контексте клинического исследования под качеством обычно понимается отсутствие ошибок, которые могут повлиять на принятие решения, как во время проведения исследования, так и при использовании результатов исследования.[54]

Маркетинг

Джанет Янг использует модель интерактивного правосудия, чтобы проверить влияние готовности поговорить с врачом и участие в клинических испытаниях.[55] Результаты показали, что потенциальные кандидаты в клинические испытания с меньшей вероятностью будут участвовать в клинических испытаниях, если пациент будет более склонен разговаривать со своим врачом. Причиной этого открытия может быть то, что пациенты довольны своим текущим уходом. Еще одна причина отрицательной взаимосвязи между воспринимаемой справедливостью и участием в клинических испытаниях - это отсутствие независимости от поставщика медицинских услуг. Результаты показали, что существует положительная взаимосвязь между нежеланием разговаривать со своим врачом и участием в клинических испытаниях. Нежелание обсуждать клинические испытания с нынешними поставщиками медицинских услуг может быть связано с независимостью пациентов от врача. Пациенты, которые реже рассказывают о клинических испытаниях, более охотно используют другие источники информации, чтобы лучше понять альтернативные методы лечения. Участие в клинических испытаниях должно быть мотивировано использованием веб-сайтов и телевизионной рекламы для информирования общественности о регистрации на клинические испытания.

Информационные технологии

В последнее десятилетие наблюдалось распространение информационные технологии использование при планировании и проведении клинических исследований. Системы управления клиническими испытаниями часто используются спонсорами исследования или CRO для помощи в планировании и управлении операционными аспектами клинического исследования, особенно в отношении исследовательских центров. Расширенная аналитика для выявления исследователей и исследовательских сайтов, имеющих опыт в определенной области, использует общедоступную и частную информацию о текущих исследованиях.[56] Интернет электронный сбор данных (EDC) и системы управления клиническими данными используются в большинстве клинических исследований[57] для сбора данных отчетов о случаях с сайтов, управления их качеством и подготовки к анализу. Интерактивный голосовой отклик Системы используются сайтами для регистрации пациентов, использующих телефон, и для распределения пациентов в конкретное лечебное учреждение (хотя телефоны все чаще заменяются веб-инструментами (IWRS), которые иногда являются частью системы EDC). Пока сообщаемый пациентом результат в прошлом часто были бумажными, измерения все чаще собираются с помощью веб-порталов или портативных компьютеров. ePRO (или eDiary) устройства, иногда беспроводные.[58] Статистическое программное обеспечение используется для анализа собранных данных и их подготовки для подачи в регулирующие органы. Доступ ко многим из этих приложений все чаще объединяется в веб- порталы клинических исследований. В 2011 году FDA одобрило этап I испытание, в котором использовался дистанционный мониторинг, также известный как удаленный мониторинг пациентов, для сбора биометрических данных в домах пациентов и их передачи в электронном виде в базу данных испытания. Эта технология предоставляет гораздо больше точек данных и намного удобнее для пациентов, поскольку они реже посещают исследовательские центры.

Этические аспекты

Основные статьи: Этика клинических исследований и Публикация клинических испытаний

Клинические испытания тщательно контролируются соответствующими регулирующими органами. Все исследования, предполагающие медицинское или терапевтическое вмешательство на пациентах, должны быть одобрены наблюдательным комитетом по этике до того, как будет выдано разрешение на проведение исследования. Местный комитет по этике имеет право по своему усмотрению определять, как он будет контролировать нетрадиционные исследования (наблюдательные исследования или исследования с использованием уже собранных данных). В США это тело называется Совет по институциональному обзору (IRB); в ЕС их называют Комитеты по этике. Большинство IRB расположены в больнице или учреждении местного исследователя, но некоторые спонсоры разрешают использование центрального (независимого / для получения прибыли) IRB для исследователей, которые работают в небольших учреждениях.

Чтобы быть этичными, исследователи должны получить полную и информированное согласие участвующих людей. (Одна из основных функций IRB - гарантировать, что потенциальные пациенты адекватно проинформированы о клиническом испытании.) Если пациент не может дать свое согласие, исследователи могут запросить согласие у законного представителя пациента. В Калифорния, государство определило приоритетность лиц, которые могут выступать в качестве законных уполномоченных представителей.[59]

В некоторых регионах США местный IRB должен сертифицировать исследователей и их сотрудников, прежде чем они смогут проводить клинические испытания. Они должны понимать федеральную конфиденциальность пациентов (HIPAA ) право и надлежащая клиническая практика. Международная конференция по гармонизации руководящих принципов надлежащей клинической практики - это набор стандартов, используемых на международном уровне для проведения клинических испытаний. Руководство направлено на обеспечение «защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования».

Понятие информированного согласия участвующих людей существует во многих странах, но его точное определение может варьироваться.

Информированное согласие, безусловно, является «необходимым» условием этичного поведения, но не «гарантирует» этическое поведение. В сострадательное использование Судебные процессы последнее становится особенно сложной проблемой. Конечная цель - служить сообществу пациентов или будущих пациентов наилучшим и наиболее ответственным образом. Смотрите также Расширенный доступ. Однако превратить эту цель в четко определенную, количественно выраженную целевую функцию может быть сложно. Однако в некоторых случаях это может быть сделано, например, по вопросам о том, когда следует прекратить последовательное лечение (см. Алгоритм коэффициентов ), а затем количественные методы могут сыграть важную роль.

Дополнительные этические соображения присутствуют при проведении клинические испытания на детях (педиатрия ), а также в чрезвычайных или эпидемических ситуациях.[60][61]

Этическое равновесие прав нескольких заинтересованных сторон может быть трудным. Например, если испытания лекарств не удаются, спонсоры могут быть обязаны немедленно сообщить об этом текущим и потенциальным инвесторам, что означает, что и исследовательский персонал, и зачисленные участники могут сначала услышать об окончании испытания из публичных источников. деловые новости.[62]

Конфликт интересов и неблагоприятные исследования

В ответ на конкретные случаи, когда не были опубликованы неблагоприятные данные исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, Фармацевтические исследования и производители Америки опубликовали новое руководство, призывающее компании сообщать обо всех результатах и ​​ограничивать финансовое участие исследователей в фармацевтических компаниях.[63] В Конгресс США подписал законопроект, требующий фазы II и фаза III клинические испытания, зарегистрированные спонсором на Clinicaltrials.gov веб-сайт, составленный Национальные институты здоровья.[64]

Исследователи лекарств, не нанятые непосредственно фармацевтическими компаниями, часто ищут гранты у производителей, а производители часто обращаются к академическим исследователям для проведения исследований в сетях университетов и их больниц, например, для переводной исследования рака. Точно так же конкуренция за постоянные академические должности, государственные гранты и престиж создают конфликты интересов среди академических ученых.[65] Согласно одному исследованию, примерно 75% статей, отозванных по причине ненадлежащего поведения, не имеют заявленной финансовой поддержки отрасли.[66] Посевные испытания особенно противоречивы.[67]

В Соединенных Штатах все клинические испытания, представленные в FDA в рамках процесса утверждения лекарственного средства, независимо оцениваются клиническими экспертами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.[68] включая проверки сбора первичных данных на выбранных участках клинических испытаний.[69]

В 2001 году редакторы 12 крупных журналов выпустили совместную редакционную статью, опубликованную в каждом журнале, о контроле над клиническими испытаниями со стороны спонсоров, в частности, нацелившись на использование контрактов, которые позволяют спонсорам просматривать исследования до публикации и отказываться от публикации. Они усилили редакционные ограничения, чтобы противостоять эффекту. В редакции отмечается, что контрактные исследовательские организации к 2000 г. получили 60% грантов от Фармацевтические компании в США. Исследователям может быть запрещено вносить свой вклад в дизайн испытания, получать доступ к необработанным данным и интерпретировать результаты.[70]

Во время кризисов общественного здравоохранения

Проведение клинических испытаний вакцин во время эпидемий и пандемий связано с этическими соображениями. В отношении болезней с высоким уровнем смертности, таких как Эбола, отнесение людей к группе плацебо или контрольной группе может рассматриваться как смертный приговор. В ответ на этические соображения относительно клинических исследований во время эпидемий Национальная Медицинская Академия автор отчета, в котором указаны семь этических и научных соображений. Вот эти соображения:[71]

  • Научная ценность
  • Социальная ценность
  • Уважение к людям
  • Вовлеченность сообщества
  • Забота о благополучии и интересах участников
  • Баланс преимуществ над рисками
  • Доступ к апробированным методам лечения после испытания, который был заблокирован во время испытания

Беременные женщины и дети

Смотрите также: Беременные женщины в клинических исследованиях и Дети в клинических исследованиях

Беременные женщины и дети обычно исключаются из клинических испытаний как уязвимые группы населения, хотя данные, подтверждающие их исключение, не являются надежными. Из-за исключения их из клинических испытаний информация о безопасности и эффективности лечения для этих групп населения часто отсутствует. На ранней стадии истории ВИЧ / СПИД эпидемии, ученый отметил, что, исключая эти группы из потенциально жизненно важного лечения, они были «защищены до смерти». Такие проекты, как «Этика исследования беременных для вакцин, эпидемий» и «Новые технологии» (PREVENT), выступают за этичное включение беременных женщин в испытания вакцин. Включение детей в клинические испытания требует дополнительных моральных соображений, поскольку детям не хватает самостоятельности в принятии решений. В прошлом испытания критиковались за использование госпитализированных детей или сирот; эти этические соображения фактически остановили дальнейшие исследования. Стремясь поддерживать эффективную педиатрическую помощь, некоторые европейские страны и США проводят политику, побуждающую фармацевтические компании проводить испытания в педиатрии. Международное руководство рекомендует этические педиатрические испытания, ограничивая вред, учитывая различные риски и принимая во внимание сложности педиатрической помощи.[71]

Безопасность

Ответственность за безопасность субъектов в клиническом исследовании разделяется между спонсором, исследователями местного центра (если он не спонсор), различными IRB, которые контролируют исследование, и (в некоторых случаях, если в исследовании участвует рыночный препарат). или устройство), регулирующий орган страны, в которой будет продаваться лекарство или устройство.

Систематический параллельный обзор безопасности часто используется для обеспечения безопасности участников исследования. Проведение и текущая проверка должны быть пропорциональны риску исследования. Обычно эту роль исполняет Комитет данных и безопасности, назначаемый сторонний наблюдатель за медицинской безопасностью,[72] ан Независимый специалист по безопасности, или для небольших исследований или исследований с низким уровнем риска - главный исследователь.[73]

По соображениям безопасности многие клинические испытания препаратов[74] предназначены для исключения женщин детородного возраста, беременных женщин или женщин, забеременевших во время исследования. В некоторых случаях партнеры-мужчины этих женщин также не допускаются или должны принимать меры по контролю над рождаемостью.

На протяжении всего клинического испытания спонсор несет ответственность за точное информирование исследователей на местах об истинных исторических данных о безопасности лекарственного средства, устройства или других медицинских препаратов, подлежащих тестированию, и о любых потенциальных взаимодействиях исследуемого (ых) лечения (ов) с уже одобренными. лечения. Это позволяет местным исследователям сделать обоснованное суждение о том, участвовать в исследовании или нет. Спонсор также несет ответственность за мониторинг результаты исследования по мере того, как они поступают с различных сайтов по мере проведения испытания. В более крупных клинических исследованиях спонсор будет пользоваться услугами комитет по мониторингу данных (DMC, известная в США как плата мониторинга безопасности данных). Эта независимая группа врачей и статистиков периодически собирается для обзора неслепой данные, которые спонсор получил на данный момент. DMC имеет право рекомендовать прекращение исследования на основании своего обзора, например, если исследуемое лечение вызывает больше смертей, чем стандартное лечение, или, кажется, вызывает неожиданные и связанные с исследованием серьезные неблагоприятные события. Спонсор несет ответственность за сбор неблагоприятное событие отчеты всех исследователей, участвовавших в исследовании, а также для информирования всех исследователей о заключении спонсора о том, были ли эти нежелательные явления связаны или не связаны с исследуемым лечением.

Спонсор и местные исследователи несут совместную ответственность за написание специфического для сайта информированное согласие это точно информирует потенциальных субъектов об истинных рисках и потенциальных преимуществах участия в исследовании, в то же время представляя материал как можно короче и на обычном языке. Правила FDA гласят, что участие в клинических испытаниях является добровольным, при этом субъект имеет право не участвовать или прекратить участие в любое время.[75]

Исследователи на местах

Этический принцип primum non-nocere («Во-первых, не навреди») направляет испытание, и если исследователь считает, что исследуемое лечение может нанести вред субъектам исследования, исследователь может прекратить участие в исследовании в любой момент. С другой стороны, исследователи часто имеют финансовую заинтересованность в привлечении субъектов и могут действовать неэтично, чтобы добиться и сохранить свое участие.

Местные исследователи несут ответственность за проведение исследования в соответствии с протоколом исследования и наблюдение за персоналом исследования на протяжении всего исследования. Местный исследователь или его / ее исследовательский персонал также несут ответственность за то, чтобы потенциальные участники исследования понимали риски и потенциальные преимущества участия в исследовании. Другими словами, они (или их законные представители) должны дать действительно информированное согласие.

Местные исследователи несут ответственность за рассмотрение всех отчетов о нежелательных явлениях, отправленных спонсором. Эти отчеты о нежелательных явлениях содержат мнения как исследователя (в том месте, где произошло нежелательное явление), так и спонсора относительно связи нежелательного явления с исследуемыми препаратами. Местные исследователи также несут ответственность за вынесение независимой оценки по этим отчетам и за своевременное информирование местного IRB обо всех серьезных и связанных с исследуемым лечением нежелательных явлениях.

Когда местный исследователь является спонсором, официальные отчеты о нежелательных явлениях могут отсутствовать, но исследовательский персонал во всех местах несет ответственность за информирование исследователя-координатора о любых неожиданных обстоятельствах. Местный следователь несет ответственность за правдивость перед местным IRB во всех сообщениях, касающихся исследования.

Институциональные наблюдательные советы (IRB)

Утверждение Совет по институциональному обзору (IRB), или совет по этике, необходим до того, как можно будет начинать все, кроме самых неформальных исследований. В коммерческих клинических исследованиях протокол исследования не утверждается IRB до тех пор, пока спонсор не наберет места для проведения исследования. Тем не менее, протокол и процедуры исследования были адаптированы для соответствия общим требованиям подачи заявок на участие в IRB. В этом случае и при отсутствии независимого спонсора каждый местный исследователь направляет протокол исследования, согласие (а), формы для сбора данных и сопроводительную документацию в местный ЭСО. Университеты и большинство больниц имеют собственные IRB. Другие исследователи (например, в поликлиниках) используют независимые IRB.

IRB тщательно изучает исследование как с точки зрения медицинской безопасности, так и с точки зрения защиты пациентов, участвующих в исследовании, прежде чем разрешить исследователю начать исследование. Это может потребовать изменений в процедурах исследования или в объяснениях, данных пациенту. В обязательном ежегодном отчете исследователя о «непрерывном рассмотрении» информирует IRB о ходе исследования и любой новой информации о безопасности, связанной с исследованием.

Регулирующие органы

В США FDA может аудит файлы исследователей на местах после того, как они завершили участие в исследовании, чтобы убедиться, что они правильно следовали процедурам исследования. Этот аудит может быть случайным или случайным (поскольку следователь подозревается в подделке данных). Избегание аудита является стимулом для исследователей следовать процедурам исследования. «Покрытое клиническое исследование» относится к исследованию, поданному в FDA как часть заявки на маркетинг (например, как часть NDA или же 510 (к) ), в отношении которого FDA может потребовать раскрытия финансовой заинтересованности клинический исследователь в результате исследования. Например, кандидат должен указать, владеет ли исследователь долей в спонсоре или владеет долей собственности в исследуемом продукте. FDA определяет покрываемое исследование как «... любое исследование лекарственного средства, биологического продукта или устройства на людях, представленное в маркетинговой заявке или петиции о реклассификации, на которые заявитель или FDA полагаются для установления эффективности продукта (включая исследования, которые показывают эквивалентность эффективному продукту), или любое исследование, в котором один исследователь вносит значительный вклад в демонстрацию безопасности ».[76]

Кроме того, многие американские фармацевтические компании переместили некоторые клинические испытания за границу. Преимущества проведения испытаний за границей включают более низкие затраты (в некоторых странах) и возможность проводить более крупные испытания в более короткие сроки, тогда как потенциальный недостаток существует при более низком качестве управления испытаниями.[77] В разных странах действуют разные нормативные требования и правоприменительные возможности. По оценкам, 40% всех клинических испытаний сейчас проходят в Азии, Восточной Европе, Центральной и Южной Америке. «В этих странах нет системы обязательной регистрации для клинических испытаний, и многие из них не следуют европейским директивам в своей деятельности», - говорит Якоб Сийтсма из голландской WEMOS, организации здравоохранения, занимающейся защитой интересов клинических испытаний в развивающихся странах.[78]

Начиная с 1980-х годов, гармонизация протоколов клинических испытаний была показана в странах Европейского Союза как выполнимая. В то же время координация между Европой, Японией и США привела к совместной инициативе регулирующей отрасли по международной гармонизации, названной в честь 1990 г. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH)[79]В настоящее время большинство программ клинических испытаний следуют руководящим принципам ICH, направленным на «обеспечение разработки и регистрации качественных, безопасных и эффективных лекарств и регистрации наиболее эффективным и рентабельным образом. Эти действия осуществляются в интересах потребителей и общественного здравоохранения, для предотвращения ненужного дублирования клинических испытаний на людях и сведения к минимуму использования испытаний на животных без ущерба для нормативных обязательств по безопасности и эффективности ».[80]

Агрегирование данных по безопасности во время клинической разработки

Агрегирование данных о безопасности по клиническим испытаниям во время разработки лекарств важно, потому что испытания, как правило, предназначены для определения того, насколько хорошо лекарство действует. Данные о безопасности, собранные и агрегированные в ходе нескольких испытаний по мере разработки препарата, позволяют спонсору, исследователям и регулирующим органам отслеживать совокупный профиль безопасности экспериментальных лекарств по мере их разработки. Ценность оценки совокупных данных о безопасности заключается в следующем: а) решения, основанные на совокупной оценке безопасности во время разработки лекарственного средства, могут приниматься на протяжении всего процесса разработки лекарственного средства, и б) это хорошо настраивает спонсора и регулирующие органы для оценки безопасности лекарственного средства после того, как лекарственное средство одобрено. .[81][82][83][84][85]

Экономика

Стоимость клинических испытаний варьируется в зависимости от фазы испытания, типа испытания и изучаемого заболевания. Исследование клинических испытаний, проведенных в США с 2004 по 2012 годы, показало, что средняя стоимость фазы Я оцениваю стоимость от 1,4 до 6,6 млн долларов в зависимости от типа заболевания. Фаза II испытаний варьировалась от 7 до 20 миллионов долларов, а Фаза III от 11 до 53 миллионов долларов.[86]

Стоимость исследования зависит от многих факторов, особенно от количества центров, проводящих исследование, количества вовлеченных пациентов и от того, одобрено ли уже исследуемое лечение для медицинского использования.

Расходы, понесенные фармацевтической компанией при проведении Фазы III или IV клиническое испытание может включать, среди прочего:

  • производство оцениваемых лекарств или устройств
  • зарплата сотрудников дизайнерам и администраторам исследования
  • платежи контрактной исследовательской организации, организации по управлению сайтом (если используется) и любым сторонним консультантам
  • выплаты местным исследователям и их сотрудникам за их время и усилия по набору испытуемых и сбору данных для спонсора
  • стоимость учебных материалов и расходы на их доставку
  • общение с местными исследователями, включая мониторинг на месте со стороны CRO до и (в некоторых случаях) несколько раз во время исследования
  • одно или несколько учебных встреч для следователей
  • расходы, понесенные местными исследователями, такие как сборы аптек, сборы IRB и почтовые расходы
  • любые выплаты субъектам, участвующим в исследовании
  • расходы на лечение подопытного, у которого развивается заболевание, вызванное исследуемым препаратом

Эти расходы производятся в течение нескольких лет.

В США спонсоры могут получать 50 процентов налоговый кредит для клинических испытаний препаратов, разрабатываемых для лечения сиротские болезни.[87] Национальные агентства здравоохранения, такие как США Национальные институты здоровья, предлагает гранты исследователям, которые разрабатывают клинические испытания, которые пытаются ответить на вопросы исследования, интересующие агентство. В этих случаях исследователь, который оформляет грант и проводит исследование, выступает в качестве спонсора и координирует сбор данных с любых других сайтов. Эти другие сайты могут получать или не получать оплату за участие в исследовании, в зависимости от суммы гранта и ожидаемых от них усилий. Использование интернет-ресурсов в некоторых случаях может снизить экономическое бремя.[88]

Следователи

Исследователи часто получают вознаграждение за свою работу в клинических исследованиях. Эти суммы могут быть небольшими, просто покрывая частичную заработную плату ассистентам-исследователям и стоимость любых расходных материалов (обычно в случае исследований национального агентства здравоохранения), или быть значительными и включать «накладные расходы», которые позволяют исследователю оплачивать исследовательскому персоналу время от времени. между клиническими испытаниями.[нужна цитата ]

Предметы

Участники испытаний лекарственных препаратов Фазы I не получают никакой прямой пользы для здоровья от участия. Как правило, им платят вознаграждение за свое время, причем платежи регулируются и не связаны с каким-либо риском. На более поздних стадиях испытаний субъектам может не выплачиваться оплата для обеспечения их мотивации к участию с потенциальной пользой для здоровья или вкладом в медицинские знания. Небольшие выплаты могут производиться на покрытие расходов, связанных с исследованием, таких как проезд, или в качестве компенсации за время, потраченное на предоставление последующей информации о своем здоровье после окончания пробного лечения.

Набор и участие участников

Рекламные объявления в газетах ищу пациентов и здоровых волонтеры участвовать в клинических испытаниях

В исследованиях лекарственных препаратов Фазы 0 и Фазы I участвуют здоровые добровольцы. В большинстве других клинических испытаний участвуют пациенты с определенным заболеванием или заболеванием. Разнообразие, наблюдаемое в обществе, должно быть отражено в клинических испытаниях посредством соответствующего включения этническое меньшиство населения.[89] Набор пациентов или набор участников играет важную роль в деятельности и обязанностях центров, проводящих клинические испытания.[90]

Все добровольцы, участвующие в исследовании, должны пройти медицинский осмотр.Требования различаются в зависимости от потребностей испытания, но обычно добровольцев проверяют в медицинская лаборатория за:[91]

  • Измерение электрической активности сердца (ЭКГ)
  • Измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений и температуры тела
  • Забор крови
  • Забор мочи
  • Измерение веса и роста
  • Тестирование на злоупотребление наркотиками
  • Тест на беременность

Было замечено, что участники клинических испытаний непропорционально белые. Это может снизить достоверность результатов в отношении небелых пациентов.[92]

Поиск испытаний

В зависимости от типа требуемых участников спонсоры клинических испытаний или контрактные исследовательские организации, работающие от их имени, пытаются найти места с квалифицированным персоналом, а также доступом к пациентам, которые могли бы участвовать в испытании. Работая с этими сайтами, они могут использовать различные стратегии приема на работу, в том числе базы данных пациентов, рекламу в газетах и ​​на радио, листовки, плакаты в местах, куда пациенты могут пойти (например, в кабинеты врача), а также личный набор пациентов исследователями.

Добровольцы с определенными состояниями или заболеваниями имеют дополнительные онлайн-ресурсы, которые помогут им найти клинические испытания. Например, Fox Trial Finder подключает болезнь Паркинсона испытания по всему миру для добровольцев, у которых есть определенный набор критериев, таких как местоположение, возраст и симптомы.[93] Существуют и другие службы по борьбе с конкретными заболеваниями, где добровольцы могут найти исследования, связанные с их состоянием.[94] Волонтеры могут искать прямо на ClinicalTrials.gov для поиска испытаний с помощью реестра, запущенного Национальные институты здравоохранения США и Национальная медицинская библиотека.

Исследование

Модель поиска и обработки информации о рисках (RISP) анализирует социальные последствия, которые влияют на отношение и принятие решений в отношении клинических испытаний.[95] Люди, которые более заинтересованы в лечении, предлагаемом в клинических испытаниях, с большей вероятностью будут искать информацию о клинических испытаниях. Больные раком сообщили о более оптимистичном отношении к клиническим испытаниям, чем население в целом. Более оптимистичный взгляд на клинические испытания также приводит к большей вероятности включения в исследование.[95]

Смотрите также

Результат измерения

Алгоритм коэффициентов

Рекомендации

  1. ^ «Клинические испытания» (PDF). Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Получено 1 января 2014.
  2. ^ Димаси, Джозеф А; Грабовски, Генри Джи; Хансен, Рональд В (2016). «Инновации в фармацевтической отрасли: новые оценки затрат на НИОКР». Журнал экономики здравоохранения. 47: 20–33. Дои:10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012. HDL:10161/12742. PMID  26928437.
  3. ^ Эмануэль Э.Дж. (9 сентября 2015 г.). «Решение проблемы цен на лекарства». Нью-Йорк Таймс. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов безопасны для F.D.A. одобрение. ...
  4. ^ Последнее обновление страницы FDA 25 апреля 2014 г. Процесс проверки лекарственных средств FDA: продолжение
  5. ^ PhRMA. Февраль 2007 г. Открытие и разработка лекарств
  6. ^ Руководство Merck. Последний полный обзор / редакция: октябрь 2013 г., Даниэль А. Хусар, доктор философии. Обзор лекарств, отпускаемых без рецепта
  7. ^ Аворн Дж. (2004). Мощные лекарстваС. 129–33. Альфред А. Кнопф.
  8. ^ Ван Сполл Х. Г., Торен А., Поцелуй А., Фаулер Р. А. (март 2007 г.). «Критерии приемлемости рандомизированных контролируемых испытаний, опубликованных в медицинских журналах с высоким уровнем воздействия: обзор систематической выборки». JAMA. 297 (11): 1233–40. Дои:10.1001 / jama.297.11.1233. PMID  17374817.
  9. ^ Регулирующим органом в США является Управление по контролю за продуктами и лекарствами; в Канаде, Министерство здравоохранения Канады; в Евросоюз, то Европейское агентство по лекарствам; а в Японии Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения
  10. ^ «Медицинские изделия, предпродажные клинические исследования для исключения исследуемых устройств». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 17 марта 2017 г.. Получено 2 октября 2017.
  11. ^ Lederle FA, Freischlag JA, Kyriakides TC, Padberg FT, Matsumura JS, Kohler TR, Lin PH, Jean-Claude JM, Cikrit DF, Swanson KM, Peduzzi PN (октябрь 2009 г.). «Результаты эндоваскулярного и открытого лечения аневризмы брюшной аорты: рандомизированное исследование». JAMA. 302 (14): 1535–42. Дои:10.1001 / jama.2009.1426. PMID  19826022.
  12. ^ Липп А., Шоу С., Главинд К. (декабрь 2014 г.). «Механические устройства при недержании мочи у женщин». Кокрановская база данных систематических обзоров (12): CD001756. Дои:10.1002 / 14651858.CD001756.pub6. ЧВК  7061494. PMID  25517397.
  13. ^ Фаррокьяр Ф., Караниколас П.Дж., Тома А., Симунович М., Бхандари М., Деверо П.Дж., Анвари М., Адили А., Гайятт Г. (март 2010 г.). «Рандомизированные контролируемые исследования хирургических вмешательств». Анналы хирургии. 251 (3): 409–16. Дои:10.1097 / SLA.0b013e3181cf863d. PMID  20142732. S2CID  17084906.
  14. ^ Цао А.М., Кокс MR, Эслик Г.Д. (март 2016 г.). «Дизайн исследования в доказательной хирургии: какова роль исследований методом случай-контроль?». Всемирный методологический журнал. 6 (1): 101–4. Дои:10.5662 / wjm.v6.i1.101. ЧВК  4804244. PMID  27019801.
  15. ^ а б c d е Meinert CL, Tonascia S (1986). Клинические испытания: дизайн, проведение и анализ. Oxford University Press, США. п. 3. ISBN  978-0-19-503568-1.
  16. ^ Саймон, Харви Б. (2002). Руководство Гарвардской медицинской школы по мужскому здоровью. Нью-Йорк: Свободная пресса. п.31. ISBN  978-0-684-87181-3.
  17. ^ Браун, Стивен Р. (2003). Цинга: как хирург, моряк и джентльмен раскрыли величайшую медицинскую тайну эпохи парусного спорта. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пресса Св. Мартина. ISBN  0-312-31391-8
  18. ^ Роджерс, Эверетт М. (1995). Распространение инноваций. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Свободная пресса. ISBN  0-7432-2209-1. п. 7.
  19. ^ Карлайл, Родни (2004). Изобретения и открытия Scientific American, John Wiley & Songs, Inc., Нью-Джерси. п. 393. ISBN  0-471-24410-4.
  20. ^ "Джеймс Линд: Трактат о цинге (1754 г.)". 2001. Получено 9 сентября 2007.
  21. ^ Грин С., Кроули Дж., Бенедетти Дж., Смит А. (30 июля 2002 г.). Клинические испытания в онкологии, второе издание. CRC Press. стр. 1–. ISBN  978-1-4200-3530-8.
  22. ^ Gad SC (17 июня 2009 г.). Справочник по клиническим испытаниям. Джон Вили и сыновья. С. 118–. ISBN  978-0-470-46635-3.
  23. ^ О'Рурк М.Ф. (февраль 1992 г.). "Фредерик Акбар Магомед". Гипертония. 19 (2): 212–7. Дои:10.1161 / 01.HYP.19.2.212. PMID  1737655.
  24. ^ Кресвелл, Дж. (2008). Образовательные исследования: планирование, проведение и оценка количественных и качественных исследований (3-е). Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси: Prentice Hall. 2008, стр. 300. ISBN  0-13-613550-1
  25. ^ Хани (2009). «Репликационное исследование». Архивировано из оригинал 2 июня 2012 г.. Получено 27 октября 2011.
  26. ^ Меткалф NH (февраль 2011 г.). «Сэр Джеффри Маршалл (1887-1982): врач-респиратор, катализатор развития анестезии, врач премьер-министра и короля, командир баржи времен Первой мировой войны». Журнал медицинской биографии. 19 (1): 10–4. Дои:10.1258 / jmb.2010.010019. PMID  21350072. S2CID  39878743.
  27. ^ Pharmabiz.com, 19 мая 2014 г., Мумбаи В Международный день клинических испытаний ISCR выпускает руководство для участников клинических испытаний (Проверено 20 мая 2014 г.)
  28. ^ Поттегард, Антон; Хааструп, Майя Бруун; Stage, Торе Бьеррегор; Хансен, Мортен Рикс; Ларсен, Каспер Сёлтофт; Мегаард, Питер Мартин; Meegaard, Line Haugaard Vrdlovec; Хорнеберг, Хенрик; Жиль, Шарлотта; Дидериксен, Дорте; Aagaard, Lise; Алмарсдоттир, Анна Бирна; Халлас, Джеспер; Дамкиер, Пер (16 декабря 2014 г.). «Поиск юмористических и экстравагантных акронимов и совершенно неподходящих названий для важных клинических испытаний (НАУЧНЫХ): качественное и количественное систематическое исследование». BMJ. 349: g7092. Дои:10.1136 / bmj.g7092. ЧВК  4267482. PMID  25516539.
  29. ^ а б c d е ж грамм час я «Какие существуют типы клинических исследований?». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2019 г.. Получено 24 мая 2019.
  30. ^ а б "Что такое клиническое исследование?". Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения США. 1 марта 2019 г.. Получено 24 мая 2019.
  31. ^ Хелен С (2010). «Программы сострадательного использования (CUP) ЕС: нормативно-правовая база и моменты, которые следует учесть перед внедрением CUP». Фарм Мед. 24 (4): 223–229. Дои:10.1007 / BF03256820. S2CID  31439802. Архивировано из оригинал 7 июля 2012 г.
  32. ^ Бреннан З. (5 июня 2013 г.). "CROs, медленно переходящие на адаптивные клинические исследования". Outsourcing-pharma.com. Получено 5 января 2014.
  33. ^ «Адаптивные клинические испытания для преодоления исследовательских проблем». News-medical.net. 17 сентября 2013 г.. Получено 4 января 2014.
  34. ^ Ван, Ширли С. (30 декабря 2013 г.). "Здоровье: ученые стремятся сократить стоимость и время испытаний лекарств - WSJ.com". Online.wsj.com. Архивировано из оригинал 14 марта 2016 г.. Получено 4 января 2014.
  35. ^ Huber PW (12 ноября 2013 г.). Лекарство в кодексе: как закон 20-го века подрывает медицину 21-го века. Основные книги. ISBN  978-0-465-06981-1.
  36. ^ Ланцет (июль 2009 г.). «Фаза 0 испытаний: платформа для разработки лекарств?». Ланцет. 374 (9685): 176. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 61309-X. PMID  19616703. S2CID  30939770.
  37. ^ а б «Клинические испытания фазы IIa и фазы IIb». www.musculardystrophyuk.org. Получено 10 августа 2020.
  38. ^ а б c Ханнан Э.Л. (июнь 2008 г.). «Рандомизированные клинические испытания и обсервационные исследования: рекомендации по оценке соответствующих сильных сторон и ограничений». JACC. Сердечно-сосудистые вмешательства. 1 (3): 211–7. Дои:10.1016 / j.jcin.2008.01.008. PMID  19463302.
  39. ^ Сесслер Д.И., Имрей ПБ (октябрь 2015 г.). «Методология клинических исследований 2: Наблюдательные клинические исследования». Анестезия и анальгезия. 121 (4): 1043–51. Дои:10.1213 / ANE.0000000000000861. PMID  26378704. S2CID  19333613.
  40. ^ Элдридж С.М., Ланкастер Г.А., Кэмпбелл М.Дж., Табейн Л., Хоупвелл С., Коулман К.Л., Бонд С.М. (2016). «Определение технико-экономического обоснования и пилотных исследований при подготовке к рандомизированным контролируемым испытаниям: разработка концептуальной основы». PLOS ONE. 11 (3): e0150205. Дои:10.1371 / journal.pone.0150205. ЧВК  4792418. PMID  26978655.
  41. ^ «Активный контроль / Активный компаратор».
  42. ^ Янг, Сьюзен. "Foundation Medicine присоединяется к коалиции, стремящейся ускорить испытания противораковых препаратов | Обзор технологий MIT". Technologyreview.com. Получено 14 ноября 2013.
  43. ^ Руководство ICH по надлежащей клинической практике: сводное руководство В архиве 21 сентября 2008 г. Wayback Machine
  44. ^ "Официальный сайт ICH: ICH". ich.org.
  45. ^ «Узнайте о клинических исследованиях». Clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинал 10 апреля 2012 г.
  46. ^ Мэлони, Деннис М (1984). Защита объектов исследований на человеке: практическое руководство к федеральным законам и постановлениям. Бостон, Массачусетс: Springer США. п. 151. ISBN  9781461327035.
  47. ^ Дори, Фредерик (2011). «Статистика вкратце: статистическая мощность: что это такое и когда ее следует использовать?». Клиническая ортопедия и смежные исследования. 469 (2): 619–620. Дои:10.1007 / s11999-010-1435-0. ЧВК  3018227. PMID  20585913.
  48. ^ Norwitz ER, Гринберг JA (2011). «Разрешение FDA на использование лекарств во время беременности: тяжелая битва». Обзоры в акушерстве и гинекологии. 4 (2): 39–41. ЧВК  3218552. PMID  22102925.
  49. ^ «Часто задаваемые вопросы | Онкологический центр Университета Аризоны». Azcc.arizona.edu. Архивировано из оригинал 2 декабря 2013 г.. Получено 14 ноября 2013.
  50. ^ Мисета, Эд (17 декабря 2019 г.). «Janssen использует геозону для наблюдения за пациентами из клинических испытаний». Клинический руководитель. Пенсильвания, США: VertMarkets. Получено 26 января 2020.
  51. ^ Унгер, JM; Кук, E; Tai, E; Блейер, А (2016). «Роль участия в клинических испытаниях в исследованиях рака: барьеры, доказательства и стратегии». Учебное пособие Американского общества клинической онкологии. Американское общество клинической онкологии. Ежегодное собрание. Американское общество клинической онкологии. 35 (36): 185–198. Дои:10.1200 / EDBK_156686. ЧВК  5495113. PMID  27249699.
  52. ^ Weiss SC, Rowell R, Krochmal L (2008). «Влияние сезонности на проведение клинических исследований в дерматологии». Клиники дерматологии. 26 (5): 565–9. Дои:10.1016 / j.clindermatol.2008.01.016. PMID  18755376.
  53. ^ Хан Y, Тилли С. «Сезонность: логистическая задача руководителя клинического исследования» (PDF). Фарм-Олам Интернэшнл. Архивировано из оригинал (PDF) 15 июля 2011 г.. Получено 26 апреля 2010.
  54. ^ Маршалл, Меган (19 декабря 2019 г.). «Внедрение QbD в ваше клиническое исследование? 4 вопроса, на которые нужно ответить в первую очередь». Клинический руководитель. Пенсильвания: VertMarkets. Получено 26 января 2020.
  55. ^ Ян, З. Дж. И др. (2010). «Мотивация для поиска и обработки медицинской информации о регистрации в клинических испытаниях». Связь по вопросам здоровья 25 (5): 423–436.
  56. ^ «BIO для использования ViS Analytics для оптимизации педиатрических клинических исследований - WSJ.com». Online.wsj.com. 7 мая 2013. Архивировано с оригинал 4 февраля 2014 г.. Получено 14 ноября 2013.
  57. ^ Стратегическая группа наук о жизни, Синдицированная публикация «Использование технологий клинических испытаний, предпочтения в отношении закупок и перспективы роста», май 2009 г.
  58. ^ «Электронные данные о результатах пациентов (ePRO) - изменение характера клинических испытаний». Med-Quest.org. Получено 20 мая 2015.
  59. ^ "Законопроект о собрании № 2328" (PDF).
  60. ^ Хайден ЕС (ноябрь 2014 г.). «Этическая дилемма испытаний лекарств от Эболы». Природа. 515 (7526): 177–8. Bibcode:2014Натура.515..177C. Дои:10.1038 / 515177a. PMID  25391940.
  61. ^ Паттинсон, Шон Д. (2012). «Экстренные исследования и интересы участников» (PDF). Международное медицинское право. 12 (2): 121–141. Дои:10.1177/0968533212465615. S2CID  71853867.
  62. ^ Спан, Паула (3 марта 2020 г.). «Когда исследование наркотиков внезапно заканчивается, волонтеры вынуждены сами справляться». Нью-Йорк Таймс. ISSN  0362-4331. Получено 23 апреля 2020.
  63. ^ Мойнихан Р. (2003). «Кто платит за пиццу? Переосмысление отношений между врачами и фармацевтическими компаниями. 2: Распутывание». Британский медицинский журнал. 326 (7400): 1193–1196. Дои:10.1136 / bmj.326.7400.1193. ЧВК  1126054. PMID  12775622.
  64. ^ «Новости компании Hogan & Hartson о регистрации фармацевтических исследований» (PDF). 3 марта 2008 г. Архивировано с оригинал (PDF) 25 июня 2008 г.. Получено 2 июн 2008.
  65. ^ «Рост числа отзывов научных журналов требует призывов к реформе». Нью-Йорк Таймс. 16 апреля 2012 г.. Получено 22 мая 2018.
  66. ^ Вулли К.Л., Лью Р.А., Стреттон С., Эли Дж. А., Брамич Нью-Джерси, Киз-Дж. Р., Монк Дж. А., Вулли М. Дж. (Июнь 2011 г.). «Отсутствие участия медицинских писателей и представителей фармацевтической промышленности в публикациях, отозванных за неправомерные действия: систематическое контролируемое ретроспективное исследование». Текущие медицинские исследования и мнения. 27 (6): 1175–82. Дои:10.1185/03007995.2011.573546. PMID  21473670. S2CID  2583905.
  67. ^ Сокс ХК, Ренни Д. (август 2008 г.). «Посевные испытания: просто скажи« нет »"". Анналы внутренней медицины. 149 (4): 279–80. Дои:10.7326/0003-4819-149-4-200808190-00012. PMID  18711161.
  68. ^ «Процесс разработки и утверждения (лекарственные препараты)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 22 мая 2018.
  69. ^ «Информационный листок для IRB, клинических исследователей и спонсоров: инспекции клинических исследователей FDA» (PDF). Июнь 2010 г.. Получено 16 октября 2014.
  70. ^ Давидофф Ф., ДеАнгелис К.Д., Дразен Дж. М., Николлс М. Г., Хои Дж., Хойгаард Л., Хортон Р., Котцин С., Найленна М., Овербек А. Дж., Сокс ХК, Ван дер Вейден МБ, Уилкс М. С. (сентябрь 2001 г.). «Спонсорство, авторство и ответственность». CMAJ. 165 (6): 786–8. ЧВК  81460. PMID  11584570.
  71. ^ а б Эдвардс, Кэтрин М .; Кочхар, Сонали (2020). «Этика проведения клинических исследований в условиях вспышки». Ежегодный обзор вирусологии. 7. Дои:10.1146 / annurev-virology-013120-013123. PMID  32212920.
  72. ^ "Руководство NINDS по мониторингу в клинических испытаниях | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта". ninds.nih.gov. Получено 25 ноября 2019.
  73. ^ "Учебное пособие Совета по мониторингу данных и безопасности для исследований, инициированных исследователем - Tufts CTSI". tuftsctsi.wpengine.com. Получено 25 ноября 2019.
  74. ^ Разработка и проведение клинических испытаний - обзор. 2019. ISBN  9781096489085.
  75. ^ «Пациентам: информированное согласие на клинические испытания». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 25 февраля 2016 г.. Получено 9 августа 2017.
  76. ^ Руководство для отрасли: раскрытие финансовой информации клиническими исследователями, Управление по контролю за продуктами и лекарствами, 20 марта 2001 г.
  77. ^ Ланг Т., Сирибаддана С. (2012). «Клинические испытания стали глобальными: это хорошо?». PLOS Медицина. 9 (6): e1001228. Дои:10.1371 / journal.pmed.1001228. ЧВК  3373653. PMID  22719228.
  78. ^ «Индия: лучшее место для неэтичных клинических испытаний». Общие мечты.
  79. ^ Pmda.go.jp 独立 行政 法人 医 薬 品 総 合 機構 (на японском языке) В архиве 17 декабря 2008 г. Wayback Machine
  80. ^ ICH В архиве 30 июня 2007 г. Wayback Machine
  81. ^ «Управление информацией о безопасности в результате клинических испытаний: отчет VI рабочей группы CIOMS». Публикации CIOMS. 2005.
  82. ^ «Заявка на новый исследуемый препарат (IND) - Окончательное правило: требования к отчетности о безопасности новых исследуемых лекарственных средств для лекарственных препаратов и биологических продуктов для человека и требования к отчетности по безопасности для исследований биодоступности и биоэквивалентности на людях». fda.gov. Центр оценки и исследований лекарственных средств. 29 сентября 2010 г.. Получено 11 ноября 2017.
  83. ^ «Руководство для промышленности и требований к отчетности по вопросам безопасности для исследователей IND и BA / BE. Руководство по соблюдению нормативных требований» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов =. Декабрь 2012 г.
  84. ^ «Оценка безопасности для отраслевых указаний IND по отчетности по безопасности» (PDF). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Декабрь 2015 г.
  85. ^ «Синтез доказательств и метаанализ: отчет Рабочей группы X CIOMS». Публикации ЦИОМС. 2016 г.
  86. ^ Серткая, Айлин; Вонг, Хуэй-Син; Джессап, Эмбер; Белече, Тринидад (2016). «Ключевые факторы затрат на фармацевтические клинические испытания в США». Клинические испытания. 13 (2): 117–126. Дои:10.1177/1740774515625964. PMID  26908540. S2CID  24308679.
  87. ^ «Налоговый кредит на расходы на тестирование лекарств для лечения редких заболеваний или состояний». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 17 апреля 2001 г.. Получено 27 марта 2007.
  88. ^ Пол Дж, Сейб Р., Прескотт Т. (март 2005 г.). «Интернет и клинические испытания: история вопроса, онлайн-ресурсы, примеры и проблемы». Журнал медицинских интернет-исследований. 7 (1): e5. Дои:10.2196 / jmir.7.1.e5. ЧВК  1550630. PMID  15829477.
  89. ^ Лю Дж.Дж., Дэвидсон Э., Шейх А. (2011). «Достижение этнического разнообразия при приеме на работу в суд». Фарм Мед. 25 (4): 215–222. Дои:10.1007 / BF03256863. S2CID  19557355. Архивировано из оригинал 14 ноября 2011 г.
  90. ^ McDonald AM, Knight RC, Campbell MK, Entwistle VA, Grant AM, Cook JA, Elbourne DR, Francis D, Garcia J, Roberts I, Snowdon C (апрель 2006 г.). «Что влияет на набор участников в рандомизированные контролируемые испытания? Обзор испытаний, финансируемых двумя британскими финансовыми агентствами». Испытания. 7: 9. Дои:10.1186/1745-6215-7-9. ЧВК  1475627. PMID  16603070.
  91. ^ «Волонтерство в клинических испытаниях». Бостон, Массачусетс: CenterWatch. 2016 г.. Получено 26 ноября 2016.
  92. ^ «Как остановить отсутствие разнообразия, подрывающее данные клинических испытаний». Financial Times. 18 января 2019 г.. Получено 26 февраля 2019.
  93. ^ «Клинические испытания болезни Паркинсона». Fox Trial Finder. Получено 14 ноября 2013.
  94. ^ «Медицинская информация в Интернете». Mlanet.org. Архивировано из оригинал 3 октября 2013 г.. Получено 14 ноября 2013.
  95. ^ а б Ян З.Дж., МакКомас К.А., Гей Г.К., Леонард Дж.П., Данненберг А.Дж., Диллон Х. (2012). «Сравнение принятия решений между онкологическими больными и населением в целом: мысли, эмоции или социальное влияние?». Журнал медицинских коммуникаций. 17 (4): 477–94. Дои:10.1080/10810730.2011.635774. PMID  22376222. S2CID  1344880.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка