Фармакодинамика - Pharmacodynamics

Темы фармакодинамики

Фармакодинамика (PD) - исследование биохимический и физиологический эффекты наркотики (особенно фармацевтические препараты ). Эффекты могут включать те, которые проявляются внутри животные (включая людей), микроорганизмы, или комбинации организмы (Например, инфекционное заболевание ).

Фармакодинамика и фармакокинетика основные отрасли фармакология, будучи темой биология интересуется изучением взаимодействия как эндогенных, так и экзогенных химических веществ с живыми организмами.

В частности, фармакодинамика - это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакокинетика - это изучение того, как организм влияет на лекарство. Оба вместе влияют дозирование, выгода, и побочные эффекты. Фармакодинамика иногда обозначается аббревиатурой PD и фармакокинетика как PK, особенно в комбинированной ссылке (например, когда речь идет о Модели ПК / ПД ).

В фармакодинамике особое внимание уделяется: отношения доза-реакция, то есть отношения между наркотиками концентрация и эффект.^[1] Одним из доминирующих примеров является взаимодействие лекарственного средства с рецептором, моделируемое

{ displaystyle { ce {L + R <=> LR}}}

куда L, р, и LR представляют концентрации лиганда (лекарственного средства), рецептора и комплекса лиганд-рецептор, соответственно. Это уравнение представляет собой упрощенную модель динамика реакции которые можно изучить математически с помощью таких инструментов, как свободная энергия карты.

ИЮПАК определение

Фармакодинамика: Изучение фармакологического воздействия на живые системы, включая реакции с компонентами клетки и связывание с ними, а также биохимические и физиологические последствия этих действий.^[2]

Воздействие на организм

Большинство препаратов либо

имитировать или подавлять нормальные физиологические / биохимические процессы или подавлять патологические процессы у животных или
подавляют жизненные процессы эндо- или эктопаразитов и микробных организмов.

Есть 7 основных действий препарата^{[нужна цитата ]}:

стимулирующее действие через прямой рецепторный агонизм и последующие эффекты
угнетающее действие через прямой рецепторный агонизм и последующие эффекты (например: обратный агонист )
блокирующее / противодействующее действие (как с молчаливые антагонисты ) препарат связывает рецептор, но не активирует его
стабилизирующее действие, препарат, по-видимому, не действует ни как стимулятор, ни как депрессант (например: некоторые препараты обладают рецепторной активностью, которая позволяет им стабилизировать общую активацию рецепторов, например бупренорфин у лиц с опиоидной зависимостью или арипипразол при шизофрении все зависит от дозы и реципиента)
обмен / замена веществ или их накопление для создания резерва (например: гликоген место хранения)
прямая полезная химическая реакция, как в удаление свободных радикалов
прямая вредная химическая реакция, которая может привести к повреждению или разрушению клеток в результате вызванного токсического или летального повреждения (цитотоксичность или же раздражение )

Некоторые молекулярные механизмы фармакологических агентов

Желаемая деятельность

Желаемая активность лекарственного средства в основном обусловлена успешным нацеливанием на одно из следующего:

Клеточная мембрана нарушение
Химическая реакция с последующими эффектами
Взаимодействие с фермент белки
Взаимодействие с структурный белки
Взаимодействие с перевозчик белки
Взаимодействие с ионные каналы
Связывание лиганда к рецепторы:
- Гормон рецепторы
- Нейромодулятор рецепторы
- Нейротрансмиттер рецепторы

Общие анестетики когда-то считалось, что они действуют, разрушая нервные мембраны, тем самым изменяя Na⁺ приток. Антациды и хелатирующие агенты химически соединяются в организме. Связывание фермент-субстрат - это способ изменить производство или метаболизм ключевых эндогенный химикаты, например аспирин необратимо подавляет фермент простагландин синтетаза (циклооксигеназа) тем самым предотвращая воспалительный отклик. Колхицин, препарат от подагры, нарушает функцию структурного белка тубулин, пока Дигиталис, препарат, который до сих пор используется при сердечной недостаточности, подавляет активность молекулы-носителя, Насос Na-K-ATPase. Самый широкий класс лекарств действует как лиганды, связывающиеся с рецепторами, определяющими клеточные эффекты. При связывании лекарственного средства рецепторы могут вызывать свое нормальное действие (агонист), блокированное действие (антагонист) или даже действие, противоположное нормальному (обратный агонист).

В принципе, фармаколог будет стремиться к цели. плазма концентрация препарата для желаемого уровня ответа. На самом деле существует множество факторов, влияющих на эту цель. Фармакокинетические факторы определяют пиковые концентрации, и концентрации не могут поддерживаться с абсолютным постоянством из-за метаболического распада и экскреторного клиренса. Генетический Могут существовать факторы, которые изменяют метаболизм или действие самого лекарства, и непосредственное состояние пациента также может влиять на указанную дозировку.

Нежелательные эффекты

К нежелательным эффектам лекарства можно отнести:

Повышенная вероятность ячейки мутация (канцерогенный Мероприятия)
Множество одновременных действий, которые могут быть вредными
Взаимодействие (аддитивное, мультипликативное или метаболическое)
Индуцированное физиологическое повреждение или аномальные хронические состояния

Лечебное окно

Терапевтическое окно - это количество медикамент между величиной, дающей эффект (эффективная доза ) и сумма, которая дает больше побочные эффекты чем желаемые эффекты. Например, лекарства с небольшим фармацевтическим окном необходимо вводить осторожно и под контролем, например частым измерением концентрации препарата в крови, так как он легко теряет действие или дает побочные эффекты.

Продолжительность действия

В продолжительность действия препарата - это продолжительность действия конкретного препарата.^[3] Продолжительность действия зависит от нескольких параметров, включая плазменный период полураспада, время достижения равновесия между компартментами плазмы и мишени, а также скорость отклонения препарата от его биологическая мишень.^[4]

Связывание рецепторов и эффект

Связывание лигандов (лекарств) с рецепторами регулируется закон массового действия что связывает крупномасштабный статус со скоростью многочисленных молекулярных процессов. Скорости образования и разрушения можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. В константа равновесной диссоциации определяется:

{ displaystyle { ce {L + R <=> LR}}}

{ displaystyle K_ {d} = { frac {[L] [R]} {[LR]}}}

куда L= лиганд, р= рецептор, квадратные скобки [] обозначают концентрацию. Доля связанных рецепторов составляет

{ displaystyle {p} _ {LR} = { frac {[LR]} {[R] + [LR]}} = { frac {1} {1 + { frac {K_ {d}} {[ L]}}}}}

Где ${ displaystyle {p} _ {LR}}$ - это доля рецептора, связанная лигандом.

Это выражение является одним из способов рассмотрения действия лекарственного средства, при котором реакция связана с долей связанных рецепторов (см .: Уравнение Хилла ). Доля связанных рецепторов известна как занятость. Взаимосвязь между занятостью и фармакологической реакцией обычно нелинейна. Это объясняет так называемый рецепторный резерв то есть концентрация, вызывающая 50% -ное заполнение, обычно выше, чем концентрация, вызывающая 50% максимального отклика. Точнее, рецепторный резерв относится к феномену, при котором стимуляция только части всей популяции рецепторов, по-видимому, вызывает максимальный эффект, достижимый в конкретной ткани.

Самая простая интерпретация резерва рецепторов состоит в том, что это модель, которая утверждает, что на поверхности клетки имеется больше рецепторов, чем необходимо для полного эффекта. Если использовать более сложный подход, рецепторный резерв является интегральной мерой способности организма вызывать ответ. агонист (в некоторых моделях рецепторов это называется внутренней эффективностью или внутренняя активность ) и способности соответствующего рецептора к усилению сигнала (и его нижележащих сигнальных путей). Таким образом, наличие (и величина) рецепторного резерва зависит от агониста (эффективность ), ткань (способность к усилению сигнала) и измеренный эффект (активируются пути, вызывающие усиление сигнала). Поскольку резерв рецепторов очень чувствителен к внутренней эффективности агонистов, он обычно определяется только для полных (высокоэффективных) агонистов.^[5]^[6]^[7]

Часто ответ определяется как функция журнала [L] учитывать много порядков концентрации. Однако не существует биологической или физической теории, связывающей эффекты с логарифмом концентрации. Это просто удобно для построения графиков. Полезно отметить, что 50% рецепторов связываются, когда [L]=K_d .

Показанный график представляет собой концентрацию ответа для двух гипотетических агонистов рецепторов, построенную в виде полулогарифмического графика. Кривая слева представляет более высокую активность (стрелка активности не указывает направление увеличения), поскольку для данного ответа необходимы более низкие концентрации. Эффект усиливается в зависимости от концентрации.

Многоклеточная фармакодинамика

Концепция фармакодинамики была расширена за счет включения Многоклеточная фармакодинамика (MCPD). MCPD - это исследование статических и динамических свойств и взаимосвязей между набором лекарств и динамической и разнообразной многоклеточной четырехмерной организацией. Это исследование действия лекарства в минимальной многоклеточной системе (mMCS), как in vivo и in silico. Сетевая многоклеточная фармакодинамика (Net-MCPD) далее расширяет концепцию MCPD для моделирования регуляторных геномных сетей вместе с путями передачи сигнала как части комплекса взаимодействующих компонентов в клетке.^[8]

Токсикодинамика

Фармакокинетика и фармакодинамика называются токсикокинетика и токсикодинамика в области экотоксикология. Здесь основное внимание уделяется токсическому воздействию на широкий круг организмов. Соответствующие модели называются токсикокинетико-токсикодинамическими моделями.^[9]

Смотрите также

внешняя ссылка

Виджай. (2003) Программное обеспечение для прогнозирования дизайна и разработки лекарств. Фармацевтическая разработка и регулирование 1 ((3)), 159–168.
Вернер, Э., Биология in silico многоклеточных систем и минимальные геномы, DDT vol 8, no 24, pp 1121–1127, Dec 2003. (вводит понятия MCPD и Net-MCPD)
Д-р Дэвид В. А. Борн, Фармацевтический колледж OU Фармакокинетические и фармакодинамические ресурсы.
Введение в фармакокинетику и фармакодинамику

[1] Лис П., Каннингем FM, Эллиотт Дж. (2004). «Принципы фармакодинамики и их применение в ветеринарной фармакологии». J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): 397–414. Дои:10.1111 / j.1365-2885.2004.00620.x. PMID 15601436.

[2] Даффус, Дж. (1 января 1993 г.). «Глоссарий терминов, используемых в токсикологии для химиков (Рекомендации IUPAC 1993 г.)». Чистая и прикладная химия. 65 (9): 2003–2122. Дои:10.1351 / pac199365092003.

[pmid7352385-3] Каррутерс С.Г. (февраль 1980 г.). «Продолжительность действия препарата». Являюсь. Fam. Врач. 21 (2): 119–26. PMID 7352385.

[pmid20880390-4] Воклен Г., Чарльтон С.Дж. (октябрь 2010 г.). «Длительное связывание и повторное связывание как механизмы продления действия лекарственного средства in vivo». Br. J. Pharmacol. 161 (3): 488–508. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.00936.x. ЧВК 2990149. PMID 20880390.

[pmid7161296-5] Руффоло Р. Р. младший (декабрь 1982 г.). «Обзор важных концепций теории рецепторов». J. Auton. Pharmacol. 2 (4): 277–295. Дои:10.1111 / j.1474-8673.1982.tb00520.x. PMID 7161296.

[pmid12570756-6] Дхалла А.К., Шрайок Дж. С., Шринивас Р., Белардинелли Л. (2003). «Фармакология и терапевтическое применение лигандов аденозиновых рецепторов A1». Curr. Вершина. Med. Chem. 3 (4): 369–385. Дои:10.2174/1568026033392246. PMID 12570756.

[pmid23456693-7] Гестели Р., Поцелуй З., Вачал З., Юхас Б., Бомбич М., Чепани Е., Пак К., Жсуга Дж., Папп С., Галайда З., Бранзанюк К., Поршас Р., Сентмиклоши А. Дж., Тосаки А. (2013). «Преодолимое действие FSCPX, необратимого антагониста рецептора A (1) аденозина, на отрицательное инотропное действие полных агонистов рецептора A (1) аденозина в изолированном левом предсердии морской свинки». Arch. Pharm. Res. 36 (3): 293–305. Дои:10.1007 / s12272-013-0056-z. PMID 23456693. S2CID 13439779.

[8] Чжао, Шань; Айенгар, Рави (2012). «Системная фармакология: сетевой анализ для определения многомасштабных механизмов действия лекарств». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 52: 505–521. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN 0362-1642. ЧВК 3619403. PMID 22235860.

[pmid20863871-9] Ли Кью, Хикман М (2011). «Оценка токсикокинетики и токсикодинамики (TK / TD) для определения и прогнозирования нейротоксичности артемизининов». Токсикология. 279 (1–3): 1–9. Дои:10.1016 / j.tox.2010.09.005. PMID 20863871.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]