Циклооксигеназа - Cyclooxygenase
| простагландин-эндопероксидсинтаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 1.14.99.1 | ||||||||
| Количество CAS | 9055-65-6 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| циклооксигеназа 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура комплекса простагландин Н2 синтазы-1 с флурбипрофен.[1] | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | PTGS1 | ||||||
| Альт. символы | СОХ-1 | ||||||
| Ген NCBI | 5742 | ||||||
| HGNC | 9604 | ||||||
| OMIM | 176805 | ||||||
| PDB | 1CQE | ||||||
| RefSeq | NM_080591 | ||||||
| UniProt | P23219 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 1.14.99.1 | ||||||
| Locus | Chr. 9 q32-q33.3 | ||||||
| |||||||
| циклооксигеназа 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Циклооксигеназа-2 (простагландин-синтаза-2) в комплексе с селективным ингибитором ЦОГ-2.[2] | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | PTGS2 | ||||||
| Альт. символы | СОХ-2 | ||||||
| Ген NCBI | 5743 | ||||||
| HGNC | 9605 | ||||||
| OMIM | 600262 | ||||||
| PDB | 6COX | ||||||
| RefSeq | NM_000963 | ||||||
| UniProt | P35354 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Номер ЕС | 1.14.99.1 | ||||||
| Locus | Chr. 1 q25.2-25.3 | ||||||
| |||||||
Циклооксигеназа (СОХ), официально известный как простагландин-эндопероксидсинтаза (PTGS), является фермент (в частности, семья изоферменты, EC 1.14.99.1 ), который отвечает за формирование простаноиды, включая тромбоксан и простагландины Такие как простациклин, из арахидоновая кислота. Член гем пероксидаза животного типа семья, это также известно как простагландин G / H синтаза. Конкретной катализируемой реакцией является превращение арахидоновой кислоты в Простагландин H2 через недолговечную Простагландин G2 средний.[3][4]
Фармацевтическая подавление СОХ может облегчить симптомы воспаление и боль.[3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен, оказывают свое действие через ингибирование ЦОГ. Те, которые относятся к СОХ-2 изоферменты называются Ингибиторы ЦОГ-2. Активный метаболит (AM404 ) из парацетамол Считается, что ингибитор ЦОГ обеспечивает большую часть или все его анальгетические эффекты, и считается, что он частично обеспечивает его действие.[5]
В лекарство, то корневой символ «ЦОГ» встречается чаще, чем «ПТГС». В генетика, "PTGS" официально используется для этого семейства гены и белки поскольку корневой символ "COX" уже использовался для цитохром с оксидаза семья. Таким образом, два изофермента человека, PTGS1 и PTGS2, часто называются ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в медицинская литература. Названия «простагландин-синтаза (PHS)», «простагландин-синтетаза (PHS)» и «простагландин-эндопероксидсинтетаза (PES)» - старые термины, которые все еще иногда используются для обозначения COX.
Биология
Что касается их молекулярной биологии, СОХ-1 и СОХ-2 имеют близкую молекулярную массу, примерно 70 и 72 кДа соответственно, имеющие 65% гомологии аминокислотной последовательности и почти идентичные каталитические сайты. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен, небольшой 4-спиральный мембранный якорь и сердцевинный каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры.[6] Мембранный якорь фиксирует белки в эндоплазматический ретикулум (ER) и микросома мембрана.[7]
Фармакология
ЦОГ - обычная мишень для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенное различие между изоферментами, позволяющее избирательно ингибировать, - это замена изолейцин в позиции 523 в СОХ-1 с валин в СОХ-2. Меньший Вал523 остаток в СОХ-2 позволяет получить доступ к гидрофобный боковой карман в ферменте (который Иль523 стерически мешает). Молекулы лекарств, такие как DuP-697 и полученные из него коксибы, связываются с этим альтернативным сайтом и считаются селективными ингибиторами СОХ-2.[2]
Классические НПВП
Главный СОХ ингибиторы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Классический СОХ ингибиторы не являются селективными и подавляют все типы СОХ. В результате ингибирование простагландин и тромбоксан Синтез обладает эффектом уменьшения воспаления, а также жаропонижающим, антитромботическим и обезболивающим действием. Наиболее частое побочное действие НПВП - раздражение слизистой оболочки желудка в виде простагландины обычно играют защитную роль в желудочно-кишечном тракте. Некоторые НПВП также обладают кислотностью, что может вызвать дополнительное повреждение желудочно-кишечного тракта.
Новые НПВП
Избирательность для СОХ-2 это главная особенность целекоксиб, эторикоксиб, и другие члены этого класса наркотиков. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, ингибиторы ЦОГ-2 вызывают гораздо меньшее раздражение желудка, что снижает риск язвенной болезни. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не отменяет других побочных эффектов НПВП, в первую очередь повышенного риска почечная недостаточность, и есть свидетельства, указывающие на увеличение риска острое сердечно-сосудистое заболевание, тромбоз, и Инсульт за счет увеличения тромбоксан несбалансирован простациклином (который снижается ингибированием ЦОГ-2).[нужна цитата ] Рофекоксиб (имя бренда Vioxx ) был отозван в 2004 году из-за таких опасений. Некоторые другие селективные против ЦОГ-2 НПВС, такие как целекоксиб, и эторикоксиб все еще присутствуют на рынке.
Естественное ингибирование ЦОГ
Кулинарные грибы, вроде Maitake, может частично ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2.[8][9]
Разнообразие флавоноиды было обнаружено, что ингибирует ЦОГ-2.[10]
Рыбий жир предоставить жирные кислоты, альтернативные арахидоновой кислоте. Эти кислоты можно превратить в некоторые противовоспалительные простациклины COX вместо провоспалительного простагландины.[11]
Гиперфорин было показано, что он ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз больше, чем аспирин.[12]
Кальцитриол (Витамин Д ) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2.[13]
Следует соблюдать осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за потенциального повышенного повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии аспирином.[14]
Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ
Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск атеротромбоз даже при кратковременном использовании. Анализ 138 рандомизированных испытаний и почти 150 000 участников за 2006 г.[15] показал, что выборочный СОХ-2 ингибиторы связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, в основном из-за двукратного увеличения риска инфаркт миокарда, а также схемы высоких доз некоторых традиционных НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен, но нет напроксен ) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.
Рыбий жир (например, рыбий жир ) были предложены в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидный артрит и другие состояния вследствие того факта, что они обеспечивают меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие методы лечения, включая НПВП.[11]
Влияние ЦОГ на иммунную систему
Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМП при гепатоцеллюлярной карциноме человека.[16]
Смотрите также
- Арахидоновая кислота
- Циклооксигеназа 1
- Циклооксигеназа 2
- НПВП
- Открытие и разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2
- Селективный ингибитор ЦОГ-2
- СОХ-3 (не работает у людей)
Рекомендации
- ^ PDB: 1CQE; Пико Д., Лолл П. Дж., Гаравито Р. М. (январь 1994 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура мембранного белка простагландин Н2 синтазы-1». Природа. 367 (6460): 243–9. Дои:10.1038 / 367243a0. PMID 8121489. S2CID 4340064.
- ^ а б PDB: 6COX; Курумбейл Р.Г., Стивенс А.М., Гирсе Дж. К., Макдональд Дж. Дж., Стегеман Р. А., Пак Дж. Ю., Гильдехаус Д., Мияширо Дж. М., Пеннинг Т.Д., Зайберт К., Исаксон П.К., Сталлингс В.К. (1996). «Структурная основа селективного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными средствами». Природа. 384 (6610): 644–8. Дои:10.1038 / 384644a0. PMID 8967954. S2CID 4326310.
- ^ а б Литальен С., Больё П. (2011). «Глава 117 - Молекулярные механизмы действия лекарств: от рецепторов к эффекторам». В Fuhrman BP, Zimmerman JJ (ред.). Педиатрическая реанимация (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. стр.1553 –1568. Дои:10.1016 / B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN 978-0-323-07307-3.
Арахидоновая кислота является компонентом мембранных фосфолипидов, высвобождаемых либо в одностадийном процессе после действия фосфолипазы A2 (PLA2), либо в двухступенчатом процессе после действия фосфолипазы C и DAG липазы. Затем арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназой (ЦОГ) и 5-липоксигеназой, что приводит к синтезу простагландинов и лейкотриенов соответственно. Эти внутриклеточные мессенджеры играют важную роль в регуляции передачи сигналов, связанных с болью и воспалительными реакциями.
- ^ Лю Дж., Сейболд С.А., Рике С.Дж., Песня I, Цукьер Р.И., Смит В.Л. (июнь 2007 г.). «Эндопероксид H-синтазы простагландина: специфичность гидропероксида пероксидазы и активация циклооксигеназы». Журнал биологической химии. 282 (25): 18233–44. Дои:10.1074 / jbc.M701235200. PMID 17462992.
- ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM (сентябрь 2005 г.). «Превращение ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 посредством конъюгации арахидоновой кислоты, зависимой от амид гидролазы жирных кислот, в нервной системе» (PDF). Журнал биологической химии. 280 (36): 31405–12. Дои:10.1074 / jbc.M501489200. PMID 15987694. S2CID 10837155.
- ^ Нина М, Бернеш С, Ру Б (2000). «Закрепление монотопного мембранного белка: связывание простагландин Н2-синтазы-1 с поверхностью фосфолипидного бислоя». Европейский биофизический журнал. 29 (6): 439–54. Дои:10.1007 / PL00006649. PMID 11081405. S2CID 6317524.
- ^ P23219, P35354. UniProt
- ^ Чжан Ю., Миллс Г.Л., Наир М.Г. (декабрь 2002 г.). «Соединения, ингибирующие циклооксигеназу, и антиоксидантные соединения из мицелия съедобного гриба Grifola frondosa». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 50 (26): 7581–5. Дои:10.1021 / jf0257648. PMID 12475274.
- ^ Чжан Ю., Миллс Г.Л., Наир М.Г. (2003). «Соединения, ингибирующие циклооксигеназу и антиоксиданты, из плодового тела съедобного гриба Agrocybe aegerita». Фитомедицина. 10 (5): 386–90. Дои:10.1078/0944-7113-00272. PMID 12834003.
- ^ О'Лири К.А., де Паскуаль-Тереза С., де Паскуаль-Тереза С., Needs PW, Бао Ю.П., О'Брайен Н.М., Уильямсон Г. (июль 2004 г.). «Влияние флавоноидов и витамина Е на транскрипцию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)». Мутационные исследования. 551 (1–2): 245–54. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2004.01.015. PMID 15225597.
- ^ а б Клеланд Л.Г., Джеймс М.Дж., Праудмен С.М. (2006). «Рыбий жир: что нужно знать врачу». Исследования и лечение артрита. 8 (1): 202. Дои:10.1186 / ar1876. ЧВК 1526555. PMID 16542466.
- ^ Альберт Д., Цюндорф И., Дингерманн Т., Мюллер В.Е., Штайнхильбер Д., Верц О. (декабрь 2002 г.). «Гиперфорин - двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология. 64 (12): 1767–75. Дои:10.1016 / с0006-2952 (02) 01387-4. PMID 12445866.
- ^ Морено Дж., Кришнан А.В., Пил Д.М., Фельдман Д. (июль – август 2006 г.). «Механизмы опосредованного витамином D ингибирования роста клеток рака простаты: ингибирование пути простагландина». Противораковые исследования. 26 (4A): 2525–30. PMID 16886660.
- ^ Уоллес Дж. Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Физиологические обзоры. 88 (4): 1547–65. Дои:10.1152 / Physrev.00004.2008. PMID 18923189.
- ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (июнь 2006 г.). «Увеличивают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований». BMJ. 332 (7553): 1302–8. Дои:10.1136 / bmj.332.7553.1302. ЧВК 1473048. PMID 16740558.
- ^ Огунвоби О.О., Ван Т., Чжан Л., Лю Ц. (март 2012 г.). «Циклооксигеназа-2 и Akt опосредуют множественный эпителиально-мезенхимальный переход, индуцированный фактором роста, в гепатоцеллюлярной карциноме человека». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 27 (3): 566–78. Дои:10.1111 / j.1440-1746.2011.06980.x. ЧВК 3288221. PMID 22097969.
