Напроксцинод - Naproxcinod

Напроксцинод
Naproxcinod.png
Клинические данные
Другие именаАЗД-3582, HCT-3012
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС21NО6
Молярная масса347.367 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Напроксцинод (нитронапроксен) это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) разработан французской фармацевтической компанией NicOx. Это производная из напроксен с нитроксибутилом сложный эфир чтобы позволить ему также действовать как оксид азота (НЕТ) донор. Эта вторая механизм действия делает напроксинод первым в новом классе препаратов, донаторы оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (CINOD), которые, как ожидается, будут производить аналогичные обезболивающее эффективность по сравнению с традиционными НПВП, но с меньшими побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.[1][2]

В декабре 2006 г. Scientific American включил напроксцинод в десятку самых многообещающих средств от самых серьезных угроз здоровью в мире;[3] однако в 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США определили, что для получения разрешения потребуются дальнейшие клинические испытания.[4]

Текущая ситуация в лечении боли

Многие люди в настоящее время полагаются на традиционные НПВП и Ингибиторы ЦОГ-2 (Например целекоксиб ) лечить хроническая боль и воспаление. Ингибиторы ЦОГ-2 связаны с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как удары или сердечные приступы.[5] Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в более безопасных лекарствах. Эта потребность особенно остро стоит у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, которые составляют 50% больных остеоартритом.[нужна цитата ]

Показания

Три фазы III клинические испытания под руководством NicOx показали, что напроксинод эффективен для лечения боли в коленях. остеоартроз[6][7][8] и остеоартроз бедра.[9] Исследование фазы II не показало значительных различий в эффективность между напроксцином и ингибитором ЦОГ-2 рофекоксиб при лечении боли.[10]

При остеоартрите доза 750 мг эквивалентна 500 мг напроксена для лечения воспаления, но с дополнительным преимуществом в виде ослабления сердечно-сосудистых эффектов, традиционно связанных с НПВП.[11]

В июле 2010 года FDA решило не одобрять напроксцинод.[4]

Механизм действия

Напроксиноид метаболизируется до напроксена и оксида азота часть. NO имеет различные сердечно-сосудистые эффекты, в том числе: сосудорасширяющий и ингибитор тромбоцитов действия, а также подавление гладкие мышцы сосудов распространение что служит для поддержания нормального тонуса сосудов.[11]

Профиль безопасности

Профиль артериального давления

По мнению некоторых экспертов[ВОЗ? ]сердечно-сосудистые риски, вызванные ингибиторами ЦОГ-2, вызваны повышением артериального давления. Напроксцинод продемонстрировал в клинических испытаниях с участием 916 пациентов профиль артериального давления, аналогичный плацебо.[11] Два рандомизированных контролируемых исследования фазы II показали снижение систолического артериального давления на 2,1 мм рт. ст. после того, как пациенты принимали напроксинод (375 мг или 750 мг два раза в день) в течение шести недель. Эти эффекты были особенно выражены у пациентов с гипертонией.[10][12]

Клиническая значимость небольшого повышения артериального давления

Во время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) Заседание консультативного комитета COX-2, врачи подчеркнули важную роль небольшого повышения артериального давления.[13] Они процитировали КАМЕЛОТ исследование, в котором сделан вывод, что даже небольшое снижение систолического артериального давления на 5 мм рт.ст. может привести к снижению сердечно-сосудистых событий на 31%.[14] Клинические исследования рофекоксиба показали, что этот препарат повышает систолическое артериальное давление.[15]

Анализ 2005 года показывает, что снижение артериального давления на 3,1 мм рт. Ст. Может предотвратить более 30 000 смертей от инсульта и 2 000 смертей от инсульта. ишемическая болезнь сердца, в результате чего более 449 000 человеко-лет спасенных жизней и 1,4 миллиарда АМЕРИКАНСКИЙ ДОЛЛАР$ в прямой экономии затрат на здравоохранение.[16]

Безопасность желудочно-кишечного тракта

НПВП также были связаны с желудочно-кишечный риски, такие как кровотечения. Ранние исследования продемонстрировали, что у напроксинода был лучший профиль желудочно-кишечного тракта, чем у напроксена, особенно для гастродуоденальный слизистая оболочка,[17][18] но обзор 2009 года обнаружил лишь небольшое и, возможно, не имеющее клинического значения уменьшение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.[19][20]

Противопоказания и побочные эффекты

Как и в случае с НПВП, побочные эффекты напроксцинода включают желудочно-кишечные кровотечения.[19][20]

Коммерциализация

Напроксцинод завершил исследование фазы III, необходимое для Заявка на новый препарат (NDA). В результате Nicox представила свой проект в FDA в сентябре 2009 года.[21] В июле 2010 года FDA решило не одобрять напроксинод без дальнейших клинических испытаний.[4] Nicox подал заявку на получение разрешения на маркетинг (MAA) в Европейское агентство по лекарствам (EMEA) в декабре 2009 г.[22] В ноябре 2015 года Nicox и Fera Pharmaceuticals объявили, что они заключили лицензионное соглашение на разработку и коммерциализацию напроксцинода в США.[23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эллис, JL; Августыняк, Мэн; Cochran, ED; Эрл, РА; Гарви, DS; Гордон, ЖЖ; Janero, DR; Ханапуре, ИП; и другие. (2005). «NMI-1182, гастрозащитный, ингибирующий циклооксигеназу донор оксида азота». Инфламмофармакология. 12 (5–6): 521–34. Дои:10.1163/156856005774382661. PMID  16259719.
  2. ^ Чирино, G; Distrutti, E; Уоллес, Дж. Л. (2006). «Оксид азота и воспаление». Мишени для лекарств от воспаления и аллергии. 5 (2): 115–9. CiteSeerX  10.1.1.628.532. Дои:10.2174/187152806776383143. PMID  16613570.
  3. ^ Специальный отчет: 10 перспективных методов лечения самых серьезных угроз здоровью в мире, Чарльз К. Чой. 2006 г.
  4. ^ а б c Акции NicOx резко упали, поскольку FDA заявило, что лекарство от артрита не готово к одобрению
  5. ^ Барон, JA; Сандлер, RS; Bresalier, RS; Ланас, А; Morton, DG; Ридделл, Р. Айверсон, ER; Демец, ДЛ (2008). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом: окончательный анализ исследования APPROVe». Ланцет. 372 (9651): 1756–64. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61490-7. PMID  18922570.
  6. ^ «NicOx объявляет о лучших результатах применения препарата Naproxcinod для повышения безопасности за 52 недели 301». 24 июля 2008 г.. Получено 2 февраля 2010.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT00542555 для «Исследование анальгетической эффективности и безопасности напроксинода у пациентов с остеоартритом коленного сустава» в ClinicalTrials.gov
  8. ^ Номер клинического исследования NCT00504127 для «Изучение эффективности и безопасности напроксинода у субъектов с остеоартрозом коленного сустава» в ClinicalTrials.gov
  9. ^ Номер клинического исследования NCT00541489 для «Исследование эффективности и безопасности напроксинода у субъектов с остеоартрозом бедра» в ClinicalTrials.gov
  10. ^ а б Карлссон, Дж; Pivodic, A; Aguirre, D; Шнитцер, Т.Дж. (2009). «Эффективность, безопасность и переносимость ингибирующего циклооксигеназу донатора оксида азота напроксинода при лечении остеоартроза бедра или колена». Журнал ревматологии. 36 (6): 1290–7. Дои:10.3899 / jrheum.081011. PMID  19411388.
  11. ^ а б c Белый ВБ, Шнитцер Т.Дж., Флеминг Р., Дюкруа Б., Бикман М. (сентябрь 2009 г.). «Влияние напроксинода, донатора оксида азота, ингибирующего циклооксигеназу, по сравнению с напроксеном на системное артериальное давление у пациентов с остеоартритом». Являюсь. Дж. Кардиол. 104 (6): 840–5. Дои:10.1016 / j.amjcard.2009.05.014. PMID  19733721.
  12. ^ Уоллес, JL; Viappiani, S; Болла, М. (2009). «Донаторы оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу, при остеоартрите». Тенденции в фармакологических науках. 30 (3): 112–7. Дои:10.1016 / j.tips.2009.01.001. PMID  19230986.
  13. ^ «Анализ заседания Консультативного комитета FDA COX-2» (PDF). 2005. с. 21.
  14. ^ Ниссен, Стивен Э; Tuzcu, EM; Либби, П; Томпсон, PD; Гали, М; Гарза, Д; Берман, Л; Ши, H; и другие. (2004). «Влияние антигипертензивных средств на сердечно-сосудистые события у пациентов с коронарной болезнью и нормальным артериальным давлением». JAMA. 292 (18): 2217–25. Дои:10.1001 / jama.292.18.2217. PMID  15536108.
  15. ^ Велтон, А (2002). «ЦОГ-2-специфические ингибиторы и почки: влияние на гипертонию и отеки». Журнал гипертонической добавки. 20 (6): S31–5. PMID  12683425.
  16. ^ Grover, SA; Coupal, L; Zowall, H (2005). «Лечение остеоартроза специфическими ингибиторами циклооксигеназы-2: каковы преимущества предотвращения дестабилизации артериального давления?». Гипертония. 45 (1): 92–7. CiteSeerX  10.1.1.576.8621. Дои:10.1161 / 01.HYP.0000149684.01903.b8. PMID  15545508.
  17. ^ Уайлдер-Смит, Швейцария; Джонзон, B; Форнштедт-Валлин, В; Хедман, А; Карлссон, П. (2006). «Сравнение доза-эффект CINOD AZD3582 и напроксена на повреждение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у здоровых субъектов». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. 41 (3): 264–73. Дои:10.1080/00365520510024197. PMID  16497612.
  18. ^ Хоуки, CJ; Джонс, JI; Атертон, Коннектикут; Скелли, ММ; Бебб, младший; Fagerholm, U; Джонзон, B; Karlsson, P; Бьярнасон, ИТ (2003). «Желудочно-кишечная безопасность AZD3582, донатора оксида азота, ингибирующего циклооксигеназу: доказательство концепции исследования на людях». Кишечник. 52 (11): 1537–42. Дои:10.1136 / гут.52.11.1537. ЧВК  1773862. PMID  14570719.
  19. ^ а б Geusens, P (2009). «Напроксинод, новый донатор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (CINOD)». Мнение эксперта по биологической терапии. 9 (5): 649–57. Дои:10.1517/14712590902926071. PMID  19392579.
  20. ^ а б Шуберт-Жилавец, М, Вурглиц, М, Neue Arzneimittel 2010
  21. ^ Михельсон, Марсель (25 сентября 2009 г.). «NicOx подает заявку на напроксцинод в FDA». Рейтер. Получено 3 февраля 2010.
  22. ^ «MAA для напроксцинода, представленная в EMEA посредством централизованной процедуры». NewsMedical.net. 22 декабря 2009 г.. Получено 2 февраля 2010.[мертвая ссылка ]
  23. ^ «Fera Pharmaceuticals - Пресс-релизы». www.ferapharma.com. Получено 20 апреля 2016.