Фенилбутазон - Википедия - Phenylbutazone

Фенилбутазон
Формула скелета
Шариковая модель
Клинические данные
Торговые наименованияБутазолидин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.027 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС20N2О2
Молярная масса308.381 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Фенилбутазон, часто называемый "буте",[1] это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) для краткосрочного лечения боли и лихорадки у животных.

В Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве он больше не одобрен для использования человеком (за исключением Соединенного Королевства для анкилозирующий спондилоартрит ), так как это может вызвать серьезные побочные эффекты, такие как подавление лейкоцит производство и апластическая анемия. Этот препарат был причастен к Скандал с фальсификацией мяса в 2013 году. Однако положительные тесты на фенилбутазон в конине были редкостью в Великобритании.[2]

Использует

В людях

Первоначально фенилбутазон был доступен для использования людьми для лечения ревматоидный артрит и подагра в 1949 году. Однако он больше не одобрен и, следовательно, не продается для любого использования человеком в Соединенных Штатах.[3] В Великобритании его используют для лечения анкилозирующий спондилоартрит, но только тогда, когда другие методы лечения не подходят.[4]

В лошадях

Фенилбутазон является наиболее часто используемым НПВП при лошади В Соединенных Штатах.[5] Он используется для следующих целей:

История применения фенилбутазона в гонках

в 1968 Кентукки Дерби, Образ танцора, победитель гонки, был дисквалифицирован из-за того, что следы фенилбутазона якобы были обнаружены после гонки. анализ мочи. Принадлежит известным Массачусетс бизнесмен Питер Д. Фуллер и ехал жокей Бобби Усери, Dancer's Image была первой лошадью, выигравшей Кентукки Дерби а затем будет дисквалифицирован. Фенилбутазон был разрешен на большинстве треков в США в 1968 году, но еще не был одобрен Черчилль Даунс.

Споры и предположения до сих пор окружают инцидент. За несколько недель до гонки Фуллер отдал предыдущие выигрыши Коретта Скотт Кинг, то вдова убитых гражданские права активист Мартин Лютер Кинг младший., который вызвал как похвалу, так и критику. В прошлом году Кинг провел сидеть в против жилищной дискриминации, которая сорвала неделю Дерби. Сорок лет спустя Фуллер все еще считал, что Dancer's Image был дисквалифицирован из-за этих событий.[6][7]

Несмотря на то что Вперед пас был назван победителем после множества апелляций на официальном сайте Kentucky Derby в списке победителей были названы Dancer's Image и Forward Pass. В видео-комментарии на сайте говорится, что на табличке победителя по адресу: Черчилль Даунс "Изображение танцора" и "Форвард Пасс" указаны как победитель Кентукки Дерби 1968 года.[8]

У собак

Фенилбутазон иногда используется у собак для длительного лечения хронической боли, особенно из-за остеоартроз. Около 20% взрослых собак страдают остеоартритом, что делает лечение скелетно-мышечной боли основным компонентом практики домашних животных. Предел безопасности для всех НПВП у собак узкий, и другие НПВП используются чаще (этодолак, и карпрофен ). Препараты для защиты желудочно-кишечного тракта, такие как мизопростол, циметидин, омепразол, ранитидин, или же сукральфат, часто входят в состав лечения любыми НПВП. Собаки, получающие хроническую терапию фенилбутазоном, должны регулярно проходить анализ крови и мониторинг почек.[9]

Побочные эффекты фенилбутазона у собак включают язвы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), угнетение костного мозга, сыпь, недомогание, нарушения кровоснабжения и снижение почечного кровотока.

Дозировка и применение у лошадей

Фенилбутазон имеет период полувыведения из плазмы 4–8 часов, однако воспалительный экссудат период полураспада 24 часа,[10] поэтому может быть достаточно однократного ежедневного приема, хотя его часто применяют два раза в день.[5] Препарат считается достаточно нетоксичным при применении в соответствующих дозах (2,2-4,4 мг / кг / сут), даже при многократном применении.[11] Эта доза была увеличена вдвое при заболеваниях, вызывающих сильную боль, таких как ламинит, но токсичен при длительном повторении, и исключительно высокие дозы (15 мг / кг / день или выше) могут убить животное менее чем за неделю.[12]

Фенилбутазон можно вводить перорально (в виде пасты, порошка или корма) или внутривенно. Не следует давать внутримышечно или же введен в любом месте кроме вена, так как это может вызвать повреждение тканей. Повреждение тканей и отек также может возникнуть, если препарат вводится повторно в одну и ту же вену.

Побочные эффекты и недостатки

Побочные эффекты фенилбутазона аналогичны побочным эффектам других НПВП. Передозировка или длительное использование могут вызвать язвы желудочно-кишечного тракта, кровяная дискразия, почка повреждение (в основном дозозависимый почечный папиллярный некроз), поражения ротовой полости при пероральном приеме и внутренние кровоизлияние.[12] Это особенно заметно у молодых, больных или подверженных стрессу лошадей, которые менее способны усваивать препарат.[13] Последствия поражения желудочно-кишечного тракта включают отек ног и живота, вторичный по отношению к утечке белков крови в кишечник, что приводит к снижению аппетита, чрезмерной жажде, потере веса, слабости, а на поздних стадиях - почечной недостаточности и смерти. Фенилбутазон также может вызывать агранулоцитоз.

Фенилбутазон усиливает антикоагулянт эффект антагонисты витамина К Такие как варфарин или же фенпрокумон. Фенилбутазон вытесняет варфарин из участков связывания в плазме, и может возникнуть токсический уровень в крови, ведущий к кровотечению. Это может усугубить проблемы с почками или печенью.

Фенилбутазон может быть токсичный к эмбрион и может быть передан через пуповина и по молоко.

Фенилбутазон можно применять жеребятам. Недоношенные жеребята, сепсис Жеребята, жеребята с сомнительной функцией почек или печени и жеребята с диареей требуют тщательного наблюдения. С фенилбутазоном часто используются препараты для защиты желудочно-кишечного тракта, такие как омепразол, циметидин и сукральфат.

Высокие дозы фенилбутазона могут считаться нарушением правил при некоторых конный спорт организаций, так как препарат может оставаться в кровоток от четырех до пяти дней после администрации.

В Международное агентство по изучению рака помещает его в группу 3; то есть "не классифицируется по канцерогенность людям ".

Использование для лошадей ограничено лошадьми, не предназначенными для употребления в пищу. Метаболиты фенилбутазона могут вызывать апластическая анемия в людях.[14][15]

Исследования потенциальной канцерогенности

Мнения по поводу канцерогенность фенилбутазона у животных; нет доказательств того, что в терапевтических дозах он вызывает рак у людей. Маэкава и другие. (1987) не обнаружили увеличения рак заболеваемость в ДОНРЮ крысы получали диету, содержащую 0,125% или 0,25% фенилбутазона, в течение двух лет.[16] С другой стороны, Кари и другие. (1995) обнаружили редкий тип почка рак у крыс (13 из 100) и повышенная частота рака печени у самцов крыс, получавших фенилбутазон в дозе 150 и 300 мг / кг массы тела в течение двух лет.[17] Теннант (1993) назвал фенилбутазон немутагенным канцерогеном.[18] Киркланд и Фаулер (2010) признали, что, хотя фенилбутазон, по прогнозам, не мутаген компьютерным программным обеспечением, моделирующим взаимодействие химических веществ с ДНК,[19] одно лабораторное исследование показало, что фенилбутазон незначительно изменяет структуру хромосомы из Костный мозг клетки мышей.[20] Киркланд и Фаулер (2010), кроме того, объяснили, что теоретические канцерогенные эффекты фенилбутазона у людей не могут быть изучены, поскольку пациентам, которым прописан препарат, давали дозы намного ниже уровня, который может проявиться (<1 мМ ).[19] В Всемирная организация здоровья с Международное агентство по изучению рака (IARC) заявил в 1987 году, что не было достаточных доказательств канцерогенного действия у людей.[21]

Взаимодействия

Другие противовоспалительные препараты, которые обычно вызывают язвы желудочно-кишечного тракта, такие как кортикостероиды и другие НПВП, могут усиливать риск кровотечения. Комбинация с антикоагулянтами, особенно с производными кумарина, также увеличивает риск кровотечения. Избегайте сочетания с другими гепатотоксическими препаратами.

Фенилбутазон может влиять на уровень в крови и продолжительность действия фенитоин, вальпроевая кислота, сульфаниламиды, сульфонилмочевина противодиабетические средства, барбитураты, прометазин, рифампицин, хлорфенирамин, дифенгидрамин, и пенициллин G.[22]

Передозировка

Передозировка фенилбутазоном может вызвать: почечная недостаточность, повреждение печени, подавление костного мозга, и изъязвление желудка или перфорация. Ранние признаки токсичности включают: потеря аппетита, и депрессия.[22]

Химия

Фенилбутазон - это кристаллический вещество. Его получают конденсацией диэтилового эфира. п-бутилмалонат с гидразобензол при наличии базы. По сути, это представляет собой образование гетероциклической системы простым лактамизация.

  • Гидразобензол

  • Диэтил п-бутилмалонат

Оксифенбутазон, Главная метаболит фенилбутазона, отличается только параграф местонахождение одного из фенильные группы, где водород атом заменяется на гидроксильная группа (превращая его в 4-бутил-1- (4-гидроксифенил) -2-фенил-3,5-пиразолидиндион).

Рекомендации

  1. ^ Bogdanich W, Drape J (24 марта 2012 г.). "Смерть и беспорядок на ипподроме Америки". Нью-Йорк Таймс. Нью-Йорк Таймс.
  2. ^ «Исследование конины. Консультации для потребителей». Правоприменение и регулирование. Агентство пищевых стандартов. Получено 19 мая 2013.
  3. ^ «Постановление FDA запрещает использование фенилбутазона с добавлением меток для некоторых видов молочного скота». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 28 февраля 2003 г.
  4. ^ NHS: препараты, применяемые при ревматических заболеваниях и подагре В архиве 2013-04-29 в Wayback Machine
  5. ^ а б Макилрайт CW, Фрисби DD, Кавкак CE. Нестероидные противовоспалительные препараты. Proc. AAEP 2001 (47): 182-187.
  6. ^ Статья Boston Globe о 40-летии гонки
  7. ^ "Спорт: испорченный образ танцора". Архивировано из оригинал на 2007-01-01. Получено 2007-10-07.
  8. ^ «Кентукки Дерби 132». 2006. Получено 2007-10-07.
  9. ^ "Веджвуд Фармасьютикалс-Фенилбутазол".
  10. ^ Лис П., Тейлор Дж. Б., Хиггинс А. Дж., Шарма СК (июнь 1986 г.). «Распределение фенилбутазона и оксифенбутазона в тканевых жидкостях лошади». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 9 (2): 204–12. Дои:10.1111 / j.1365-2885.1986.tb00031.x. PMID  3723663.
  11. ^ Коллинз Л.Г., Тайлер Д.Е. (март 1984 г.). «Токсикоз фенилбутазона у лошади: клиническое исследование». Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации. 184 (6): 699–703. PMID  6725103.
  12. ^ а б MacKay RJ, французский TW, Nguyen HT, Mayhew IG (май 1983). «Эффекты от введения больших доз фенилбутазона лошадям». Американский журнал ветеринарных исследований. 44 (5): 774–80. PMID  6869982.
  13. ^ Лис П., Хиггинс А.Дж. Клиническая фармакология в терапевтическом применении нестероидных противовоспалительных средств у лошадей. Equine Vet J 1985; 17: 83–96.
  14. ^ Scanaill PÓ. «Фенилбутазон и его доступность в Ирландии - разумное назначение и отпуск» (PDF). Ирландский ветеринарный журнал. 63 (12): 766–8. Архивировано из оригинал (PDF) на 2012-04-02.
  15. ^ «Анте и патологоанатомические процедуры, меры, мониторинг и контроль - красные виды мяса, страусы, носы и эму». Канадское агентство по надзору за продуктами питания. 2013-05-31.
  16. ^ Меакава А., Онодера Х., Танигава Х., Фурута К., Канно Дж., Мацуока С. и др. (Сентябрь 1987 г.). «Долгосрочные исследования канцерогенности и стимулирующего действия фенилбутазона на крысах DONRYU». Журнал Национального института рака. 79 (3): 577–84. Дои:10.1093 / jnci / 79.3.577. PMID  3476793.
  17. ^ Кари Ф., Бухер Дж., Хасеман Дж., Юстис С., Хафф Дж. (Март 1995 г.). «Длительное воздействие противовоспалительного агента фенилбутазона вызывает опухоли почек у крыс и опухоли печени у мышей». Японский журнал исследований рака. 86 (3): 252–63. Дои:10.1111 / j.1349-7006.1995.tb03048.x. ЧВК  5920813. PMID  7744695.
  18. ^ Теннант Р.В. (октябрь 1993 г.). «Взгляд на немутагенные механизмы канцерогенеза». Перспективы гигиены окружающей среды. 101 Дополнение 3 (Дополнение 3): 231–6. Дои:10.1289 / ehp.93101s3231. ЧВК  1521175. PMID  8143623.
  19. ^ а б Киркланд Д., Фаулер П. (ноябрь 2010 г.). «Дальнейший анализ Ames-отрицательных канцерогенов грызунов, которые являются генотоксичными только в клетках млекопитающих in vitro в концентрациях, превышающих 1 мМ, включая повторное тестирование соединений, вызывающих озабоченность». Мутагенез. 25 (6): 539–53. Дои:10.1093 / mutage / geq041. PMID  20720197.
  20. ^ Гири А.К., Мухопадхьяй А. (декабрь 1998 г.). «Анализ мутагенности в Salmonella и обмен сестринских хроматид in vivo в клетках костного мозга мышей на четыре производных пиразолона». Мутационные исследования. 420 (1–3): 15–25. Дои:10.1016 / S1383-5718 (98) 00138-7. PMID  9838026.
  21. ^ МАИР (1987). Монографии МАИР по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека. Международное агентство по изучению рака. п. 316.
  22. ^ а б «Фенилбутазол для ветеринарии». Веджвуд аптека.