Сетипипрант - Setipiprant

Сетипипрант
Setipiprant.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС19FN2О3
Молярная масса402.425 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Сетипипрант (ГОСТИНИЦА; кодовые названия развития ACT-129968, KYTH-105) является следственный препарат, средство, медикамент разработан для лечения астмы и выпадения волос на коже головы. Первоначально он был разработан Актелион и действует как селективный, доступный орально антагонист из простагландин D2 рецептор 2 (ДП2). Препарат разрабатывается как новое средство лечения облысения по мужскому типу. Аллерган.

Медицинское использование

Выпадение волос на коже головы

Действуя через DP2, PGD2 может подавлять рост волос, что позволяет предположить, что этот рецептор является потенциальной мишенью для лечения облысения.[1] Исследование фазы 2A для оценки безопасности, переносимости и эффективности перорального приемипранта по сравнению с плацебо у мужчин от 18 до 49 лет с андрогенетической алопеция был завершен в мае 2018 года, но результаты не были опубликованы.[2]

Аллергические состояния

Сетипипрант хорошо переносится и достаточно эффективен для снижения аллерген-индуцированных реакций дыхательных путей у пациентов с астмой. клинические испытания. Однако это лекарство, поддерживая идею о том, что DP2 способствует астматическому заболеванию, не показало достаточных преимуществ по сравнению с существующими лекарствами, и его дальнейшая разработка для этого приложения была прекращена.[3]

Побочные эффекты

Данные клинических исследований фазы II и III не выявили каких-либо серьезных побочных эффектов для setipiprant. Авторам не удалось идентифицировать какой-либо паттерн побочных эффектов, отличный от плацебо, включая субъективное сообщение о симптомах и объективный лабораторный мониторинг.[4]

Взаимодействия

В то время как setipiprant мягко индуцирует фермент метаболизма препарата CYP3A4 in vitro, взаимодействие не имеет клинического значения.[5]

Фармакология

Механизм действия

Аллергические состояния

Сетипипрант связывается с DP2 рецептор с константа диссоциации 6 нМ, что представляет собой мощный антагонизм рецептора.[3] ДП2 рецептор, также называемый рецептором CRTh2, представляет собой Рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который экспрессируется некоторыми воспалительными клетками, такими как эозинофилы, базофилы, и некоторые лимфоциты.[6] За механизм действия при лечении аллергических состояний ДП селипипранта2 антагонизм препятствует действию простагландина D2 (PGD2) на эти рецепторы. ДП2 рецептор опосредует активацию хелперные T (Th2) клетки типа 2, эозинофилы и базофилы в легких, которые белые кровяные клетки вовлеченные в воспалительную реакцию, характерные для аллергических состояний.[3] Активация DP2 на Th2-клетки с помощью PGD2 вызывает секрецию воспалительного цитокины (интерлейкин (IL) 4, Ил-5, и Ил-13 ), что вызывает увеличение эозинофилов в крови, ремоделирование легочной ткани и гиперчувствительность легочной ткани к аллергены.[6]

Сетипипрант не противодействует тромбоксановый рецептор (TP).[6] Бронхоконстриктирующие свойства ПГД2 не ингибируются селипипрантом, так как они опосредуются рецептором ТР.[3] В качестве контраста, раматробан является селективным антагонистом TP и DP2 антагонист рецепторов.[3]

Сетипипрант не оказывает заметного подавления активности фермента. циклооксигеназа 1 (ЦОГ-1), который отвечает за синтез простагландинов (включая PGD2).[6]

Выпадение волос на коже головы

Синтаза простагландина D2 (PTGDS) - фермент, вырабатывающий PGD.2. У мужчин с андрогенная алопеция, фермент PTGDS повышается в тканях лысой кожи головы, а также его продукт PGD2. PGD2 подавляет рост волосяных фолликулов за счет воздействия на DP2 рецептор, но не ДП1 рецептор. Теоретически ДП типипранта2 антагонизм рецепторов может противодействовать активности PGD2 в волосяных фолликулах, тем самым стимулируя рост волос.[7]

Фармакокинетика

Устный биодоступность Сетипипранта составляет 44% у крыс и 55% у собак, что позволяет предположить, что он должен быть биодоступным при пероральном введении для человека.[6] В период полураспада setipiprant в человеке составляет около 11 часов.[8] В максимальная концентрация в плазме (CМаксимум) составляет 6,04 и 6,44 мкг / мл для таблеток и капсул setipiprant соответственно, с площадь под кривой 31,88 и 31,50 мкг × ч / мл для setipiprant таблеток и капсул соответственно.[8] CМаксимум был достигнут через 1,8–4 часа после перорального приема.[8] Составы таблеток и капсул биоэквивалентны.[8]

Химия

Сетипипрант представляет собой твердое вещество от светло-желтого до желтого цвета. Основываясь на общих рекомендациях, порошковая форма считается стабильной в течение 2 лет при 4 ° C и в течение 3 лет при -20 ° C. При растворении в растворителе очиститель стабилен в течение 1 месяца при -20 ° C и 6 месяцев. при -80 ° C. Считается растворимым в ДМСО при концентрациях ≥ 36 мг / мл.

История

Сетипипрант был первоначально исследован Актелион как лечение аллергии и воспалительных заболеваний, особенно астма,[6] но несмотря на то, что его хорошо переносят в клинические испытания и демонстрируя разумную эффективность против аллерген-индуцированных реакций дыхательных путей у пациентов с астмой,[9][10] он не смог показать достаточных преимуществ по сравнению с существующими лекарствами, и его дальнейшая разработка в этом приложении была прекращена.[3]

Однако после открытия в 2012 г. простагландин D2 рецептор (DP / PGD2) выражается в больших количествах в коже черепа мужчин, страдающих облысение по мужскому типу,[11] права на setipiprant были приобретены Kythera для разработки препарата как нового средства лечения облысения.[12] Благоприятная фармакокинетика и относительное отсутствие побочных эффектов, наблюдаемых в более ранних клинических испытаниях, означают, что новые клинические испытания для этого нового применения могут быть проведены довольно быстро.[13] По состоянию на 2015 год, setipiprant в настоящее время разрабатывается Аллерган для профилактики андрогенной алопеции после успешного приобретения Китеры.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гарза Л.А., Лю Й., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж. А., Норберг С. М., Лой Д. Е., Чжао Т., Блатт Х. Б., Стэнтон, округ Колумбия, Карраско Л., Ахлувалия Г., Фишер С. М., Фицджеральд Г. А., Котсарелис Г. (март 2012 г.). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией». Научная трансляционная медицина. 4 (126): 126ra34. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003122. ЧВК  3319975. PMID  22440736.
  2. ^ «Исследование фазы 2A таблеток Setipiprant при андрогенетической алопеции у мужчин - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Получено 2018-04-21.
  3. ^ а б c d е ж Норман П. (январь 2014 г.). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 23 (1): 55–66. Дои:10.1517/13543784.2013.839658. PMID  24073896.
  4. ^ Ратнер П., Эндрюс С.П., Хэмпел ФК, Мартин Б., Мохар Д.Е., Буррелли Д., Данайеташ П., Мангиалайо С., Дингеманс Дж., Хмисси А., ван Бавель Дж. (2017). «Эффективность и безопасность setipiprant при сезонном аллергическом рините: результаты фаз 2 и 3 рандомизированных, двойных слепых, плацебо и активных исследований». Аллергия, астма и клиническая иммунология. 13: 18. Дои:10.1186 / s13223-017-0183-z. ЧВК  5379543. PMID  28392807.
  5. ^ Гехин М., Сидхарта П.Н., Гнерре С., Трейбер А., Халаби А., Дингеманс Дж. (Январь 2015 г.). «Фармакокинетические взаимодействия между симвастатином и селипипрантом, антагонистом CRTH2». Европейский журнал клинической фармакологии. 71 (1): 15–23. Дои:10.1007 / s00228-014-1767-х. PMID  25323804.
  6. ^ а б c d е ж Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, Hilpert K, Gnerre C, Peter O, Leroy X, Riederer MA (июнь 2013 г.). «Идентификация 2- (2- (1-нафтоил) -8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиридо [4,3-b] индол-5 (2H) -ил) уксусной кислоты (селипипрант / ACT- 129968), сильнодействующей, селективной и перорально биодоступной гомологичной рецептору хемоаттрактанта молекулы, экспрессируемой на антагонисте клеток Th2 (CRTH2) ». Журнал медицинской химии. 56 (12): 4899–911. Дои:10.1021 / jm400122f. PMID  23721423.
  7. ^ Котсарелис, Джордж; Фитцджеральд, Гаррет; Гарза, Луис (12 марта 2015 г.). "Заявка на патент США: 0150072963 - КОМПОЗИЦИИ И МЕТОДЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ РОСТА ВОЛОС". appft1.uspto.gov. Бюро патентов и товарных знаков США. Получено 19 мая 2018.
  8. ^ а б c d Балдони Д., Маки А., Гутьеррес М., Теодор Р., Дингеманс Дж. (Ноябрь 2013 г.). «Сетипипрант, селективный пероральный антагонист человеческого CRTH2: относительная биодоступность капсулы и таблетированной формы у здоровых женщин и мужчин». Клиническая терапия. 35 (11): 1842–8. Дои:10.1016 / j.clinthera.2013.09.003. PMID  24095247.
  9. ^ Сидхарта П.Н., Диамант З., Дингеманс Дж. (Декабрь 2014 г.). «Переносимость однократных и многократных доз и фармакокинетика цепипранта антагониста CRTH2 у здоровых мужчин». Fundam Clin Pharmacol. 28 (6): 690–9. Дои:10.1111 / fcp.12079. PMID  24734908.
  10. ^ Диамант З., Сидхарта П.Н., Сингх Д., О'Коннор Б.Дж., Зуйкер Р., Ликер Б.Р., Силки М., Дингеманс Дж. (Август 2014 г.). «Сетипипрант, селективный антагонист CRTH2, снижает вызванные аллергеном реакции дыхательных путей у аллергических астматиков». Clin Exp Allergy. 44 (8): 1044–52. Дои:10.1111 / cea.12357. PMID  24964348.
  11. ^ Гарза Л.А. и др. (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией». Научная трансляционная медицина. 4 (126): 126–34. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003122. ЧВК  3319975. PMID  22440736.
  12. ^ Джордж Котсарелис, Гаррет Фицджеральд, Луис Гарза. Составы и методы регулирования роста волос. Заявка на патент США 2015/0072963
  13. ^ Трубопровод KYTH-105 (ципипрант)
  14. ^ «Allergan успешно завершила приобретение Китеры». 2015.

внешняя ссылка