Трепростинил - Treprostinil

Трепростинил
Treprostinil.svg
Treprostinil2.png
Клинические данные
Торговые наименованияРемодулин, Оренитрам, Тывасо и др.
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: C (таблетки); Б (ингаляция); N (парентерально)
Маршруты
администрация		Подкожный, внутривенный, ингаляция, устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность~100%
МетаболизмСущественно метаболизируется печень
Устранение период полураспада4 часа
ЭкскрецияМоча (79% введенной дозы выводится в виде 4% неизмененного препарата и 64% в виде идентифицированных метаболитов); кал (13%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.236.149 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС34О5
Молярная масса390.520 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Трепростинил, продается под торговыми марками Ремодулин для настоя, Оренитрам для устного, и Tyvaso для ингаляции, это вазодилататор который используется для лечения легочная артериальная гипертензия.[1] Трепростинил - синтетический аналог из простациклин (PGI2).

Трепростинил был одобрен для использования в США в мае 2002 года.[2]

Медицинское использование

Трепростинил показан для лечения легочная артериальная гипертензия у пациентов с симптомами II-IV класса по NYHA для уменьшения симптомов, связанных с упражнениями.[3] Его можно вводить в виде непрерывной подкожной инфузии или непрерывной внутривенной инфузии; однако из-за рисков, связанных с хроническими постоянными центральными венозными катетерами, включая серьезные инфекции кровотока, непрерывная внутривенная инфузия должна быть зарезервирована для пациентов, которые не переносят подкожный путь введения, или для которых эти риски считаются оправданными. Это лекарство также доступно в форме таблеток и ингаляций.

У пациентов с легочная артериальная гипертензия требующий перехода от эпопростенол натрия (Флолан), трепростинил показан для уменьшения скорости клинического ухудшения. Перед переходом необходимо тщательно изучить риски и преимущества каждого препарата.

Терапия трепростинилом может быть эффективной при лечении: Болезнь Дегоса.[4]

Побочные эффекты

  • Поскольку трепростинил является вазодилататор, его антигипертензивный эффект может усугубляться другими лекарствами, влияющими на кровяное давление, включая блокаторы кальциевых каналов, мочегонные средства и другие сосудорасширяющие агенты.[5]
  • Из-за ингибирующего действия трепростинила на агрегацию тромбоцитов существует повышенный риск кровотечения, особенно среди пациентов, которые также принимают антикоагулянты.[5]
  • Неизвестно, выделяется ли трепростинил с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении этого лекарства кормящим женщинам.
  • Следует с осторожностью назначать трепростинил пациентам с пораженная почка или же функция печени.[5]

Общие побочные эффекты в зависимости от пути введения:

Предупреждения:

  • Резкое прерывание инфузии трепростинила может привести к ухудшению симптомов легочной гипертензии, и этого следует избегать.

Фармакология

Механизм действия

Основные эффекты трепростинила: расширение сосудов артерий в легких и теле. Трепростинил также подавляет тромбоцит агрегация и разрастание гладких мышц.

Фармакокинетика

Фармакокинетика непрерывного подкожного введения трепростинила линейна в диапазоне доз от 1,25 до 125 нг / кг / мин (что соответствует концентрациям в плазме от примерно 15 до 18 250 пг / м) и может быть описана с помощью двухкомпонентной модели. Пропорциональность дозе при скорости инфузии более 125 нг / кг / мин не изучалась.

Трепростинил в значительной степени метаболизируется в печени, но вовлеченные ферменты в настоящее время неизвестны. К настоящему времени описано пять метаболитов (от HU1 до HU5). Согласно результатам исследований цитохрома P450 в печени человека in vitro, Ремодулин не ингибирует CYP-1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A. Индуцирует ли Ремодулин эти ферменты, не изучалось.

Дозировка и администрирование

Для настоя

Трепростинил можно вводить в виде непрерывной подкожной инфузии или непрерывной внутривенной инфузии через небольшую инфузионный насос которые пациент должен носить постоянно. Трепростинил можно давать подкожно путем непрерывной инфузии с использованием набор для инфузии подключен к инфузионному насосу, но также может подаваться внутривенно через центральный венозный катетер если пациент не может переносить подкожное введение из-за сильной боли в месте или реакции.

Ремодулин поставляется во флаконах по 20 мл, содержащих трепростинил в концентрациях 1 мг / мл, 2,5 мг / мл, 5 мг / мл и 10 мг / мл. Трепростинил можно вводить подкожно при условии поставки. Для внутривенного вливания его необходимо разбавить стерильной водой или 0,9% раствором. раствор хлорида натрия до администрации.

Скорость инфузии обычно начинается с 1,25 нг / кг / мин для новых пациентов, но может быть снижена до 0,625 нг / кг / мин, если нормальная скорость вызывает нежелательные побочные эффекты у пациента. Скорость инфузии трепростинила следует увеличивать не более чем на 1,25 нг / кг / мин в неделю в течение первого месяца, затем на 2,5 нг / кг / мин в неделю в течение оставшейся продолжительности инфузии. Скорость инфузии в идеале должна быть достаточно высокой, чтобы улучшить симптомы легочной гипертензии, при этом сводя к минимуму неприятные побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота, беспокойство, беспокойство и боль или реакция в месте инфузии). При хорошей переносимости дозировка может корректироваться чаще. Имеется небольшой опыт применения доз> 40 нг / кг / мин. Следует избегать резкого прекращения инфузии. Возобновление инфузии ремодулина в течение нескольких часов после перерыва может быть выполнено с той же мощностью дозы. Прерывания на более длительные периоды могут потребовать повторного титрования дозы Ремодулина.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени начальную дозу Ремодулина следует снизить до 0,625 нг / кг / мин идеальной массы тела и осторожно увеличивать. Ремодулин не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Особых рекомендаций по дозировке у пациентов с почечной недостаточностью дать нельзя.

Вдыхаемая форма

Ингаляционная форма трепростинила была одобрена FDA в июле 2009 года и продается под торговым названием Tyvaso. Ингаляционная форма используется с запатентованным ингаляционным устройством, поставляемым производителем. Пациенты используют одну ампулу с ингаляционным раствором в день четыре раза в день с интервалом не менее четырех часов.[6]

Устная форма

Пероральная форма трепростинила была одобрена FDA в декабре 2013 года и продается под торговым названием Orenitram.[7] Оренитрам принимают 2–3 раза в день во время еды.[8]

История

Основная статья: Простациклин § История болезни

В 1960-х годах британская исследовательская группа во главе с профессором Джон Вейн начал исследовать роль простагландины в анафилаксия и респираторные заболевания. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов, Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, подавляя синтез простагландинов. Это открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.

Вэйн и команда из Фонд Wellcome идентифицировали липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, который позже стал известен как простациклин, был в 30 раз более мощным, чем любой другой известный антиагрегационный агент.[нужна цитата ]

К 1976 году Вейн и его коллега-исследователь Сальвадор Монкада опубликовал первую статью о простациклине в научном журнале Природа.[9] В результате сотрудничества была получена синтетическая молекула, получившая название эпопростенол. Но, как и нативный простациклин, структура молекулы эпопростенола в растворе оказалась нестабильной и склонной к быстрой деградации.[нужна цитата ] Это было проблемой для обоих in vitro эксперименты и клинические применения. Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, была полна решимости продолжить исследования, пытаясь развить успех, достигнутый с прототипом молекулы. Команда исследователей синтезировала около 1000 аналогов.[нужна цитата ]

Ремодулин был одобрен для использования в США в мае 2002 г.[2] и снова в июле 2018 года.[10] Tyvaso, ингаляционная форма трепростинила, была одобрена для использования в США в июле 2009 года.[11] Оренитрам был одобрен в декабре 2013 года.[12]

Trepulmix был одобрен для использования в Европейском Союзе в апреле 2020 года.[13]

Влияние на PPAR

Трепростинил продемонстрировал эффект на PPAR-γ, фактор транскрипции, важный в патогенезе сосудов как медиатор пролиферации, воспаления и апоптоза. Посредством дополнительного, но независимого от циклического АМФ пути трепростинил активирует PPAR, еще один механизм, который способствует противовоспалительному эффекту класса простациклинов.

Рекомендации

  1. ^ Торрес Ф, Рубин ЖЖ (январь 2013 г.). «Трепростинил для лечения легочной артериальной гипертензии». Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 11 (1): 13–25. Дои:10.1586 / erc.12.160. PMID  23259441. S2CID  29661141.
  2. ^ а б «Пакет одобрения лекарственных средств: Ремодулин (трепростинил натрия) NDA № 021272». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 9 апреля 2020.
  3. ^ «Ремодулин». Объединенная терапевтическая корпорация.
  4. ^ Шапиро Л.С., Толедо-Гарсия А.Э., Фаррелл Дж. Ф. (апрель 2013 г.). «Эффективное лечение злокачественного атрофического папулеза (болезнь Кельмайера-Дегоса) трепростинилом - ранний опыт». Орфанет J Редкие Диск. 8: 52. Дои:10.1186/1750-1172-8-52. ЧВК  3636001. PMID  23557362.
  5. ^ а б c d Кумар П., Тудиум Э, Лалиберте К., Заккарделли Д., Нельсен А. (декабрь 2016 г.). «Всесторонний обзор фармакокинетики трепростинила с помощью четырех способов введения». Клин Фармакокинет. 55 (12): 1495–1505. Дои:10.1007 / s40262-016-0409-0. ЧВК  5107196. PMID  27286723.
  6. ^ «Тывасо» (PDF). Вкладыш в пакет пациента. United Therapeutics Corp.2013.
  7. ^ Одобрения на редкие заболевания и орфанные лекарства, 2013 г.
  8. ^ «Оренитрам» (PDF). Полная информация о назначении. United Therapeutics Corp.2016.
  9. ^ Moncada, S .; Gryglewski, R .; Бантинг, С .; Вэйн, Дж. Р. (21 октября 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, превращает эндопероксиды простагландинов в нестабильное вещество, подавляющее агрегацию тромбоцитов». Природа. 263 (5579): 663–665. Bibcode:1976Натура.263..663М. Дои:10.1038 / 263663a0. PMID  802670. S2CID  4279030.
  10. ^ «Пакет одобрения препарата: Ремодулин». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 февраля 2019 г.. Получено 9 апреля 2020.
  11. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: раствор для ингаляции Tyvaso (Treprostinil) NDA № 022387». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 9 апреля 2020.
  12. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: таблетки с расширенным высвобождением оренитрам (трепростинил) NDA № 203496». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 9 апреля 2020.
  13. ^ «Трепулмикс ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 29 января 2020 г.. Получено 9 апреля 2020.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Трепростинил». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.