Активатор плазминогена - Plasminogen activator

Фибринолиз

Активаторы плазминогена находятся сериновые протеазы которые катализируют активацию плазмин через протеолитическое расщепление его зимоген форма плазминоген. Плазмин - важный фактор в фибринолиз, разбивка фибрин полимеры, образующиеся при свертывании крови. Существует два основных активатора плазминогена: урокиназа (uPA) и тканевый активатор плазминогена (tPA). Тканевые активаторы плазминогена используются для лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включая эмболический или тромботический инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболию легочной артерии.[1]

Активаторы плазминогена ингибируются ингибитор активатора плазминогена-1, ингибитор активатора плазминогена-2, и ингибитор протеина С.

Функция

Вырабатывается в основном в печени, плазминоген представляет собой неактивную зимогенную форму плазмина и циркулирует в плазме в закрытой конформации, которая не может быть активирована. Связывание сгустков или поверхности клетки вызывает изменение ее конформации, что позволяет активировать плазминоген. Активаторы плазминогена делают это путем расщепления пептидной связи R561 / V562 с образованием активного протеина плазмин, который катализирует деградацию полимеров фибрина, составляющих структуру сгустков крови.[2]

3-х мерная структура tPA
Трехмерная структура uPA

Торможение

Основным ингибитором тканевого активатора плазминогена и урокиназы является ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1).[3] Ингибитор-1 активатора плазминогена представляет собой сериновую протеазу, синтезируемую эндотелиальными клетками, которая специфически ингибирует тканевый активатор плазминогена (tPA) и урокиназа (uPA). Тканевый активатор плазминогена и урокиназа являются активаторами плазминоген и приводит к разрушению тромбов (фибринолиз ).[4]

Уровни PAI-1 также изучались у пациентов и как они влияют на определенные заболевания. Повышенные уровни PAI-1 в сыворотке были обнаружены у лиц с ожирением.[5] Повышенные уровни PAI-1 также, по-видимому, увеличивают риск атеротромботических событий и могут также способствовать сосудистым заболеваниям.[6]

Ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2) также представляет собой сериновую протеазу, которая инактивирует tPA и uPA. PAI-2 вырабатывается плацентой и в больших количествах обнаруживается в крови только во время беременности.[7]

Факторы

Факторы XIa и XIIa являются двумя основными факторами, участвующими в активаторе плазминогена. Фактор XI (FXI) представляет собой сериновую протазу, вырабатываемую печенью и циркулирующую в неактивной форме.[8] Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилия C.[9] Фактор XIIa - еще один белок плазмы, который участвует в активации фактора зимогена, активируемого в фактор XIa.[10] Эта активация важна для каскада коагуляции.

Приложения

Из-за своего вклада в фибринолиз тканевый активатор плазминогена используется в медицине для лечения заболеваний, связанных со сгустками крови, включая тромботический или эмболический инсульт, инфаркт миокарда, и легочная эмболия. Он производится с использованием рекомбинантных технологий и продается как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза. Alteplase была первой из этих версий, поступивших на рынок, и имеет такую ​​же точную структуру, что и tPA. Ретеплаза и тенектеплаза получили одобрение FDA после альтеплазы и имеют неидентичную структуру с tPA.[1] Было показано, что эти рекомбинантные формы tPA имеют более длительный период полужизни в крови и большую устойчивость к ингибированию, что приводит к повышенной способности лечить тромболитические заболевания.[11]

Урокиназа также используется в медицине, особенно для лечения тромбоэмболии легочной артерии.[12]

Роль активатора плазминогена при раке груди

PLG
Plasminogenpress.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPLG, плазминоген, плазмин
Внешние идентификаторыOMIM: 173350 MGI: 97620 ГомолоГен: 55452 Генные карты: PLG
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[13]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение PLG
Геномное расположение PLG
Группа6q26Начинать160,702,238 бп[13]
Конец160,753,315 бп[13]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PLG 209978 s в формате fs.png

PBB GE PLG 209977 в формате fs.png

PBB GE PLG 205871 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5340

18815

Ансамбль

ENSG00000122194

ENSMUSG00000059481

UniProt

P00747

P20918

RefSeq (мРНК)

NM_001168338
NM_000301

NM_008877

RefSeq (белок)

NP_000292
NP_001161810

NP_032903

Расположение (UCSC)Chr 6: 160,7 - 160,75 МбChr 17: 12.38 - 12.42 Мб
PubMed поиск[15][16]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ингибитор-1 активатора плазминогена не только действует как ингибитор, но и другие роли PAI-1 могут предполагать, что он может способствовать развитию рака. Другие роли PAI-1 включают деадгезию клеток, пролиферацию клеток, апоптоз и передачу сигналов. Эти роли могут предполагать, что экспрессия PAI-1 в микроокружении опухоли усиливает прогрессирование опухолевых клеток. Урокиназа расщепляет зимоген плазминоген на сериновую протеазу плазмин. Повышенный уровень uPA является индикатором рака, который может быть обнаружен в карциноме груди. Плазмин может активировать матриксные металлопротеиназы (MMP) во внеклеточном матриксе (ECM). Активация MMP способствует инвазии опухолевых клеток и метастазированию за счет деградации компонентов ECM.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б Ривера-Боу WL (15 декабря 2016 г.). «Тромболитическая терапия». MedScape. Получено 28 февраля 2017.
  2. ^ Ло Р.Х., Карадок-Дэвис Т., Коуисон Н., Хорват А.Дж., Квек А.Дж., Энкарнакао Дж.А., Стир Д., Коуэн А., Чжан К., Лу Б.Г., Пайк Р.Н., Смит А.И., Кафлин П.Б., Виссток Дж.С. «Рентгеновская кристаллическая структура полноразмерного плазминогена человека». Отчеты по ячейкам. 1 (3): 185–90. Дои:10.1016 / j.celrep.2012.02.012. PMID  22832192.
  3. ^ Деклерк П.Дж., Гилс А. (июнь 2013 г.). «Три десятилетия исследований ингибитора активатора плазминогена-1: многогранного серпина». Семинары по тромбозу и гемостазу. 39 (4): 356–64. Дои:10.1055 / с-0033-1334487. PMID  23504606.
  4. ^ Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его роль в биологических реакциях]». [Риншо Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии. 32 (5): 487–9. PMID  1870265.
  5. ^ а б Картер Дж. К., Черч ФК (01.01.2009). «Ожирение и рак груди: роль рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1». PPAR исследования. 2009: 345320. Дои:10.1155/2009/345320. ЧВК  2723729. PMID  19672469.
  6. ^ Vaughan DE (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз». Журнал тромбоза и гемостаза. 3 (8): 1879–83. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2005.01420.x. PMID  16102055. S2CID  6651339.
  7. ^ Микус П., Урано Т., Лильестрем П., Нью-Йорк (декабрь 1993 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 2 (PAI-2) представляет собой спонтанно полимеризуемый SERPIN. Биохимическая характеристика рекомбинантных внутриклеточных и внеклеточных форм». Европейский журнал биохимии. 218 (3): 1071–82. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18467.x. PMID  7506655.
  8. ^ Ву В., Синха Д., Шиков С., Ип С.К., Вальц Т., Биллингс П.С., Лир Д.Д., Уолш П.Н. (июль 2008 г.). «Структура гомодимера фактора XI важна для нормальной протеолитической активации фактором XIIa, тромбином и фактором XIa». Журнал биологической химии. 283 (27): 18655–64. Дои:10.1074 / jbc.M802275200. ЧВК  2441546. PMID  18441012.
  9. ^ Болтон-Мэггс PH (июнь 1996 г.). «Дефицит фактора XI». Клиническая гематология Байера. 9 (2): 355–68. Дои:10.1016 / s0950-3536 (96) 80068-0. PMID  8800510.
  10. ^ Уолш П.Н. (июль 2001 г.). «Роль тромбоцитов и фактора XI в инициации свертывания крови тромбином». Тромбоз и гемостаз. 86 (1): 75–82. Дои:10.1055 / с-0037-1616203. PMID  11487044.
  11. ^ Гурман П., Миранда О. Р., Натан А., Вашингтон К., Розен И., Эльман Н. М. (март 2015 г.). «Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA): обзор». Клиническая фармакология и терапия. 97 (3): 274–85. Дои:10.1002 / cpt.33. PMID  25670034. S2CID  19937661.
  12. ^ «ЭТИКЕТКА: KINLYTIC- урокиназа для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed: Национальная медицинская библиотека США. 8 июня 2007 г.
  13. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000122194 - Ансамбль, Май 2017
  14. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059481 - Ансамбль, Май 2017
  15. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  16. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P00747 (Плазминоген) в PDBe-KB.