Прасугрель - Prasugrel

Прасугрель
Прасугрел racemic.svg
Prasugrel.png
Клинические данные
Торговые наименованияЭффективный, Эффективный
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa609027
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B1
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность≥79%
Связывание с белкамиАктивный метаболит: ~ 98%
Устранение период полураспада~ 7 ч (диапазон от 2 ч до 15 ч)
ЭкскрецияМоча (~ 68% неактивных метаболитов); кал (27% неактивных метаболитов)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.228.719 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС20FNО3S
Молярная масса373.44 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Прасугрель, продается под торговой маркой Эффективный в США, Австралии и Индии, а также Efient в ЕС) - это лекарство, используемое для предотвращения образование тромбов. Это ингибитор тромбоцитов и необратимый антагонист P2Y12 Рецепторов АДФ и относится к тиенопиридин класс наркотиков. Он был разработан Daiichi Sankyo Co. и произведен Ube и продается в США в сотрудничестве с Эли Лилли и компания.

Прасугрель был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2009 г.[1] и в США в июле 2009 г. для снижения тромботических сердечно-сосудистых событий (включая стент тромбоз) у людей с острый коронарный синдром (ACS), которые должны управляться чрезкожное коронарное вмешательство (PCI).[2]

Медицинское использование

Прасугрель используется в сочетании с аспирин в низких дозах для профилактики тромбозов у ​​пациентов с острым коронарным синдромом, в том числе нестабильная стенокардия, не-Элевация ST инфаркт миокарда (NSTEMI ) и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST ), которым планируется лечение с помощью ЧКВ. Прасугрель связан с более высоким риском кровотечения по сравнению с клопидогрелом, но продемонстрировал превосходство в снижении комбинированной конечной точки смерти, повторных инфарктов миокарда и инсульта.[3]

Прасугрель не снижает риск смерти при назначении людям с ИМпST.[нужна цитата ] или NSTEMI.

Учитывая риск кровотечения, прасугрель не следует применять людям старше 75 лет, с низкой массой тела или с преходящими ишемическими атаками или инсультами в анамнезе.[3][4] Не рекомендуется начинать прием прасугрела перед коронарной ангиографией вне контекста первичного ЧКВ.[5][6][4]

Противопоказания

Прасугрел не следует назначать людям с активным патологическим кровотечением, таким как язвенная болезнь или преходящая ишемическая атака или инсульт в анамнезе, из-за более высокого риска инсульта (тромботический инсульт и внутричерепное кровоизлияние).[7]

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают:[8]

  • Сердечно-сосудистые: гипертония (8%), гипотензия (4%), фибрилляция предсердий (3%), брадикардия (3%), некардиальная боль в груди (3%), периферические отеки (3%), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
  • Центральная нервная система: головная боль (6%), головокружение (4%), усталость (4%), лихорадка (3%), боль в конечностях (3%).
  • Дерматологические: сыпь (3%).
  • Эндокринные и метаболические: гиперхолестеринемия / гиперлипидемия (7%)
  • Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (5%), диарея (2%), желудочно-кишечное кровотечение (2%).
  • Гематологические: лейкопения (3%), анемия (2%).
  • Нервно-мышечный и скелетный: боль в спине (5%)
  • Респираторные органы: носовые кровотечения (6%), одышка (5%), кашель (4%).
  • Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек

Взаимодействия

Прасугрел имеет низкий потенциал взаимодействия. Его можно, например, использовать с ингибиторы протонной помпы для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений без потери антиагрегантного действия.[9][10][11][12]

Фармакология

Механизм действия

Прасугрель является членом тиенопиридин класс Рецептор АДФ ингибиторы, такие как тиклопидин (торговое название Ticlid) и клопидогрель (торговое наименование Plavix). Эти агенты уменьшают агрегацию («слипание») тромбоциты путем необратимой привязки к P2Y12 рецепторы. Прасугрел подавляет агрегацию тромбоцитов быстрее, устойчивее и в большей степени, чем клопидогрель.

[13][14] В исследовании TRITON-TIMI 38 сравнивали прасугрел с клопидогрелом и показали, что прасугрел снижает частоту ишемических событий, но увеличивает риск кровотечения. Общие уровни смертности были одинаковыми для каждого препарата.[15]

Клопидогрель, в отличие от прасугреля, выпускался предупреждение о черном ящике от FDA 12 марта 2010 г., по оценкам 2–14% населения США с низким уровнем CYP2C19 Фермент печени, необходимый для активации клопидогреля, может не получить полного эффекта. Доступны тесты, чтобы предсказать, будет ли пациент восприимчив к этой проблеме или нет.[16][17]В отличие от клопидогреля, прасугрел эффективен у большинства пациентов, за исключением пациентов старше 75 лет, с массой тела менее 60 кг и пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе из-за повышенного риска кровотечения.[18][19] хотя сообщалось о нескольких случаях снижения чувствительности к прасугрелу.[20] Было высказано предположение, что наблюдаемая пониженная чувствительность прасугрела, вероятно, связана с его низкой, но значительной частотой высокой реактивности тромбоцитов (HPR).[21]

Фармакодинамика

Прасугрель тормозит Скопление тромбоцитов до 20 мкМ или 5 мкМ АДФ, как измерено агрегометрией светопропускания.[22] После 60 мг ударной дозы препарата около 90% пациентов имели по крайней мере 50% ингибирование агрегации тромбоцитов на один час. Максимальное ингибирование тромбоцитов составляло около 80%. Среднее устойчивое ингибирование агрегации тромбоцитов составило около 70% после трех-пяти дней приема 10 мг в день после ударной дозы 60 мг. Агрегация тромбоцитов постепенно возвращается к исходным значениям в течение 5-9 дней после прекращения приема прасугреля, на этот раз Конечно, это отражение производства новых тромбоцитов, а не фармакокинетики прасугрела. Прекращение приема клопидогрела в дозе 75 мг и начало приема прасугрела в дозе 10 мг со следующей дозы привело к усилению ингибирования агрегации тромбоцитов, но не больше, чем обычно вызываемое поддерживающей дозой 10 мг только прасугрела. Увеличение ингибирования тромбоцитов может увеличить риск кровотечения. Связь между ингибированием агрегации тромбоцитов и клинической активностью не установлена.[8]

Фармакокинетика

Реакция прасугрела (вверху слева) на его активный метаболит (R-138727, вверху справа). Две структуры внизу представляют неактивные тиолактон; они есть таутомеры друг друга.

Прасугрель - это пролекарство и быстро метаболизируется карбоксилэстераза 2 в кишечнике и карбоксилэстераза 1 в печени к также неактивному тиолактон, который затем преобразуется CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19 в фармакологически активный метаболит (R-138727).[23][24] R-138727 имеет период полувыведения около 7 часов (диапазон от 2 до 15 часов). Здоровые испытуемые, пациенты со стабильным атеросклероз и пациенты, перенесшие ЧКВ, демонстрируют аналогичную фармакокинетику.

Химия

У прасугреля есть один хиральный атом. Он используется в рацемический форма как гидрохлорид соль, представляющая собой белый порошок.

Рекомендации

  1. ^ «Европейский отчет об оценке эффективности» (PDF). EMA. 2009 г.
  2. ^ Бейкер В.Л., Белый CM (2009). «Роль прасугрела, нового антагониста рецептора P2Y (12), в лечении острых коронарных синдромов». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов. 9 (4): 213–29. Дои:10.2165/1131209-000000000-00000. PMID  19655817. S2CID  37160513.
  3. ^ а б Wiviott, Stephen D .; Браунвальд, Юджин; McCabe, Carolyn H .; Монталеско, Жиль; Рузилло, Витольд; Готлиб, Шмуэль; Нойман, Франц-Иосиф; Ардиссино, Диего; Де Серви, Стефано; Мерфи, Сабина А .; Рисмейер, Джеффри; Вираккоди, Говинда; Гибсон, К. Майкл; Антман, Эллиотт М. (15 ноября 2007 г.). «Прасугрел по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (20): 2001–2015. Дои:10.1056 / NEJMoa0706482. PMID  17982182.
  4. ^ а б Чу, Дерек П; Скотт, Ян А; Каллен, Луиза; Френч, Джон К.; Briffa, Tom G; Тайдман, Филип А; Вудрафф, Стивен; Керр, Алистер; Бранаган, Мари; Эйлуорд, Филип Э. Г. (август 2016 г.). «Национальный кардиологический фонд Австралии и Кардиологическое общество Австралии и Новой Зеландии: Австралийские клинические рекомендации по лечению острых коронарных синдромов, 2016 г.». Медицинский журнал Австралии. 205 (3): 128–133. Дои:10.5694 / mja16.00368. PMID  27465769. S2CID  13014429.
  5. ^ Bellemain-Appaix, A .; Kerneis, M .; О'Коннор, С. А .; Silvain, J .; Cucherat, M .; Бейгуи, Ф .; Barthelemy, O .; Collet, J.-P .; Jacq, L .; Бернаскони, Ф .; Монталеско, Г. (24 октября 2014 г.). «Переоценка предварительного лечения тиенопиридином у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: систематический обзор и метаанализ». BMJ. 347 (2 августа): g6269. Дои:10.1136 / bmj.g6269. ЧВК  4208629. PMID  25954988.
  6. ^ Монталеско, Жиль; Болоньезе, Леонардо; Дудек, Дариуш; Гольдштейн, Патрик; Хамм, Кристиан; Танге, Жан-Франсуа; ten Berg, Jurrien M .; Миллер, Дебра Л .; Костиган, Тимоти М .; Гедике, Йохен; Сильвен, Йоханна; Ангиоли, Паоло; Легутко, Яцек; Нитхаммер, Маргит; Мотовская, Зузана; Jakubowski, Joseph A .; Кайла, Гийом; Висконти, Луиджи Олтрона; Викаут, Эрик; Видимский, Петр (12 сентября 2013 г.). «Предварительное лечение прасугрелом при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (11): 999–1010. Дои:10.1056 / NEJMoa1308075. PMID  23991622.
  7. ^ «Эффективный (прасугрель гидрохлорид) Информация по назначению». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Сентябрь 2011 г.[мертвая ссылка ]
  8. ^ а б Efient: Основные сведения о назначении
  9. ^ Джон Дж., Коши СК (2012). «Текущие пероральные антиагреганты: основное внимание уделяется прасугрелу». Журнал Американского совета семейной медицины. 25 (3): 343–9. Дои:10.3122 / jabfm.2012.03.100270. PMID  22570398.
  10. ^ Демчак А., Лантос Т., Балинт Э.Р., Хартманн П., Винче А., Баджор Дж и др. (2018-11-19). «ИПП не несут ответственности за повышение сердечно-сосудистого риска у пациентов, проходящих систематический обзор и метаанализ клопидогреля-А». Границы физиологии. 9: 1550. Дои:10.3389 / fphys.2018.01550. ЧВК  6252380. PMID  30510515.
  11. ^ О'Донохью М.Л., Браунвальд Э., Антман Э.М., Мерфи С.А., Бейтс Э.Р., Розенман Ю. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Фармакодинамический эффект и клиническая эффективность клопидогреля и прасугреля с ингибитором протонной помпы или без него: анализ двух рандомизированных исследований». Ланцет. 374 (9694): 989–997. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 61525-7. PMID  19726078. S2CID  205956050.
  12. ^ Вадуганатан М., Кэннон С.П., Крайер Б.Л., Лю Й., Се У.Х., Дорос Г. и др. (Сентябрь 2016 г.). «Эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы в подгруппах сердечно-сосудистых заболеваний с высоким риском в исследовании COGENT». Американский журнал медицины. 129 (9): 1002–5. Дои:10.1016 / j.amjmed.2016.03.042. PMID  27143321.
  13. ^ Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, Weerakkody G, Farid NA, Small DS и др. (Январь 2007 г.). «Сравнение нагрузочных доз прасугрела и клопидогреля на функцию тромбоцитов: величина ингибирования тромбоцитов связана с образованием активного метаболита». Американский журнал сердца. 153 (1): 66.e9–16. Дои:10.1016 / j.ahj.2006.10.010. PMID  17174640.
  14. ^ Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, O'Donoghue M, Neumann FJ, Michelson AD, et al. (Декабрь 2007 г.). «Сравнение прасугреля с клопидогрелом в высоких нагрузочных и поддерживающих дозах у пациентов с запланированным чрескожным коронарным вмешательством: сравнение прасугреля с клопидогрелом в отношении ингибирования активации тромбоцитов и агрегации-тромболизиса в исследовании инфаркта миокарда 44». Тираж. 116 (25): 2923–32. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.740324. PMID  18056526.
  15. ^ Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W., Gottlieb S, et al. (Ноябрь 2007 г.). «Прасугрел по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (20): 2001–15. Дои:10.1056 / NEJMoa0706482. PMID  17982182.
  16. ^ «FDA объявляет о новом предупреждении в штучной упаковке о Плавиксе: предупреждает пациентов и медицинских работников о возможности снижения эффективности» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 марта 2010 г.. Получено 13 марта, 2010.[мертвая ссылка ]
  17. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарственных средств: снижение эффективности плавикса (клопидогреля) у пациентов, которые плохо метаболизируют препарат». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 марта 2010 г.. Получено 13 марта, 2010.
  18. ^ Ruff, Christian T .; Джульяно, Роберт П .; Antman, Elliott M .; Мерфи, Сабина А .; Лотан, Хаим; Хойер, Гербертус; Меркели, Бела; Барачоли, Лучано; Шерстен, Фредрик; Сибро-Гомес, Рикардо; Браунвальд, Юджин (март 2012 г.). «Безопасность и эффективность прасугрела по сравнению с клопидогрелом в различных регионах мира». Международный журнал кардиологии. 155 (3): 424–429. Дои:10.1016 / j.ijcard.2010.10.040. ISSN  0167-5273. PMID  21093072.
  19. ^ Wiviott, Стивен Д.; Браунвальд, Юджин; McCabe, Carolyn H .; Монталеско, Жиль; Рузилло, Витольд; Готлиб, Шмуэль; Нойман, Франц-Иосиф; Ардиссино, Диего; Де Серви, Стефано; Мерфи, Сабина А .; Рисмейер, Джеффри (2007-11-15). «Прасугрел по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (20): 2001–2015. Дои:10.1056 / NEJMoa0706482. ISSN  0028-4793. PMID  17982182.
  20. ^ Сильвано М., Замбон К.Ф., Де Роса Г., Плебани М., Пенго В., Наподано М., Падрини Р. (февраль 2011 г.). «Случай устойчивости к клопидогрелу и прасугрелу после чрескожной коронарной ангиопластики». Журнал тромбоза и тромболизиса. 31 (2): 233–4. Дои:10.1007 / s11239-010-0533-х. PMID  21088983. S2CID  20617890.
  21. ^ Варло, Эллен М. К .; Арнесен, Харальд; Сельефлот, Ингебьорг (декабрь 2019 г.). «Краткий обзор устойчивости к антагонизму рецепторов P2Y12 при ишемической болезни сердца». Журнал тромбозов. 17 (1): 11. Дои:10.1186 / s12959-019-0197-5. ISSN  1477-9560. ЧВК  6558673. PMID  31198410.
  22. ^ О'Риордан, Майкл. «Переход с клопидогреля на прасугрел еще больше снижает функцию тромбоцитов». TheHeart.org. Получено 1 апреля 2011.
  23. ^ Ремел Дж. Л., Экштейн Дж. А., Фарид Н. А., Хайм Дж. Б., Каспер С. К., Курихара А. и др. (Апрель 2006 г.). «Взаимодействие двух основных метаболитов прасугреля, тиенопиридинового антитромбоцитарного агента, с цитохромами P450». Метаболизм и утилизация лекарств. 34 (4): 600–7. Дои:10.1124 / dmd.105.007989. PMID  16415119. S2CID  1698598.
  24. ^ Курокава Т., Фуками Т., Ёсида Т., Накадзима М. (март 2016 г.). «Арилацетамиддеацетилаза отвечает за активацию прасугреля у человека и собак». Метаболизм и утилизация лекарств. 44 (3): 409–16. Дои:10.1124 / dmd.115.068221. PMID  26718653.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Прасугрель». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • США 5288726  утверждает соединение прасугрела; истек 14 апреля 2017 г.
  • США 6693115  заявляет гидрохлоридную соль прасугреля; истекает 3 июля 2021 г.