Теофиллин - Википедия - Theophylline

Теофиллин
Теофиллин.svg
Теофиллин 3D мяч.png
Клинические данные
Торговые наименованияТеолэр, Сло-Бид
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa681006
Беременность
категория
Маршруты
администрация		устный, IV, ректальный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)
Связывание с белками40% (в основном на альбумин)
МетаболизмПеченочный до 1-метилюровой кислоты
Устранение период полураспада5–8 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.350 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC7ЧАС8N4О2
Молярная масса180.167 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)
Таблетки с пролонгированным высвобождением теофиллина в Японии

Теофиллин, также известный как 1,3-диметилксантин, представляет собой препарат, ингибирующий фосфодиэстеразу, используемый в терапии для респираторные заболевания Такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и астма под различными торговыми марками. Как член ксантин семьи, он имеет структурное и фармакологическое сходство с теобромин и кофеин, и легко встречается в природе, присутствуя в чай (чайный куст ) и какао (Теоброма какао ). Небольшое количество теофиллина является одним из продуктов метаболической переработки кофеина в печень.[1]

Ацеброфиллин, мукорегулятор дыхательных путей и противовоспалительное средство, представляет собой комбинированный продукт амброксола и теофиллина 7 уксусной кислоты.[2][3]

Медицинское использование

Основные действия теофиллина включают:

Основные терапевтические применения теофиллина направлены на:

  • хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ )
  • астма
  • младенческое апноэ
  • Блокирует действие аденозин; тормозящий нейротрансмиттер, который вызывает сон, сокращает гладкие мышцы и расслабляет сердечную мышцу.

Использование в рамках расследования

В клиническом исследовании 2008 года сообщалось, что теофиллин помогает улучшить обоняние у испытуемых с аносмия.[5]

В 2004 году небольшое клиническое исследование сравнивало теофиллин с метилфенидат для лечения Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков.[6]

Побочные эффекты

Применение теофиллина осложняется его взаимодействием с различными лекарственными средствами и тем, что он имеет узкую терапевтическое окно.[количественно оценить ] Его использование необходимо контролировать путем прямого измерения уровня теофиллина в сыворотке, чтобы избежать токсичность. Это также может вызвать тошноту, диарею, учащение пульса, аномальные сердечные ритмы, возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница, раздражительность, головокружение и легкомысленность ).[7][8] Приступы также могут возникать в тяжелых случаях токсичности и считаются неотложной неврологической ситуацией.[9] Его токсичность увеличивается на эритромицин, циметидин и фторхинолоны, Такие как ципрофлоксацин. Некоторые липидные составы теофиллина могут привести к токсическому уровню теофиллина при приеме с жирной пищей, эффект, называемый сброс дозы, но этого не происходит с большинством составов теофиллина.[10] Токсичность теофиллина можно лечить с помощью бета-блокаторы. В добавление к припадки, тахиаритмии - серьезную проблему.[11] Теофиллин не следует использовать в сочетании с СИОЗС флувоксамин.[12][13][14]

Спектроскопия

УФ-видимая спектроскопия

Теофиллин растворим в 0,1 н. NaOH и максимально абсорбирует при 277 нм с коэффициентом экстинкции 10 200 (см−1/ М).[15]

Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса (1H-ЯМР)

Характерные сигналы, отличающие теофиллин от родственных метилксантинов, составляют приблизительно 3,23δ и 3,41δ, что соответствует уникальному метилированию, которым обладает теофиллин. Оставшийся сигнал протона при 8,01δ соответствует протону на имидазольном кольце, не переносимому между азотом. Протон, переносимый между азотом, представляет собой переменный протон и дает сигнал только при определенных условиях.[16]

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса углерода (13C-ЯМР)

Уникальному метилированию теофиллина соответствуют следующие сигналы: 27,7δ и 29,9δ. Остальные сигналы соответствуют атомам углерода, характерным для ксантинового остова.[17]

Природные явления

Теофиллин естественным образом содержится в какао бобы. Количество до 3,7 мг / г было зарегистрировано в Criollo какао бобы.[18]

Незначительные количества теофиллина также содержатся в пиве. чай, хотя в заваренном чае содержится всего около 1 мг / л,[19] что значительно меньше терапевтической дозы.

Незначительные количества теофиллина также содержатся в гуаране (Пауллиния купана ) и в кольских орехах кола (растение) [20]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие метилированные производные ксантина, теофиллин одновременно

  1. конкурентный неизбирательный ингибитор фосфодиэстеразы,[21] который повышает внутриклеточный лагерь, активирует PKA, ингибирует TNF-альфа[22][23] и подавляет лейкотриен[24] синтез и уменьшает воспаление и врожденный иммунитет[24]
  2. неизбирательный аденозиновый рецептор антагонист[25] почти одинаково противодействует рецепторам A1, A2 и A3, что объясняет многие из его сердечных эффектов

Было показано, что теофиллин ингибирует TGF-бета -опосредованное превращение легочных фибробластов в миофибробласты в ХОБЛ и астма через путь цАМФ-PKA и подавляет мРНК COL1, которая кодирует белок коллаген.[26]

Было показано, что теофиллин может изменить клинические наблюдения нечувствительности к стероидам у пациентов с ХОБЛ и астматиков, которые активно курят (состояние, приводящее к окислительный стресс ) через совершенно отдельный механизм. Теофиллин in vitro может восстанавливать сниженную активность HDAC (гистондеацетилазы), вызванную окислительным стрессом (например, у курильщиков), возвращая чувствительность к стероидам к норме.[27] Кроме того, было показано, что теофиллин напрямую активирует HDAC2.[27] (Кортикостероиды выключить воспалительную реакцию, блокируя экспрессию медиаторов воспаления путем деацетилирования гистонов, эффект опосредован гистондеацетилазой-2 (HDAC2). После деацетилирования ДНК переупаковывается так, что промоторные области воспалительных генов становятся недоступными для связывания факторов транскрипции, таких как NF-κB которые действуют, чтобы включить воспалительную активность. Недавно было показано, что окислительный стресс, связанный с сигаретным дымом, может подавлять активность HDAC2, тем самым блокируя противовоспалительные эффекты кортикостероидов.)

Фармакокинетика

Абсорбция

Когда теофиллин вводится внутривенно, биодоступность составляет 100%.[28]

Распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточной жидкости, в плаценте, в материнском молоке и в центральной нервной системе. Объем распределения 0,5 л / кг. Связывание с белками составляет 40%. Объем распределения может увеличиваться у новорожденных и тех, кто страдает циррозом или недоеданием, тогда как объем распределения может уменьшаться у тех, кто тучный.

Метаболизм

Теофиллин интенсивно метаболизируется в печени (до 70%). Он подвергается N-деметилирование через цитохром P450 1A2. Метаболизируется параллельно первый заказ и Михаэлис-Ментен пути. Метаболизм может стать насыщенным (нелинейным) даже в терапевтических пределах. Небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению концентрации в сыворотке. Метилирование кофеин также важен для младенцев. Курильщики и люди с нарушением функции печени (печени) по-разному усваивают его. Обе THC и никотин было показано, что увеличивает скорость метаболизма теофиллина.[29]

Экскреция

Теофиллин выводится с мочой в неизмененном виде (до 10%). Клиренс препарата повышен у детей (от 1 до 12 лет), подростков (от 12 до 16), взрослых курильщиков, пожилых курильщиков, а также в кистозный фиброз, и гипертиреоз. Клиренс препарата снижается в следующих случаях: пожилые люди, острая застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гипотиреоз и лихорадочные вирусные заболевания.

Устранение период полураспада варьируется: 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часа для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для некурящих взрослых, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для детей с печеночная недостаточность, 12 часов для пациентов с застойной сердечной недостаточностью NYHA класс I-II, 24 часа для пациентов с застойной сердечной недостаточностью, класс III-IV по NYHA, 12 часов для пожилых людей.

История

Теофиллин был впервые извлечен из чайных листьев и химически идентифицирован примерно в 1888 году немецким биологом. Альбрехт Коссель.[30][31] Семь лет спустя химический синтез начиная с 1,3-диметилюровой кислоты был описан Эмиль Фишер и Лоренц Ах.[32] В Синтез пурина траубе Альтернативный метод синтеза теофиллина был предложен в 1900 году другим немецким ученым, Вильгельм Траубе.[33] Первое клиническое применение теофиллина произошло в 1902 году в качестве мочегонное средство.[34] Потребовалось еще 20 лет, прежде чем о нем впервые сообщили как о лечении астмы.[35] Препарат назначили в сироп до 1970-х годов как Theostat 20 и Theostat 80, а к началу 1980-х в форме таблеток под названием Quibron.

Будущие исследования

Теофиллин, несмотря на его побочные эффекты и узкий терапевтический диапазон, как обсуждалось выше, по-прежнему является мощным бронходилататором. Текущие исследования в отношении терапии на основе теофиллина ориентированы на использование теофиллина, а также других метилксантинов в качестве естественной основы для новых бронхорасширяющих фармацевтических препаратов. В 2017 году Мохаммед и др.[36] продемонстрировали потенциальную дериватизацию метилксантинов для получения значительных бронкодилататорных эффектов в небольшой исследовательской группе мышей. Однако дополнительная работа направлена ​​на ограничение взаимодействия терапии на основе теофиллина с другими лекарствами и структурами, поскольку теофиллин был продемонстрирован как эффективная дополнительная терапия.[37] при различных заболеваниях. Эти взаимодействия включают поддержание, например, его активности с HDAC, но устранение его стимулирующего поведения (или, скорее, его поведения антагонистов аденозина).[38]

Рекомендации

  1. ^ Мандал, Ананья. «Фармакология кофеина». Сайт медицинских новостей. В архиве из оригинала 31.05.2016.
  2. ^ https://www.monaldi-archives.org/index.php/macd/article/view/498
  3. ^ Поцци, Э. (2016). «Ацеброфиллин: мукорегулятор дыхательных путей и противовоспалительное средство» (PDF). Архивы Мональди по заболеванию грудной клетки. 67 (2). Дои:10.4081 / MONALDI.2007.498. PMID  17695695. S2CID  20925971.
  4. ^ Alboni et al. Эффекты постоянного кардиостимулятора и перорального теофиллина при синдроме слабости носовых пазух Исследование THEOPACE: рандомизированное контролируемое исследование В архиве 2 августа 2013 в Wikiwix
  5. ^ Некоторым, кто потерял обоняние, может помочь некогда популярное лекарство от астмы. Science Daily, Американское физиологическое общество В архиве 2016-08-21 в Wayback Machine
  6. ^ Mohammadi, M. R .; Кашани, Л .; Ахондзаде, С .; Izadian, E. S .; Охадиния, С. (2004). «Эффективность теофиллина по сравнению с метилфенидатом для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей и подростков: пилотное двойное слепое рандомизированное исследование». Журнал клинической фармации и терапии. 29 (2): 139–144. Дои:10.1111 / j.1365-2710.2004.00545.x. ISSN  0269-4727. PMID  15068402. Результаты показывают, что теофиллин может быть полезен для лечения СДВГ. […] Тем не менее, наше исследование невелико, и наши результаты должны быть подтверждены в более крупном исследовании.
  7. ^ Информация о препарате MedlinePlus: Теофиллин В архиве 2016-07-05 в Wayback Machine
  8. ^ ТЕОФИЛЛИН - ОРАЛЬНЫЕ 24-ЧАСОВЫЕ ТАБЛЕТКИ (Uni-Dur) побочные эффекты, использование в медицине и взаимодействие с лекарствами В архиве 2008-05-09 на Wayback Machine
  9. ^ Йошикава Х (апрель 2007 г.). «Терапия первой линии при приступах, связанных с теофиллином». Acta Neurol Scand. 115 (4 Дополнение): 57–61. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2007.00810.x. PMID  17362277. S2CID  11347304.
  10. ^ Хенделес Л., Вайнбергер М., Милавец Г., Хилл М., Воган Л. (1985). «Индуцированная пищей« демпинговая доза »от продукта теофиллина, принимаемого один раз в день, как причина токсичности теофиллина». Грудь. 87 (6): 758–65. Дои:10.1378 / сундук.87.6.758. PMID  3996063. S2CID  1133968.
  11. ^ Сенефф М., Скотт Дж, Фридман Б., Смит М. (1990). «Острая токсичность теофиллина и использование эсмолола для устранения сердечно-сосудистой нестабильности». Анналы неотложной медицины. 19 (6): 671–3. Дои:10.1016 / s0196-0644 (05) 82474-6. PMID  1971502.
  12. ^ Devane, C.L .; Markowitz, J. S .; Hardesty, S.J .; Mundy, S .; Гилл, Х.С. (сентябрь 1997 г.). «Теофиллиновая токсичность, вызванная флувоксамином». Американский журнал психиатрии. 154 (9): 1317b – 1318. Дои:10.1176 / ajp.154.9.1317b. ISSN  0002-953X. PMID  9286199.
  13. ^ Спербер, А. Д. (ноябрь 1991 г.). «Токсическое взаимодействие между флувоксамином и теофиллином с замедленным высвобождением у 11-летнего мальчика». Безопасность лекарств. 6 (6): 460–462. Дои:10.2165/00002018-199106060-00006. ISSN  0114-5916. PMID  1793525. S2CID  21875026.
  14. ^ Брёсен, К. (сентябрь 1998 г.). «Различия во взаимодействии СИОЗС». Международная клиническая психофармакология. 13 Дополнение 5: S45–47. Дои:10.1097/00004850-199809005-00009. ISSN  0268-1315. PMID  9817620. S2CID  38403377.
  15. ^ Шак, Джером А. и Сэмюэл Х. Вакслер. «Ультрафиолетовый спектрофотометрический метод определения теофиллина и теобромина в крови и тканях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии 97.3 (1949): 283-291.
  16. ^ Shelke, R.U .; Дегани, М. С .; Raju, A .; Ray, M. K .; Раджан, М. Г. Р. Открытие фрагментов для дизайна азотных гетероциклов в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы Mycobacterium tuberculosis. Archiv der Pharmazie 2016, 349, 602-613.
  17. ^ Pfleiderer, W. Pteridines. Часть CXIX. Helvetica Chimica Acta 2008, 91, 338-353.
  18. ^ Апгар, Джоан Л; Тарка, Стэнли М. младший (1998). «Метилксантин, структура потребления какао и шоколадных продуктов и способы их использования». В Джине А. Спиллер (ред.). Кофеин. CRC Press. п. 171. ISBN  978-0-8493-2647-9. Получено 2013-11-10.
  19. ^ Информационный бюллетень по надзору за пищевыми продуктами MAFF В архиве 2006-09-27 на Wayback Machine
  20. ^ Беллиардо Ф, Мартелли А, Валле MG. Определение кофеина и теофиллина методом ВЭЖХ в Paullinia cupana Kunth (гуарана) и Cola spp. образцы. Z Lebensm Unters Forsch. 1985 Май; 180 (5): 398-401.
  21. ^ Эсаян Д.М. (2001). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы». J Allergy Clin Immunol. 108 (5): 671–80. Дои:10.1067 / mai.2001.119555. PMID  11692087.
  22. ^ Дери Дж., Мартинс Дж. О., Мелбостад Х, Лумис У. С., Коимбра Р. (2008). «Понимание регуляции производства TNF-α в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Клиники (Сан-Паулу). 63 (3): 321–8. Дои:10.1590 / S1807-59322008000300006. ЧВК  2664230. PMID  18568240.
  23. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин подавляет выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 159 (2): 508–11. Дои:10.1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  24. ^ а б Петерс-Голден М, Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (2005). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденного иммунного ответа». J. Immunol. 174 (2): 589–94. Дои:10.4049 / jimmunol.174.2.589. PMID  15634873.
  25. ^ Дэйли Дж. В., Якобсон К. А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прог Клин Биол Рес. 230 (1): 41–63. PMID  3588607.
  26. ^ Яно И., Йошида М., Хосино С., Иноуэ К., Кида Х., Янагита М., Такимото Т., Хирата Х., Кидзима Т. (2006). «Антифиброзное действие теофиллина на фибробласты легких». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 341 (3): 684–90. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.01.018. PMID  16430859.
  27. ^ а б Ито К., Лим С., Карамори Дж., Косио Б., Чунг К.Ф., Адкок И.М., Барнс П.Дж. (2002). «Молекулярный механизм действия теофиллина: индукция активности гистондеацетилазы для снижения экспрессии воспалительных генов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (13): 8921–6. Дои:10.1073 / pnas.132556899. ЧВК  124399. PMID  12070353.
  28. ^ Гриффин, Дж. П. Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Нью-Джерси: BMJ Books. ISBN  978-1-4051-8035-1
  29. ^ "RxList Marinol Interactions". 2008-05-29. В архиве из оригинала от 06.07.2013. Получено 2013-06-02. (дата доступа может быть 06.02.2013)
  30. ^ Коссель А. (1888 г.). "Über eine neue Base aus dem Pflanzenreich". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 21: 2164–2167. Дои:10.1002 / cber.188802101422.
  31. ^ Коссель А. (1889 г.). "Über das Theophyllin, einen neuen Bestandtheil des Thees". Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 13: 298–308.
  32. ^ Фишер Э, Ач Л. (1895). "Synthese des Caffeins". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 28 (3): 3139. Дои:10.1002 / cber.189502803156.
  33. ^ Траубе В. (1900). "Der Synthetische Aufbau der Harnsäure, des Xanthins, Theobromins, Theophyllins und Caffeïns aus der Cyanessigsäure]". Chem. Ber. 33 (3): 3035–3056. Дои:10.1002 / cber.19000330352.
  34. ^ Минковский О. (1902). «Убер теоцин (теофиллин) как диуретик». Ther. Gegenwart. 43: 490–493.
  35. ^ Schultze-Werninghaus G, Meier-Sydow J (1982). "Клиническая и фармакологическая история теофиллина: первое сообщение о бронхоспазмолитическом действии у человека С. Р. Хиршем во Франкфурте (Майн) в 1922 г.". Clin. Аллергия. 12 (2): 211–215. Дои:10.1111 / j.1365-2222.1982.tb01641.x. PMID  7042115.
  36. ^ Mohamed, A.R .; Georgey, H.H .; Джордж, Р. Ф .; Эль-Эраки, W. I .; Салех, Д. О .; Абдель Гавад, Н. М. Идентификация некоторых новых производных на основе ксантина с бронхолитической активностью. Медицинская химия будущего 2017, 9, 1731-1747.
  37. ^ Жоао Монтейру; Марко Дж. Алвес; Педро Ф. Оливейра; Бранка М. Сильва Фармакологический потенциал метилксантинов: ретроспективный анализ и ожидания на будущее. Критические обзоры в области пищевой науки и питания 2018, 58, 1-29.
  38. ^ Барнс, П. Дж. Теофиллин при хронической обструктивной болезни легких: новые горизонты. Труды Американского торакального общества 2005, 2, 1.

внешняя ссылка