Синефрин - Synephrine

В этой статье, насколько это возможно, основное внимание будет уделено самому синефрину, а не содержащим его смесям.
Синефрин
Synephrine.svg
Синефриновый шар и палка.png
Имена
Название ИЮПАК
4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол
Другие имена
п-синефрин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.002.092 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Свойства
C9ЧАС13Нет2
Молярная масса167,21 г / моль
Внешностьбесцветное твердое вещество
Температура плавления От 162 до 164 ° C (от 324 до 327 ° F, от 435 до 437 K) (R - (-) - энантиомер); От 184 до 185 ° C (рацемат)
растворимый
Фармакология
C01CA08 (КТО) S01GA06 (КТО), QS01FB90 (КТО)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Синефрин, или, более конкретно, п-синефрин, является алкалоид, встречающийся в естественных условиях в некоторых растениях и животных, а также в одобренных лекарственных препаратах в качестве м-замещенный аналог, известный как нео-синефрин.[1] п-Синефрин (или ранее Симпатол и окседрин [БАН ]) и м-синефрин известен своим более длительным действием адренергический эффекты по сравнению с норэпинефрин. Это вещество присутствует в очень низких концентрациях в обычных пищевых продуктах, таких как апельсиновый сок и другие апельсины (Цитрусовые виды) продукты, как «сладкие», так и «горькие». Препараты, используемые в традиционная китайская медицина (TCM), также известные как Zhi Shi, представляют собой незрелые и сушеные целые апельсины из Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Экстракты того же материала или очищенный синефрин также продаются в США, иногда в сочетании с кофеин, как способствующий снижению веса пищевая добавка для перорального употребления. В то время как традиционные препараты использовались на протяжении тысячелетий в качестве компонента формул TCM, сам синефрин не является одобренным безрецептурным препаратом. Как фармацевтический, м-синефрин (фенилэфрин ) до сих пор используется как симпатомиметик (т.е. для своего гипертонический и сосудосуживающее средство свойства), в основном путем инъекций для лечения чрезвычайных ситуаций, таких как шок, и редко перорально для лечения бронхиальных проблем, связанных с астма и Сенная лихорадка.[а]

Важно различать исследования, касающиеся синефрина как единого химического соединения (синефрин может существовать в форме любого из двух стереоизомеры, d- и l-синефрин, которые отличаются друг от друга по химическому и фармакологическому составу), и синефрин, который смешан с другими лекарственными средствами и / или растительными экстрактами в «Добавке», а также синефрин, который присутствует только в виде одного химического компонента в естественном -проходящая смесь фитохимические вещества например, кожура или плод горького апельсина. Не следует полагать, что смеси, содержащие синефрин только в качестве одного из своих химических компонентов (независимо от того, имеют ли они синтетическое или естественное происхождение), обладают точно такими же биологическими эффектами, как один синефрин.[2]

По внешнему виду синефрин представляет собой бесцветное кристаллическое твердое вещество, растворимое в воде. Его молекулярная структура основана на фенэтиламин скелет, и связан со многими другими препаратами, а также с основными нейротрансмиттеры адреналин и норэпинефрин.

Природные явления

Синефрин, хотя уже известен как синтетический органическое соединение, был впервые выделен как натуральный продукт из листьев различных Цитрусовые деревья, и его присутствие отмечается в разных Цитрусовые соки Стюарта и его сотрудников в начале 1960-х годов.[3][4] Обзор распределения синефрина среди высших растений был опубликован в 1970 году Уитоном и Стюартом.[5] Впоследствии он был обнаружен в Evodia[6] и Zanthoxylum виды[7] все растения семейства Rutaceae.

Следы (0,003%) синефрина также были обнаружены в сушеных листьях Погостемон каблин (пачули, Lamiaceae).[8] Он также встречается у некоторых видов кактусов родов Корифанта и Долихотель.[9]

Однако это соединение обнаруживается преимущественно в ряде Цитрусовые виды, в том числе сорта «горького» апельсина.

В Цитрусовые

Экстракты незрелых плодов азиатских сортов Citrus aurantium (обычно известный как «горький» апельсин), собранный в Китае, по имеющимся данным, содержит около 0,1–0,3% синефрина, или ~ 1–3 мг / г;[10] Анализ сухофруктов C. aurantium выращенный в Италии показал концентрацию синефрина ~ 1 мг / г, причем кожура содержала более чем в три раза больше, чем мякоть.[11]

Сладкие апельсины сортов Tarocco, Naveline и Navel, купленные на итальянском рынке, содержат ~ 13–34 мкг / г (соответствует 13–34 мг / кг) синефрина (примерно равные концентрации в соке и отделенной мякоти). ; Исходя из этих результатов, было подсчитано, что употребление одного «среднего» апельсина Тарокко приведет к потреблению ~ 6 мг синефрина.[12]

Анализ 32 различных апельсиновых джемов, происходящих в основном из США и Великобритании, но включая образцы из Франции, Италии, Испании или Ливана, показал уровень синефрина в диапазоне от 0,05 до 0,0009 мг / г[b] в джемах из горьких апельсинов, и уровни 0,05–0,006 мг / г[c] синефрина в джемах из сладких апельсинов.[13]

Синефрин был обнаружен в мармелад сделано из Цитрус уншиу (Мандарин Сацума)[14] получен в Японии в концентрации ~ 0,12 мг / г (или около 2,4 мг / порция 20 г).[15] Большая часть апельсинового мармелада, производимого в США, производится с использованием «сладких» апельсинов (C. sinensis ), тогда как "горькие" или севильские апельсины (C. aurantium) используются для приготовления более традиционных, более горьких мармеладов в Соединенном Королевстве.[16]

Образец коммерческого японского К. уншиу было обнаружено, что сок содержит ~ 0,36 мг / г синефрина (или примерно 360 мг / л),[15] в то время как в соковых продуктах, полученных из сорта мандаринов Сацума, выращиваемого в Калифорнии, уровни синефрина колебались от 55 до 160 мг / л.[17]

Было обнаружено, что соки из «сладких» апельсинов, купленных на бразильских рынках, содержат ~ 10–22 мг / л синефрина; коммерческие апельсиновые безалкогольные напитки, полученные на бразильском рынке, имели среднее содержание синефрина ~ 1 мг / л.[18] Коммерческие итальянские апельсиновые соки содержат ~ 13–32 мг / л синефрина.[12]

При исследовании более 50 соков цитрусовых, которые были либо коммерчески приготовлены, либо выжимались вручную из свежих фруктов, полученных на рынке США, Авула и его коллеги обнаружили, что уровни синефрина варьируются от ~ 4 до 60 мг / л;[d] в соках грейпфрута, лайма или лимона синефрин не обнаружен.[13]

Uckoo и его коллеги сообщили об анализе уровней синефрина в ряде различных цитрусовых, проведенном на соках, извлеченных из свежих очищенных фруктов, со следующими результатами: сладкий апельсин Marrs (C. sinensis Тан.): ~ 85 мг / л; Нова мандарин (C. reticulata Тан.): ~ 78 мг / л; клементин (C. clementina Тан.): ~ 115 мг / л; Лимон Мейер (К. Лимон Тан.) ~ 3 мг / кг; Угли танжело (C. reticulata × C. paradisi) ~ 47 мг / кг. Синефрин не был обнаружен в грейпфруте Rio Red (C. paradisi Macf.); Пуммело с красной мякотью (C. grandis Тан.); или Wekiwa tangelo (C. reticulata × C. paradisi).[14][19]

Многочисленные дополнительные сопоставимые анализы содержания синефрина в Цитрусовые фрукты и продукты, полученные из них, можно найти в исследовательской литературе.

У людей и других животных

Низкие уровни синефрина были обнаружены в нормальной моче человека,[20][21] а также в других тканях млекопитающих.[22][23] Чтобы снизить вероятность того, что синефрин, обнаруженный в моче, имел диетическое происхождение, испытуемые, протестированные Ибрагимом и его коллегами, воздерживались от употребления любых цитрусовых продуктов в течение 48 часов до сдачи образцов мочи.[20]

Исследование синефрина у человека в 2006 г. тромбоциты Д'Андреа и его коллеги показали повышенный уровень тромбоцитов у пациентов, страдающих мигренью, связанной с аурой (0,72 нг / 108 тромбоцитов, по сравнению с 0,33 нг / 108 тромбоциты в контрольной группе).[24] Ранее та же исследовательская группа сообщила, что нормальный человек плазма крови уровень синефрина 0,90–13,69 нг / мл.[25]

Стереоизомеры

Поскольку синефрин существует в двух энантиомеры (см. раздел «Химия» ниже для дальнейшего обсуждения), которые не вызывают идентичных биологических эффектов (см. раздел «Фармакология» ниже), некоторые исследователи исследовали стереоизомерный состав синефрина, извлеченного из природных источников. Хотя кажется очевидным, что синефрин содержится в тех Цитрусовые виды, которые были изучены преимущественно как l-изомер,[15][26] низкий уровень d-синефрина был обнаружен в соках и мармеладе, приготовленных из К. уншиу,[15] и низкие уровни (0,002%) были зарегистрированы в свежих фруктах из C. aurantium.[26] Есть признаки того, что некоторое количество d-синефрина может быть образовано рацемизация l-синефрина в результате обработки свежих фруктов, хотя этот вопрос полностью не выяснен.[27][28] Однако независимо от ситуации в Цитрусовые видов, Раньери и Маклафлин сообщили о изоляция из рацемический (т.е. смесь равных количеств d- и l-стереоизомеров) синефрин из кактуса этого рода Долихотель, в условиях, которые вряд ли вызовут значительную рацемизацию.[29]

Биосинтез

Биосинтез синефрина в Цитрусовые считается, что виды следуют по пути: тирозин → тирамин → N-метилтирамин → синефрин, включающий ферменты тирозиндекарбоксилаза на первом этапе тирамин N-метилтрансфераза во втором и N-метил-тирамин-β-гидроксилаза в третьем.[30][31] Этот путь отличается от предполагаемого у животных и включает: октопамин: тирамин → октопамин → синефрин, где превращение тирамина в октопамин опосредуется допамин-β-гидроксилаза, а превращение октопамина в синефрин путем фенилэтаноламин N-метилтрансфераза.[25][30]

Изображение выше содержит интерактивные ссылки
У людей катехоламины и фенэтиламинергические следовые амины образуются из аминокислоты фенилаланина. Сокращения: DBH: дофамин-β-гидроксилаза; AADC: ароматический Lдекарбоксилаза аминокислот; AAAH: (биоптерин-зависимая) гидроксилаза ароматической аминокислоты; COMT: катехол О-метилтрансфераза; PNMT: фенилэтаноламин N-метилтрансфераза

Наличие в пищевых / диетических добавках

Некоторые пищевые добавки, продаваемые с целью похудания или получения энергии, содержат синефрин в качестве одного из нескольких компонентов. Обычно синефрин присутствует как натуральный компонент Citrus aurantium («горький апельсин»), связанный в растительной матрице, но также может быть синтетического происхождения или очищенного фитохимического вещества (т.е. экстрагированного из растительного источника и очищенного до химической однородности).[16][35][36] Диапазон концентраций, обнаруженный Сантаной и его сотрудниками в пяти различных добавках, купленных в США, составлял около 5–14 мг / г.[35]

Фармацевтическое использование

Как синтетический наркотик синефрин впервые появился в Европе в конце 1920-х годов под названием Симпатол. Одна из первых статей, описывающих его фармакологические и токсикологические свойства, была написана Лашем, который получил его от венской компании Syngala.[37] К 1930 г. Симпатол упоминалось как продукт Boehringer,[38] в то время как один из первых патентов США, описывающих его получение и использование, был передан компании Frederick Stearns & Co. в 1933 году.[39] Несмотря на дату патента, к 1930 году в США проводились клинические и фармакологические исследования синефрина, полученного от Frederick Stearns & Co.[40][41] В 1931 году Хартунг сообщил, что в 1930 году Совет по фармации и химии Американской медицинской ассоциации принял синефрин для включения в свой список «новых и неофициальных средств правовой защиты» в качестве средства для лечения, путем перорального или парентерального введения. , «приступов сенной лихорадки, астмы, кашля, спазмов астмы и коклюша (коклюша)».[42][43] Однако синефрин был исключен из списка Совета в 1934 году, и его очевидная повторная реклама как нового препарата компанией Stearns десятью годами позже вызвала резкий комментарий редакторов журнала Американской медицинской ассоциации.[44] Третье издание (1965 г.) Фармакология Дрилла в медицине заявил, с оговорками, что синефрин «рекламировался как антигистаминное средство для лечения простуды ...» под торговым названием «Тартрат синефрина», и указал, что доза составляла 100 мг, вводимая внутримышечно, или подкожно.[45] Изданный в 1966 г. Учебник органической лекарственной и фармацевтической химии описал синефрин (в форме его рацемического тартрата) как симпатомиметическое средство, которое было «менее эффективным, чем адреналин» и которое использовалось для лечения хронических гипотония, коллапс из-за шока и другие условия, приводящие к гипотония.[46] В более позднем учебнике (1972 г.) синефрин описывался как лекарство, продаваемое в Европе, которое применялось в ситуациях, связанных с шоком, например хирургическим или хирургическим. бактериемический шок, и спинальная анестезия -связанный шок. Рекомендуемая доза составляла 25–50 мг внутривенно, внутримышечно или подкожно.[47]

О синефрине нет упоминания в изданиях Фармакология Дрилла в медицине позднее 3-го числа, а также нет упоминаний о синефрине в 2012 г. Справочник врача, ни в текущем FDA «Оранжевая книга».

В одном из современных справочных источников синефрин описывается как сосудосуживающее средство, которое давали пациентам с гипотонией перорально или путем инъекции в дозах 20–100 мг.[48]

На одном веб-сайте медицинской медиа-компании, доступ к которому был получен в феврале 2013 г., окседрин упоминается как предназначенный для гипотензивный состояний, в пероральных дозах 100–150 мг tid, и как "конъюнктивальный противозастойное средство »для местного применения в виде 0,5% раствора.[49] Однако никаких подтверждающих ссылок не приводится.

Имена

Существовала некоторая путаница в отношении биологических эффектов синефрина из-за сходства этого имени без префикса с именами м-синефрин, Мета-синефрин и Неозинефрин, все из которых относятся к родственному препарату и встречающимся в природе амин более известный как фенилэфрин. Хотя между синефрином и фенилэфрином есть химическое и фармакологическое сходство, тем не менее, это разные вещества. Путаница усугубляется тем фактом, что синефрин продается как лекарство под множеством разных названий, в том числе Симпатол, Sympathol, Синтенат, и окседрин, в то время как фенилэфрин также называют м-симпатол. Синефрин, о котором идет речь в данной статье, иногда называют п-синефрин чтобы отличить его от его позиционных изомеров, м-синефрин и о-синефрин. Полный список альтернативных названий синефрина можно найти в записи ChemSpider (см. Chembox, справа). Путаница в различиях между п- и м-синефрин загрязнил даже основную исследовательскую литературу.[e]Даже имя "п-синефрин »не является однозначным, поскольку он не определяет стереохимию. Единственными полностью однозначными названиями синефрина являются: (р) - (-) - 4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для 1-энантиомера); (S) - (+) - 4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для d-энантиомера); и (р,S) -4- [1-гидрокси-2- (метиламино) этил] фенол (для рацемата или d, l-синефрина) (см. Химия раздел).

Химия

Свойства

С точки зрения молекулярной структуры синефрин имеет фенэтиламин скелет, с фенольный гидрокси - группа, алкоголик гидроксигруппа и N-метилированный амино- -группа. В качестве альтернативы синефрин можно описать как фенилэтаноламин с N-метил и п-гидроксизаместитель. Аминогруппа придает молекуле основные свойства, в то время как фенольная группа –OH является слабокислой: очевидное (см. Обсуждение в исходной статье) pKаs для протонированного синефрина - 9,55 (фенольный H) и 9,79 (аммонийный H).[52]

Общие соли рацемический синефрин - это его гидрохлорид, С9ЧАС13Нет2.HCl, т.пл. 150–152 °,[53] то оксалат (C9ЧАС13Нет2)2.C2ЧАС2О4, т.пл. 221–222 ° С,[3] и тартрат (Симпатол), (С9ЧАС13Нет2)2.C4ЧАС6О6, т.пл. 188–190 ° C.[46][54]

Наличие гидроксигруппы на бензиловый C молекулы синефрина создает хиральный центр, поэтому соединение существует в виде двух энантиомеры, d- и l-синефрин, или как рацемическая смесь, д, l-синефрин. В правовращающий d-изомер соответствует (S) -конфигурация, а левовращающий l-изомер к (р) -конфигурация.[55]

Рацемический синефрин был разделен с использованием 3-бром-камфор-8-сульфоната аммония.[11][55] Энантиомеры не характеризовались как их свободные основания, а были преобразованы в гидрохлоридные соли со следующими свойствами:[55]

(S) - (+) - С9ЧАС13Нет2.HCl: т.пл. 178 ° С; [α] = + 42,0 °, c 0,1 (H2О); (р) - (-) - С9ЧАС13Нет2.HCl: т.пл. 176 ° С; [α] = −39,0 °, c 0,2 (H2O)

(-) - Синефрин, как свободное основание, выделенное из Цитрусовые источник, имеет т.пл. 162–164 ° С (с разложением).[3][4][мертвая ссылка ]

В Рентгеновская структура для синефрина было определено.[55]

Синтез

Ранний и, казалось бы, неэффективный синтез синефрина обсуждался Пристли и Монесс в 1940 году.[56] Эти химики оптимизировали маршрут, начиная с О-бензоилирование п-гидроксифенацилхлорид, с последующей реакцией образующегося О-защищенный хлорид с N-метилбензиламин с образованием аминокетона. Этот промежуточный продукт затем гидролизовали HCl / спиртом до п-гидроксиаминокетон, и затем продукт каталитически восстанавливают с получением (рацемического) синефрина.

Более поздний синтез, сделанный Бергманном и Зульцбахером, начался с О-бензилирование п-гидроксибензальдегид, за которым следует Реформатский реакция защищенного альдегида смесью этилбромацетат / Zn с получением ожидаемого β-гидроксиэфира. Этот промежуточный продукт превращали в соответствующий ацилгидразид с помощью гидразина, затем ацилгидразид реагировал с HNO.2, в конечном итоге давая п-бензилоксифенилоксазолидон. Это было N-метилированный с использованием диметилсульфат, затем гидролизуется и О-дебензилировали нагреванием с HCl с получением рацемического синефрина.[57]

Структурные отношения

В литературе (как непрофессиональной, так и профессиональной) было сделано много ссылок на структурное родство синефрина с эфедрин, или с фенилэфрин, часто подразумевается, что предполагаемое сходство в структуре должно приводить к сходству фармакологических свойств. Однако с химической точки зрения синефрин также связан с очень большим количеством других лекарств, структура которых основана на скелете фенэтиламина, и, хотя некоторые свойства являются общими, другие нет, что делает неквалифицированные сравнения и обобщения неуместными.

Таким образом, замена N-метил группа в синефрине с атомом водорода дает октопамин; замена β-гидрокси группа в синефрине атомом H дает N-метилтирамин; замена синефрина фенольный 4-ОН группа с помощью –H дает галосташина.

Если фенольная 4-ОН группа синефрина сдвинута в мета-, или в 3-м положении бензольного кольца, соединение, известное как фенилэфрин (или м-синефрин, или «Нео-синефрин») результаты; если та же группа переместится в орто-, или 2 позиции на кольце, о-синефрин результаты.

Добавление другой фенольной -ОН-группы в положение 3 бензольного кольца дает нейротрансмиттер адреналин; добавление метил группа в α-положение в боковой цепи синефрина дает оксилофрин (метилсинефрин). Возможны четыре стереоизомера (две пары энантиомеров) для этого вещества.

Продление синефрина N-метильный заместитель на один метилен единица к N-этил дает гипотензивный экспериментальный препарат «Стерлинг № 573» / «Этил-симпатол».[58][59]

Все вышеупомянутые структурные отношения предполагают изменение один положение в молекуле синефрина и множество других подобных изменений, многие из которых были исследованы, возможны. Однако структура эфедрина отличается от структуры синефрина. два различные положения: эфедрин не имеет заместителя в фенильном кольце, где синефрин имеет группу 4-ОН, а эфедрин имеет метильную группу в положении α- по отношению к N в боковой цепи, где синеприн имеет только атом H. Кроме того, «синефрин» существует в виде одного из двух энантиомеров, а «эфедрин» существует в виде одного из четырех различных энантиомеров; кроме того, существуют рацемические смеси этих энантиомеров.

Основные различия изомеров синефрина по сравнению, например, с эфедрины представляют собой гидроксизамещения в бензольном кольце. Синефрины являются прямыми симпатомиметиками, а эфедрины - прямыми и непрямыми симпатомиметиками. Одной из основных причин этих дифференциальных эффектов является очевидная повышенная полярность гидроксизамещенных фенилэтиламинов, которая делает их менее способными проникать через гематоэнцефалический барьер, как показано в примерах для тирамина и аналогов амфетамина.[60]

Фармакология

Синопсис

Классические фармакологические исследования на животных и изолированных тканях животных показали, что основные действия парентерально вводимого синефрина включают повышение артериального давления, расширение зрачка и сужение периферических кровеносных сосудов.

Сейчас есть достаточно доказательств(какие доказательства?) что синефрин производит большинство своих биологических эффектов, действуя как агонист (т.е. стимулирующие) адренергические рецепторы, с явным предпочтением α1 над α2 подтип. Однако эффективность синефрина по отношению к этим рецепторам относительно низкая (т.е. для их активации требуются относительно большие концентрации препарата). Активность синефрина в отношении адренергических рецепторов бета-класса (независимо от подтипа) намного ниже, чем у альфа-рецепторов. Есть некоторые свидетельства того, что синефрин также имеет слабую активность при 5-HT рецепторы, и что он взаимодействует с TAAR1 (следовой амин-ассоциированный рецептор 1).

Как и практически все другие простые фенилэтаноламины (β-гидроксифенэтиламины), (р) - (-) -, или l-, энантиомер синефрина более эффективен, чем (S) - (+) - или d-, энантиомер в большинстве, но не во всех изученных препаратах. Однако большинство исследований было проведено с рацемической смесью двух энантиомеров.

Поскольку подробности, касающиеся таких переменных, как тестируемые виды, источник рецепторов, способ введения, концентрация лекарств и стереохимический состав, важны, но часто неполны в других обзорах и рефератах научных публикаций, многие из них представлены в более техническом обзоре ниже, чтобы как можно полнее поддержать общие заявления, сделанные в данном Синопсисе.

Фармакологические исследования

Фармакологические исследования синефрина относятся к концу 1920-х годов, когда было обнаружено, что введенный синефрин повышает кровяное давление, сужает периферические кровеносные сосуды, расширяет зрачки, стимулирует матку и расслабляет кишечник у экспериментальных животных.[37][61][62] Примером этой ранней работы является статья Тейнтера и Зайденфельда, которые были первыми исследователями, которые систематически сравнивали различные эффекты двух энантиомеров синефрина, d- и l-синефрина, а также рацемата, d, l-синефрина. в различных анализах на животных.[41]В экспериментах на анестезированных кошках Тейнтер и Зайденфельд подтвердили более ранние сообщения об увеличении артериального давления, вызванном внутривенными дозами синефрина, показав, что медиана прессор дозы для изомеров составляли: l-синефрин: 0,5 мг / кг; d, l-синефрин: 1,0 мг / кг; и d-синефрин: 2–20 мг / кг. Эти эффекты длились 2–3 минуты, достигая максимума примерно через 30 секунд после приема. Таким образом, l-синефрин был более мощным энантиомером, примерно в 1/60 раз превышающим эффективность стандартного прессорного l-адреналина в том же анализе. Более позднее исследование, проведенное Lands и Grant, показало, что доза ~ 0,6 мг / кг рацемического синефрин, вводимый собакам под наркозом внутривенно, вызывал повышение артериального давления на 34 мм рт.ст. на 5–10 минут, и, по оценкам, эта прессорная активность была примерно в 300 раз больше, чем у адреналина.[63]

Используя кошек и собак, Тейнтер и Зайденфельд заметили, что ни d-, ни l-синефрин не вызывают каких-либо изменений тонуса нормального бронхи, на месте, даже в «максимальных» дозах. Кроме того, заметное сужение броха, вызванное инъекциями гистамин не отменялся ни l-синефрином, ни d, l-синефрином.[41]

В опытах с изолированными овцами сонная артерия артерии, d-, l- и d, l-синефрин все показали некоторые сосудосуживающее средство активность: l-синефрин был наиболее мощным, вызывая сильные сокращения при концентрации 1: 10000.[f] d-синефрин был примерно в два раза слабее, чем l-изомер, но d, l-синефрин (который, как ожидалось, имел бы 1/2 эффективности l-синефрина, даже если бы d-изомер был полностью неактивным). ) не вызывали значительных и нерегулярных сокращений до концентрации 1: 2500[г]была достигнута, что подразумевает ингибирующее взаимодействие между двумя энантиомерами.[41]

Качественно аналогичные результаты были получены для препарата уха кролика: 25 мг l-синефрина вызывали значительную (50%) вазоконстрикцию, тогда как такая же концентрация d-синефрина практически не вызывала реакции. Напротив, d, l-синефрин не вызывает сужения до 25 мг, но 25-50 мг вызывают расслабление кровеносных сосудов, что снова указывает на то, что d-изомер может ингибировать действие l-изомера.[41]

Эксперименты на полосках кролика двенадцатиперстная кишка показали, что l-синефрин вызывает умеренное уменьшение сокращений при концентрации 1: 17000,[час] но эффекты d- и d, l-форм были намного слабее.[41]

Было обнаружено, что рацемический синефрин, вводимый внутримышечно или путем инстилляции, значительно снижает воспаление, вызванное инстилляцией горчичное масло в глаза кроликам.[41]

Сообщалось, что подкожная инъекция рацемического синефрина кроликам вызвала значительный рост содержание сахара в крови.[43]

В экспериментах на анестезированных кошках Папп и Секерес обнаружили, что синефрин (стереохимия не уточняется) повышает пороговые значения для предсердных и желудочковых нервов. фибрилляция, указание на антиаритмический свойства.[64]

Доказательства того, что синефрин может иметь центральный Эффекты взяты из исследования Сунга и его сотрудников, которые изучали эффекты синефрина на моделях мышей.[я] антидепрессивной активности.[65] Эти исследователи отметили, что пероральные дозы 0,3-10 мг / кг рацемического синефрина были эффективны в сокращении продолжительности неподвижности.[j] производились в анализах, но не вызывали каких-либо изменений спонтанной двигательной активности в отдельных тестах. Этой характерной неподвижности можно было противодействовать предварительным введением празозин.[k]Последующие эксперименты с использованием отдельных энанатиомеров синефрина показали, что, хотя d-изомер значительно уменьшал продолжительность неподвижности в тесте с подвешиванием за хвост, при пероральной дозе 3 мг / кг l-изомер не оказывал эффекта в той же дозе. мышей, предварительно обработанных Резерпин,[l] пероральная доза 0,3 мг / кг d-синефрина значительно изменила переохлаждение, в то время как для l-синефрина для его эффективности требуется доза 1 мг / кг. кора головного мозга взяты из мозга крысы, показали, что d-синефрин ингибирует поглощение [3H] -норепинефрин с IC50 = 5,8 мкМ; L-синефрин был менее эффективен (IC50 = 13,5 мкМ). D-Синефрин также конкурентно ингибировал связывание низоксетин[м] для исследования кортикальных срезов головного мозга с помощью Kя = 4,5 мкМ; L-синефрин был менее активен (Kя = 8,2 мкМ). В экспериментах по выделению [3H] -норепинефрин из кортикальных срезов головного мозга крысы, однако l-изомер синефрина был более мощным усилителем высвобождения (EC50 = 8,2 мкМ), чем d-изомер (EC50 = 12,3 мкМ). Это усиленное высвобождение l-синефрина блокировалось низоксетином.[66]

Бурген и Иверсен, исследуя влияние широкого спектра препаратов на основе фенэтиламина на [14Захват C] -норепинефрина в изолированном сердце крысы показал, что рацемический синефрин[n] был относительно слабым ингибитором (IC50 = 0,12 мкМ) поглощения.[67]

Другое исследование Викберга, ориентированное на рецепторы, показало, что синефрин (стереохимия не указано) был более сильным агонистом у морских свинок аорта α1 рецепторы (pD2 = 4,81), чем при подвздошная кишка α2 рецепторы (pD2 = 4,48), с отношением относительного сродства α2/ α1 = 0,10. Хотя ясно указывает на избирательность синефрина для α1 рецепторов, его активность в отношении этого подкласса рецепторов все еще относительно низка по сравнению с таковой фенилэфрина (pD2 при α1 = 6.32).[68]

Браун и его сотрудники исследовали влияние отдельных энантиомеров синефрина на α1 рецепторы у крысы аорта, а на α2 рецепторы у кролика подкожный вена. В препарате аорты l-синефрин давал pD2 = 5,38 (эффективность по отношению к норэпинефрину = 1/1000), в то время как d-синефрин имел PD2 = 3,50 (эффективность по отношению к норэпинефрину = 1/50000); для сравнения, l-фенилэфрин имел pD2 = 7,50 (эффективность по отношению к норэпинефрину 1/6). Никакого антагонизма к норэпинефрину не возникало при концентрациях l-синефрина до 10.−6 М. В тесте подкожной вены на кроликах pD2 l-синефрина составляла 4,36 (эффективность по отношению к норэпинефрину 1/1700), а d-синефрина была <3,00; для сравнения, l-фенилэфрин имел pD2 = 5,45 (эффективность по отношению к норадреналину 1/140). Никакого антагонизма к норэпинефрину не возникало при концентрациях l-синефрина до 10.−5 М.[69]

Изучение эффектов синефрина (стереохимия не уточнена) на полосках аорты морской свинки и на стимулированных полем морских свинках подвздошная кишка показали, что синефрин обладает агонистической активностью -logKа = 3,75 в анализе аорты. Для сравнения, адреналин имел эффективность -logKа = 5,70. Не наблюдалось значительного воздействия на подвздошную кишку при концентрациях синефрина примерно до 2 × 10.−4 M, что указывает на селективность по α1 рецептор, но относительно низкая активность.[70]

В экспериментах по связыванию с центральными адренорецепторами с использованием препарата коры головного мозга крысы l-синефрин имел pIC50 = 3,35, а у d-синефрина pIC50 = 2,42 в сравнении с [3ЧАС]-празозин (стандарт α1 лиганд); против [3ЧАС]-йохимбин (стандарт α2 лиганд), l-синефрин показал pIC50 = 5,01, а d-синефрин показал pIC50 = 4.17.[69]

Эксперименты, проведенные Хибино и его коллегами, также показали, что синефрин (стереохимия не определена) вызывает дозозависимое сужение изолированных полосок аорты крысы в ​​диапазоне концентраций 10−5–3 × 10−6 М. Было обнаружено, что это сжатие конкурентно противодействует празозину (стандартный α1 антагонист) и кетансерин,[o] причем празозин является более сильным антагонистом (pA2 = 9,38, vs pA2 = 8,23 для кетансерина). Сужению синефрина также противодействовали: BRL-15,572 {{Используется здесь как селективный 5-HT1D антагонист.}}, но не SB-216 641 (здесь используется как селективный 5-HT1B антагонист), или пропранолол (общий антагонист β).[71]

В исследованиях на морских свинках предсердие и трахея, Джордан и его сотрудники также обнаружили, что синефрин незначительно влияет на β1 и β2 рецепторы, которые примерно в 40000 раз менее эффективны, чем норэпинефрин.[72]

Эксперименты с культивированными белые жировые клетки от нескольких видов животных, включая человека, Карпене и его сотрудники показали, что рацемический синефрин продуцирует липолитический эффекты, но только в высоких концентрациях (0,1-1 мМ). Эффективность, выраженная в pD2 содержание синефрина у этих видов было следующим: крыса: 4,38; хомяк: 5,32; морская свинка: 4,31; человек: 4,94. В сравнении, изопреналин был pD2 = 8,29 и норэпинефрин имел pD2 = 6,80 в белых жировых клетках человека. Липолитическому эффекту 1 мМ / л синефрина на белые жировые клетки крысы противодействовали различные β-антагонисты со следующими ингибирующими концентрациями (IC50): бупранолол:[п] 0,11 мкМ; CGP-20,712A (β1 антагонист): 6,09 мкМ; ICI-118,551 (β2 антагонист): 3,58 мкМ; SR-5923A (β3 антагонист): 17 мкМ.[73]

Связывание рацемического синефрина с клонированными адренергическими рецепторами человека было исследовано: Ма и его сотрудники обнаружили, что синефрин связывается с α1А, α2А и α2C с низким сродством (pKя = 4,11 для α1А; 4.44 для α2А; 4.61 для α2C). Синефрин вел себя как частичный агонист при α1А рецепторов, но как антагонист при α2А и α2C подтипы.[74]

Было показано, что рацемический синефрин агонист из TAAR1,[75] хотя его эффективность в отношении человеческого TAAR1 относительно низкая (EC50 = 23700 нМ; EМаксимум = 81.2%).[76]

Фармакокинетика

Фармакокинетика синефрина была изучена Хенгстманном и Аулеппом, которые сообщили о максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа с периодом полувыведения (T1/2) ~ 2 часа.[77]

Метаболизм

Исследования метаболизма синефрина моноаминоксидазы полученный из мозга крысы митохондрии показали, что синефрин является субстратом для дезаминирование обоими МАО-А и МАО-Б, с Kм = 250 мкМ и ВМаксимум = 32,6 нМ / мг белка / 30 минут; были некоторые свидетельства предпочтительного дезаминирования с помощью МАО-А.[78]

Воздействие на человека

Ряд исследований воздействия синефрина на людей, большинство из которых были сосредоточены на его сердечно-сосудистых свойствах, проводились с момента его появления в качестве синтетического препарата около 1930 года.[40][79][80][81][82][83] Документ Стоктона и его сотрудников является показательным, описывая эффекты рацемического синефрина у людей, с особым вниманием к различиям, возникающим в результате различных способов введения. Таким образом, эти исследователи показали, что внутримышечный инъекции (средняя эффективная доза = 200 мг) препарата вызывали увеличение систолический артериальное давление и частоту пульса, не влияя на диастолический давление. Повышение артериального давления достигло максимума (~ 25 мм рт. Ст.) Через 5 минут после инъекции, а затем постепенно нормализовалось в течение 1 часа. Дозы препарата более 200 мг вызывали такие побочные эффекты, как учащенное сердцебиение, головная боль, потливость и чувство тревоги. Когда дано внутривеннодоз 25–50 мг было достаточно для получения среднего максимального повышения артериального давления на 29 мм рт.ст. за 2 минуты и возврата к исходному уровню в течение 30 минут. Во время этих экспериментов дыхание обычно не нарушалось. Подкожный введение синефрина в дозах ≤ 200 мг не влияло на артериальное давление или частоту пульса. Устный дозы 500–1500 мг препарата не влияли на артериальное давление или дыхание, но частота пульса увеличивалась на ~ 12%, а самые высокие дозы вызывали тошноту и рвоту.[40]

I.M. прием 75–500 мг синефрина не облегчил острый астма нападения, противоречащие более раннему утверждению.[84] Однако местное применение 1–3% растворов препарата на слизистая оболочка носа пациентов с синусит действительно произвел полезное сокращение без местного раздражения.[40]

Более недавнее исследование показало, что введение синефрина путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг / мин значительно увеличивает среднее артериальное и систолический давление, но диастолический давление и частота сердечных сокращений не изменились .;[83] Дальнейшие подробности этого расследования кратко изложены в обзоре Fugh-Berman and Myers.[85]

Существует ряд исследований, ссылки на многие из которых можно найти в обзоре Стооса и его сотрудников.[86] имеет дело с эффектами, производимыми пищевыми добавками и лекарственными травами, которые содержат синефрин как только один из многих различных химических ингредиентов. Они выходят за рамки данной статьи (см. Также "Безопасность / эффективность / противоречивость "подраздел).

Токсикология

Острая токсичность рацемического синефрина для различных животных, выраженная в терминах «максимально переносимая доза» после подкожного введения, была следующей: мышь: 300 мг / кг; крыса: 400 мг / кг; морская свинка: 400 мг / кг. «Смертельные дозы», полученные подкожно, составили: мышь: 400 мг / кг; крыса: 500 мг / кг; морская свинка: 500 мг / кг.[37] Еще одно исследование этого соединения,[q] вводили i.v. у мышей дал LD50 = 270 мг / кг.[63]

«Субхроническая токсичность» синефрина была оценена как низкая у мышей после приема пероральных доз 30 и 300 мг / кг в течение 28 дней в недавнем исследовании с использованием современной методологии, проведенном Арбо и соавторами. Как правило, это лечение не приводило к значительным изменениям биохимических или гематологических параметров, а также относительного веса органов, но некоторые изменения были отмечены в глутатион (GSH), а в активности глутатионпероксидаза (GPx).[87]

Безопасность / эффективность / противоречивость

Существуют серьезные разногласия по поводу безопасности и / или эффективности синефринсодержащие препараты, которые часто путают только с синефрином, иногда с м-синефрин.[16][50][86][88][89][90][91][92][93][94][95][96] Кроме того, в этой литературе рассматриваются смеси, содержащие синефрин только в качестве одного из нескольких биологически активных компонентов, даже в некоторых случаях без явного подтверждения присутствия синефрина.

Беспозвоночные

У насекомых синефрин оказался очень сильным агонистом многих беспозвоночных. октопамин рецепторных препаратов, и он даже более эффективен, чем октопамин в саранча (Schistocerca американа грегария) нервно-мышечный препарат.[97] Синефрин (рацемический) также более эффективен, чем октопамин (рацемический) в индуцировании светового излучения в Светляк (Фотин вид) световой орган.[98] Синефрин демонстрирует столь же высокую эффективность в стимуляции аденилатциклаза активности и в уменьшении времени свертывания в Омар (Homarus americanus ) гематоциты.[99] Было обнаружено, что рацемический синефрин увеличивает лагерь в эпидермисе брюшной полости кровососущего клопа, Родниус проликсус.[100] Рачинский сообщил, что синефрин был эквивалентен октопамину в стимуляции ЮГ (ювенильный гормон ) выпуск в Корпуса аллата из пчела (Apis mellifera ),[101] но Вудринг и Хоффманн обнаружили, что синефрин не влияет на синтез JH III, в in vitro заготовки из сверчка, Gryllus bimaculatus.[102]

Сноски

  1. ^ Однако синефрин не фигурирует в текущем FDA. «Оранжевая книга» или 2012 Справочник врача.
  2. ^ Примерно 1,0–0,02 мг на порцию, исходя из размера порции ~ 20 г.
  3. ^ Около 1,0–0,1 мг / порция.
  4. ^ Примерно 1–15 мг на порцию при размере порции 1 чашка или 250 мл.
  5. ^ Например, в недавней обзорной статье, касающейся использования синефринсодержащих пищевых добавок, говорится, что: «Нет единого мнения относительно того, какие позиционные изомеры синефрина присутствуют в CA [Citrus aurantium]. Большинство авторов заявляют, что только п-синефрин содержится в плодах ЦА ... хотя другие утверждают, что м-синефрин тоже присутствует ... "[50] Однако изучение ссылок, процитированных в поддержку этого утверждения, показывает, что все доказательства наличия м-синефрин в C. aurantium взято из отчета Пензака и его сотрудников,[51] Резюме которого утверждает, что м-синефрин был обнаружен в C. aurantium, в то время как внимательное чтение самого текста статьи показывает, что авторы (хотя и не уверены в том, какой регио-изомер синефрина был обнаружен в растении более ранними исследователями) знали, что их аналитическая методика не могла различить м- и п-синефрин, и сделал не утверждают, что м-синефрин присутствовал. Таким образом, реферат расходится с экспериментальными данными, приведенными в полном тексте статьи, но эта ошибка распространялась через последующие публикации.
  6. ^ ~ 5 х 10−4М.
  7. ^ ~ 2 х 10−3М.
  8. ^ ~ 3 × 10−4М.
  9. ^ Подвешивание хвоста и принудительное плавание.
  10. ^ Якобы коррелирует с антидепрессивной активностью.
  11. ^ Адренергический антагонист, селективный в отношении α1 рецепторы.
  12. ^ Устранение гипотермии, вызванной резерпином, лекарством - это классический тест на потенциальные антидепрессивные свойства.
  13. ^ Селективный ингибитор переносчик норэпинефрина.
  14. ^ Именуется здесь как «окседрин».
  15. ^ Препарат, часто используемый как селективный 5-HT2А антагонист.
  16. ^ Используется как неселективный β-антагонист
  17. ^ Именуется как «Симпатол».

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ SA, HCI Solutions. "Нео-синефрин HCl - compendium.ch". compendium.ch. Получено 2016-03-06.
  2. ^ Вагнер Х., Ульрих-Мерзених Г. (2009). «Синергетические исследования: приближение к новому поколению фитофармацевтических препаратов». Фитомедицина. 16 (2–3): 97–110. Дои:10.1016 / j.phymed.2008.12.018. PMID  19211237.
  3. ^ а б c Стюарт И., Ньюхолл В. Ф., Эдвардс Дж. Дж. (1964). «Выделение и идентификация синефрина в листьях и плодах цитрусовых». J. Biol. Chem. 239: 930–932.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  4. ^ а б [1][мертвая ссылка ]
  5. ^ Уитон Т. А., Стюарт И. (1970). «Распределение тирамина, N-метилтирамина, горденина, октопамина и синефрина в высших растениях». Ллойдия. 33 (2): 244–254. PMID  5495514.
  6. ^ Ко Х. С., Чен К. Т., Чен К. Ф., Су Дж. П., Чен С. М., Ван Г. Дж. (2006). «Химические и биологические сравнения на Evodia с двумя родственными видами из разных мест и условий ". Журнал этнофармакологии. 108 (2): 257–263. Дои:10.1016 / j.jep.2006.05.020. PMID  16824714.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  7. ^ Свинхарт Дж. А., Стермитц Ф. Р. (1980). «Бишорденинил терпеновые алкалоиды и другие составляющие Zanthoxylum culantrillo и Z. coriaceum". Фитохимия. 19 (6): 1219–1223. Дои:10.1016/0031-9422(80)83087-1.
  8. ^ Ким С. П., Мун Э., Нам С. Х., Фридман М. (2012). «Состав водного экстракта Herba Pogostemonis и защита инфицированных мышей от Сальмонелла тифимуриум-индуцированное повреждение печени и смертность из-за стимуляции клеток врожденного иммунитета ». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 60 (49): 12122–12130. Дои:10.1021 / jf304466t. PMID  23186318.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  9. ^ Шульгин, Александр; Шульгин, Энн (1997). Тихкал: Продолжение. Беркли: Transform Press. п. 671. ISBN  0-9630096-9-9.
  10. ^ Кусу Ф., Ли X.-D., Такамура К. (1992). «Определение синефрина и N-метилтирамина в Жиши и Жике (незрелые цитрусовые) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием». Химико-фармацевтический бюллетень. 40 (12): 3284–3286. Дои:10.1248 / cpb.40.3284.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  11. ^ а б Пеллати Ф., Бенвенути С., Мелегари М. (2005). «Энантиоселективный ЖХ анализ синефрина в натуральных продуктах на хиральной стационарной фазе на основе белков». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 37 (5): 839–849. Дои:10.1016 / j.jpba.2004.09.008. PMID  15862657.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  12. ^ а б Маттоли Л., Канги Ф., Майдекки А., Гьяра К., Тубаро М., Тралди П. (2005). "Метод быстрой жидкостной хроматографии с ионизацией электрораспылением и масс-спектрометрией для оценки синефрина в Citrus aurantium Л. образцы ». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 53 (26): 9860–9866. Дои:10.1021 / jf051270 +. PMID  16366666.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  13. ^ а б Авула Б., Уппарапалли С. К., Хан И. А. (2007). «Одновременный анализ адренергических аминов и флавоноидов в джемах из цедры цитрусовых и фруктовых соках методом жидкостной хроматографии: часть 2». Журнал AOAC International. 90 (3): 633–40. Дои:10.1093 / jaoac / 90.3.633. PMID  17580614.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  14. ^ а б "Перекрестная ссылка для Цитрусовые виды и общие названия ". Plantnames.unimelb.edu.au. Получено 2013-12-10.
  15. ^ а б c d Кусу Ф., Мацумото К., Араи К., Такамура К. (1996). «Определение энантиомеров синефрина в пище и конъюгированного синефрина в моче с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим обнаружением». Аналитическая биохимия. 235 (2): 191–194. Дои:10.1006 / abio.1996.0111. PMID  8833327.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  16. ^ а б c http://abc.herbalgram.org/site/DocServer/Bitter_Orange_Peel_and_Synephrine.pdf
  17. ^ Драгулл К., Брекса А. П., Каин Б. (2008). «Содержание синефрина в соке из мандаринов Сацума (Цитрус уншиу Маркович.) ". Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 56 (19): 8874–8878. Дои:10.1021 / jf801225n. PMID  18771270.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  18. ^ Виейра С. М., Теодоро К. Х., Глория М. Б. А. (2007). «Профиль и уровни биоактивных аминов в апельсиновом соке и апельсиновых безалкогольных напитках». Пищевая химия. 100 (3): 895–903. Дои:10.1016 / j.foodchem.2005.10.050.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  19. ^ Учку Р. М., Джаяпракаша Г. К., Нельсон С. Д., Патил Б. С. (2011). «Быстрое одновременное определение аминов и органических кислот в цитрусовых с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии». Таланта. 83 (3): 948–54. Дои:10.1016 / j.talanta.2010.10.063. PMID  21147342.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  20. ^ а б Ибрагим К. Э., Коуч М. В., Уильямс К. М., Бадд М. Б., Йост Р. А., Мидгли Дж. М. (1984). «Количественное измерение октопаминов и синефринов в моче с использованием масс-спектрометрии с химической ионизацией и отрицательной ионной хроматографией на капиллярной колонке». Аналитическая химия. 56 (9): 1695–1699. Дои:10.1021 / ac00273a037. PMID  6435479.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  21. ^ Ван Р., Ван Л., Ли К., Лю X., Хуан Ю. (2007). «Хемилюминесценция синефрина на основе системы церий (IV) – родамин B». Люминесценция. 22 (2): 140–146. Дои:10.1002 / bio.937. PMID  17089346.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  22. ^ Уотсон Д.Г., Мидгли Дж. М., Чен Р. Н., Хуанг В., Бэйн Г. М., Макдональд Н. М., Рид Дж. Л., МакГи К. Н. Дж. (1990). «Анализ биогенных аминов и их метаболитов в биологических тканях и жидкостях с помощью газовой хроматографии - масс-спектрометрия с химической ионизацией отрицательных ионов (GC-NICIMS)». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 8 (8–12): 899–904. Дои:10.1016 / 0731-7085 (90) 80139-г. PMID  2100639.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  23. ^ Ибрагим К. Э., Коуч М. В., Уильямс К. М., Фрегли М. Дж., Мидгли Дж. М. (1985). "м-Октопамин: нормальное явление с п-октопамин в симпатических нервах млекопитающих ". Журнал нейрохимии. 44 (6): 1862–1867. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1985.tb07180.x. PMID  3921667.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  24. ^ Д'Андреа Г., Гранелла Ф., Леоне М., Перини Ф., Фарруджио А., Буссоне Г. (2006). «Аномальные профили следов тромбоцитов при мигрени с аурой и без нее». Цефалгия. 26 (8): 968–972. Дои:10.1111 / j.1468-2982.2006.01141.x. PMID  16886933. S2CID  43823090.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  25. ^ а б Д'Андреа Г., Терраццино С., Фортина Д., Фарруджоа А., Ринальди Л., Леон А. (2003). «ВЭЖХ электрохимическое обнаружение следов аминов в плазме и тромбоцитах человека и экспрессия транскриптов мРНК рецепторов следов аминов в циркулирующих лейкоцитах». Письма о неврологии. 346 (1–2): 89–92. Дои:10.1016 / s0304-3940 (03) 00573-1. PMID  12850555. S2CID  1673803.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  26. ^ а б Пеллати Ф., Бенвенути С., Мелегари М., Фиренцуоли Ф. (2002). «Определение адренергических агонистов из экстрактов и растительных продуктов Citrus aurantium L. var. amara от LC ". Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 29 (6): 1113–1119. Дои:10.1016 / с0731-7085 (02) 00153-х. PMID  12110397.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  27. ^ Пеллати Ф., Каннацца Г., Бенвенути С. (2010). «Исследование рацемизации синефрина с помощью внеколоночной хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал хроматографии А. 1217 (21): 3503–3510. Дои:10.1016 / j.chroma.2010.03.026. PMID  20399443.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  28. ^ Кусу Ф., Мацумото К., Такамура К. (1995). «Прямое разделение и определение энантиомеров синефрина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием». Химико-фармацевтический бюллетень. 43 (7): 1158–1161. Дои:10.1248 / cpb.43.1158.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  29. ^ Раньери Р. Л., Маклафлин Дж. Л. (1976). «Алкалоиды кактусов. XXVIII. Β-Фенэтиламин и тетрагидроизохинолиновые алкалоиды мексиканского кактуса. Долихотель longimamma". Журнал органической химии. 41 (2): 319–323. Дои:10.1021 / jo00864a030.
  30. ^ а б Уитон Т. А., Стюарт И. (1969). «Биосинтез синефрина в цитрусовых». Фитохимия. 8: 85–92. Дои:10.1016 / s0031-9422 (00) 85799-4.
  31. ^ Бартли А. П. Брекса III, Исида Б. К. (2010). «ПЦР-амплификация и клонирование тирозиндекарбоксилазы, участвующей в биосинтезе синефрина в цитрусовых». Новая биотехнология. 27 (4): 308–316. Дои:10.1016 / j.nbt.2010.04.003. PMID  20403465.
  32. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  33. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  34. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–218. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  35. ^ а б Сантана Дж., Шарплесс К. Э., Нельсон Б. С. (2008). «Определение позиционных изомеров пара-синефрина и мета-синефрина в пищевых добавках, содержащих горький апельсин, методами ЖХ / УФ и ЖХ / МС / МС». Пищевая химия. 109 (3): 675–682. Дои:10.1016 / j.foodchem.2007.12.076.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  36. ^ Haller, C.A .; Benowitz, N.L .; Джейкоб П., 3-й (2005). «Гемодинамические эффекты добавок для похудения без эфедры у людей». Американский журнал медицины. 118 (9): 998–1003. Дои:10.1016 / j.amjmed.2005.02.034. PMID  16164886.
  37. ^ а б c Лаш Ф (1927). "Über die Pharmakologie des Sympathols, einer neuen adrenalinähnlichen Substanz. (Zugleich ein Beitrag zur Frage der chemischen Konstitution und Pharmakodynamischen Wirkung)". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 124 (3–4): 231–244. Дои:10.1007 / bf01861902. S2CID  24160900.
  38. ^ Хохрайн М., Келлер Дж. (1930). "Uber die Wirkung des Adrenalins und adrenalinverwandter Körper (Sympatol und Ephetonin) auf den Kreislauf". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 156: 37–63. Дои:10.1007 / bf01859312. S2CID  28747772.
  39. ^ H. Legerlotz, Патент США 1 932 347 (24 октября 1933 г.).
  40. ^ а б c d Стоктон А. Б., Пейс П. Т., Тейнтер М. Л. (1931). «Некоторые клинические действия и терапевтические применения рацемического синефрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 41: 11–20.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  41. ^ а б c d е ж г Тейнтер М. Л., Зайденфельд М. А. (1930). «Сравнительное действие симпатомиметических соединений: изомеров синефрина и -кетона». J. Pharmacol. Exp. Ther. 40: 23–42.
  42. ^ «Совет по фармации и химии». Журнал Американской медицинской ассоциации. 94 (18): 1404. 1930. Дои:10.1001 / jama.1930.02710440042013.
  43. ^ а б Хартунг В. (1931). «Адреналин и родственные соединения: влияние структуры на физиологическую активность». Химические обзоры. 9 (3): 389–468. Дои:10.1021 / cr60034a002.
  44. ^ От редакции (1944). «Sympatol-Stearns - торжество медицинской дезинформации для врачей». Журнал Американской медицинской ассоциации. 124 (14): 988. Дои:10.1001 / jama.1944.02850140034013.
  45. ^ Дж. Р. ДиПальма (ред.) (1965),Фармакология Дрилла в медицине, 3-е изд., p.494, McGraw-Hill, New York.
  46. ^ а б К. О. Уилсон, О. Гисволд и Р. Ф. Дёрге (ред.) (1966). Учебник органической лекарственной и фармацевтической химии, 5-е изд., стр. 438, Липпинкотт, Филадельфия.
  47. ^ Д. М. Авиадо (Ред.), 1972. Фармакологические принципы медицинской практики Кранца и Карра, 8-е изд., стр. 526, Williams & Wilkins, Балтимор.
  48. ^ Р. К. Базельт (2008). Удаление токсичных лекарств и химических веществ в человеке (8-е изд ..) стр. 1471–2, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния. ISBN  978-0-9626523-7-0.
  49. ^ http://www.mims.com/USA/drug/info/oxedrine/?type=full&mtype=generic
  50. ^ а б Россато Л. Г., Коста В. М., Лимбергер Р. П., де Лурдес Бастос М., Ремиао Ф. (2011). «Синефрин: от следовых концентраций до массового потребления при похудании». Пищевая и химическая токсикология. 49 (1): 8–16. Дои:10.1016 / j.fct.2010.11.007. PMID  21075161.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  51. ^ Пензак С. Р., Янн М. В., Колд Дж. А., Хон Ю. Ю., Десаи Х. Д., Герли Б. Дж. (2001). «Севильский (кислый) апельсиновый сок: содержание синефрина и сердечно-сосудистые эффекты у взрослых с нормальным давлением». Журнал клинической фармакологии. 41 (10): 1059–1063. Дои:10.1177/00912700122012652. PMID  11583473.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  52. ^ Каппе Т., Армстронг М. Д. (1965). «Ультрафиолетовые спектры поглощения и кажущиеся кислотные константы диссоциации некоторых фенольных аминов». Журнал медицинской химии. 8 (3): 368–374. Дои:10.1021 / jm00327a018. PMID  14323148.
  53. ^ Бергманн Э. Д., Зульцбахер М. (1951). «Новый синтез 1- (м- и п-гидроксифенил) -2-метиламиноэтанол (м- и п-симпатол) ". Журнал органической химии. 16: 84–89. Дои:10.1021 / jo01141a013.
  54. ^ Индекс Мерк, 10-е изд. (1983), стр. 1295, Merck & Co., Рэуэй, Нью-Джерси.
  55. ^ а б c d Дж. М. Мидгли, К. М. Тонур, А. Ф. Дрейк, К. М. Уильямс, А. Е. Козиол и Г. Дж. Паленик (1989). «Разрешение и абсолютная конфигурация с помощью рентгеновской кристаллографии изомерных октопаминов и синефринов». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 963-969.
  56. ^ Пристли Х.М., Монесс Э. (1940). «Исследование промежуточных звеньев при приготовлении симпатола». J. Org. Chem. 40 (4): 355–361. Дои:10.1021 / jo01210a004.
  57. ^ Бергманн Э. Д., Зульцбахер М. (1951). «Новый синтез 1- (м- и п-гидроксифенил) -2-метиламиноэтанол (м- и п-симпатол) ". Журнал органической химии. 16: 84–89. Дои:10.1021 / jo01141a013.
  58. ^ Лэндс А. М., Рикардс Э. Э., Нэш В. Л., Хупер К. З. (1947). «Фармакология вазодепрессорных соединений, структурно связанных с симпатомиметическими аминами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 89 (4): 297–305. PMID  20295509.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  59. ^ Унна К. (1951). "Pharmakologische Untersuchungen über neue Sympatolabkömmlinge". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 213: 207–234. Дои:10.1007 / bf02432757. S2CID  30482120.
  60. ^ Маккаллох Дж., Дешмук В.Д., Харпер А.М. (1978). «Косвенные симпатомиметики и церебральный кровоток и метаболизм». Европейский журнал фармакологии. 47 (1): 11–8. Дои:10.1016/0014-2999(78)90368-0. PMID  412682.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  61. ^ Эрисманн О., Малофф Г. (1928). "Über zwei Gifte der Adrenalingruppe (п-Oxyphenyläthanolmethylamin и sein Keton ". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 136 (3–4): 172–184. Дои:10.1007 / bf01862149. S2CID  21414110.
  62. ^ Г. Кущинский (1930)). «Untersuchungen über Sympatol, einen adrenalinähnlichen Körper». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie 156 290 - 308.
  63. ^ а б Ландс А. М., Грант Дж. И. (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 106 (3): 341–345. PMID  13000630.
  64. ^ Папп Л. Секерес (1968). «Аритмогенное действие симпатомиметических аминов». Европейский журнал фармакологии. 3 (1): 4–14. Дои:10.1016/0014-2999(68)90042-3. PMID  4968334.
  65. ^ Сонг Д.-К., Сух Х.-В., Юнг Дж .-С., Ви М.-Б., Сон К.-Х., Ким Й.-Х. (1996). «Антидепрессантоподобные эффекты п-синефрин в мышиных моделях тестов на неподвижность ». Письма о неврологии. 214 (2–3): 107–110. Дои:10.1016/0304-3940(96)12895-0. PMID  8878095. S2CID  28440606.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  66. ^ Ким К.-В., Ким Х.-Д., Юнг Дж.-С., Ву Р.-С., Ким Х.-С., Сух Х.-В., Ким Й.-Х., Сонг Д.-К. (2001). "Характеристика антидепрессивных эффектов п-синефрина стереоизомеры ". Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 364 (1): 21–26. Дои:10.1007 / s002100100416. PMID  11485034. S2CID  12625027.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  67. ^ Бурген А. С. В., Иверсен Л. Л. (1964). «Ингибирование захвата норадреналина симпатомиметическими аминами в изолированном сердце крысы». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 25 (1): 34–49. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1965.tb01754.x. ЧВК  1510671. PMID  19108208.
  68. ^ Викберг Дж. Э. С. (1978). «Фармакологическая классификация адренергических рецепторов α морской свинки». Природа. 273 (5658): 164–166. Bibcode:1978Натура 273..164Вт. Дои:10.1038 / 273164a0. PMID  25390. S2CID  4278917.
  69. ^ а б Браун К.М., МакГрат Дж. К., Мидгли Дж. М., Мьюир А. Г. Б., О'Брайен Дж. В., Тонур К. М., Уильямс К. М., Уилсон В. Г. (1988). «Действия стереоизомеров октопамина и синефрина на α-адренорецепторы». Британский журнал фармакологии. 93 (2): 417–429. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1988.tb11449.x. ЧВК  1853804. PMID  2833972.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  70. ^ Руффоло Р. Р., Уодделл Дж. Э. (1983). «Ароматическое и бензильное гидроксильное замещение имидазолинов и фенэтиламинов: различия в активности альфа-1 и альфа-2 адренергических рецепторов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 224 (3): 559–566. PMID  6131121.
  71. ^ Хибино Т., Юдзурихара М., Касе Ю., Такеда А. (2009). «Синефрин, компонент Evodiae Fructus, сужает изолированную аорту крысы через адренергические и серотонинергические рецепторы». Журнал фармакологических наук. 111 (1): 73–81. Дои:10.1254 / jphs.09077fp. PMID  19721332.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  72. ^ Джордан Р., Мидгли Дж. М., Тонур К. М., Уильямс К. М. (1987). «Бета-адренергическая активность стереоизомеров октопамина и синефрина на изолированных предсердиях и трахее морских свинок». J. Pharm. Pharmacol. 39 (9): 752–754. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1987.tb06986.x. PMID  2890747.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  73. ^ Карпене К., Галицки Дж., Фонтана Э., Атджи К., Лафонтан М., Берлан М. (1999). «Селективная активация β3-адренорецепторов октопамином: сравнительные исследования в жировых клетках млекопитающих». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 359 (4): 310–321. Дои:10.1007 / pl00005357. PMID  10344530. S2CID  34370879.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  74. ^ Ма Г., Бавадека С. А., Шанеберг Б. Т., Хан И. А., Феллер Д. Р. (2010). «Влияние синефрина и бета-фенилэфрина на подтипы альфа-адренорецепторов человека». Planta Medica. 76 (10): 981–986. Дои:10.1055 / с-0029-1240884. PMID  20217639.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  75. ^ Линдеманн, Лотар; Хенер, Мариус К. (2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–81. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  76. ^ Уэйнскотт Д. Б., Литтл С. П., Инь Т., Ту Ю., Рокко В. П., Хе Дж. Х., Нельсон Д. Л. (2007). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого рецептора, связанного со следами аминов (TAAR1), и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 320 (1): 475–485. Дои:10.1124 / jpet.106.112532. PMID  17038507. S2CID  10829497.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  77. ^ Хенгстманн Дж. Х., Аулепп Х. (1978). «Фармакокинетика и метаболизм 3Н-синефрин ». Arzneimittelforschung. 28: 2326–2331.
  78. ^ Судзуки О., Мацумото Т., Оя М., Кацумата Ю. (1979). «Окисление синефрина моноаминоксидазой типа A и типа B». Experientia. 35 (10): 1283–1284. Дои:10.1007 / bf01963957. PMID  499398. S2CID  6129913.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  79. ^ У. фон Эйлер и Г. Лильестранд (1929). Сканд. Arch. Physiol. 55 1.
  80. ^ Похле Ф., Сарре Х. (1940). "Der Wirkungsmechanismus eines neuen периферийный Kreislaufmittels im Vergleich mit Veritol und Sympatol beim Menschen". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 196 (2–5): 408–430. Дои:10.1007 / bf01861124. S2CID  34593711.
  81. ^ Хайм Ф (1948). "Über die Blutdruckwirksamkeit von Sympatol an Menschen nach Vorbehandlung mit Ephedrin, Veritol und Pervitin". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 205: 470–479. Дои:10.1007 / bf00246173. S2CID  25139273.
  82. ^ Натансон М. Х., Миллер Х. (1950). «Влияние новых препаратов на ритмическую функцию сердца». Calif. Med. 72 (4): 215–221. ЧВК  1520549. PMID  18731684.
  83. ^ а б Hofstetter, R .; Kreuder, J .; фон Бернут, Г. (1985). «Влияние окседрина на левый желудочек и периферическое сосудистое сопротивление». Arzneimittel-Forschung. 35 (12): 1844–6. PMID  4096743.
  84. ^ Тифензее К. (1932). «Терапия бронхиальной астмы адреналином и производными адреналина эфедрином и симпатолом». Журнал аллергии. 4: 81. Дои:10.1016 / с0021-8707 (32) 90053-7.
  85. ^ Фуг-Берман, Адриан; Майерс, Адам (2004). "Citrus aurantium, ингредиент пищевых добавок, продаваемых для похудания: текущий статус клинических и фундаментальных исследований". Экспериментальная биология и медицина. 229 (8): 698–704. Дои:10.1177/153537020422900802. PMID  15337824. S2CID  35942851.
  86. ^ а б Стоос С. Дж., Прейс Х. Г., Шара М. (2011). "Безопасность Citrus aurantium (Горький апельсин) и его первичный протоалкалоид п-синефрин ». Фитотерапевтические исследования. 25 (10): 1421–1428. Дои:10.1002 / ptr.3490. PMID  21480414.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  87. ^ Арбо М. Д., Шмитт Г. К., Лимбергер М. Ф., Чарао М. Ф., Моро А. М., Рибейро Г. Л., Даллегрейв Э., Гарсия С. К., Леал М. Б., Лимбергер Р. П. (2009). «Субхроническая токсичность Citrus aurantium L. (Rutaceae) экстракт и п-синефрин у мышей ». Нормативная токсикология и фармакология. 54 (2): 114–117. Дои:10.1016 / j.yrtph.2009.03.001. PMID  19275924.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  88. ^ Насир Дж. М., Дёрнинг С. Дж., Фергюсон М., Барольд Х. С., Хейни М. С. (2004). «Обморок, вызванный физическими упражнениями, связанный с удлинением интервала QT и ксенадрином без эфедры». Труды клиники Мэйо. 79 (8): 1059–1062. Дои:10.4065/79.8.1059. PMID  15301335.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  89. ^ Бушар Н., Хоффман Р. С. (2004). «Синефрин - это не нео-синефрин». Труды клиники Мэйо. 79 (12): 1589–1590. Дои:10.4065 / 79.12.1589-б. PMID  15595351.
  90. ^ Бент С., Падула А., Нойхаус Дж. (2004). «Безопасность и эффективность Citrus aurantium для похудения ». Американский журнал кардиологии. 94 (10): 1359–1361. Дои:10.1016 / j.amjcard.2004.07.137. PMID  15541270.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  91. ^ Бушар Н.С., Хауленд М.А., Греллер Х.А., Хоффман Р.С., Нельсон Л.С. (2005). «Ишемический инсульт, связанный с употреблением пищевой добавки без эфедры, содержащей синефрин». Труды клиники Мэйо. 80 (4): 541–545. Дои:10.4065/80.4.541. PMID  15819293.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  92. ^ Фиренцуоли Ф., Гори Л., Галапай К. (2005). «Побочная реакция на адренергический растительный экстракт (Citrus aurantium)". Фитомедицина. 12 (3): 247–248. Дои:10.1016 / j.phymed.2004.02.005. PMID  15830849.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  93. ^ Хааз С., Фонтейн К. Р., Каттер Г., Лимди Н., Перумен-Чейни С., Эллисон Д. Б. (2006). "Citrus aurantium и синефриновые алкалоиды в лечении избыточного веса и ожирения: обновленная информация ". Обзоры ожирения. 7 (1): 79–88. Дои:10.1111 / j.1467-789x.2006.00195.x. PMID  16436104.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  94. ^ Томас Дж. Э., Мунир Дж. А., Макинтайр П. З., Фергюсон М. А. (2009). «ИМпST у 24-летнего мужчины после приема синефринсодержащей пищевой добавки: описание случая и обзор литературы». Журнал Техасского института сердца. 36 (6): 586–90. ЧВК  2801940. PMID  20069086.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  95. ^ Томас Дж. Э., Мунир Дж. А., Макинтайр П. З., Фергюсон М. А. (2010). "Отсутствие доказательств того, что п-синефрин отвечает за ИМпST ». Журнал Техасского института сердца. 37 (3): 383–384. ЧВК  2879205. PMID  20548833.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  96. ^ Стоос С. Дж. (2010). "Оценка отчетов о нежелательных явлениях, связанных с Citrus aurantium (горький апельсин) с апреля 2004 г. по октябрь 2009 г. ". Журнал функционального питания. 2 (4): 235–239. Дои:10.1016 / j.jff.2010.10.003.
  97. ^ Эванс П. Д. (1981). «Множественные типы рецепторов октопамина у саранчи». Журнал физиологии. 318: 99–122. Дои:10.1113 / jphysiol.1981.sp013853. ЧВК  1245480. PMID  6275071.
  98. ^ Карлсон А. Д. (1968). «Влияние препаратов на свечение личинок светлячков». Журнал экспериментальной биологии. 49 (1): 195–199. PMID  4386272.
  99. ^ Баттель А., Кравиц Е. А. (1978). «Мишени действия октопамина в лобстере: циклические нуклеотидные изменения и физиологические эффекты в гемолимфе, сердце и экзоскелетных мышцах». J. Pharmacol. Exp. Ther. 205 (2): 438–448. PMID  347053.
  100. ^ Барретт М., Орчард И. (1990). "Вызванное серотонином повышение уровня цАМФ в эпидермисе кровососущего клопа, Родниус проликсус". Журнал физиологии насекомых. 36 (9): 625–633. Дои:10.1016 / 0022-1910 (90) 90066-о.
  101. ^ Рачинский А (1994). «Влияние октопамина и серотонина на Корпуса аллата активность у медоносной пчелы (Apis mellifera) личинки ». Журнал физиологии насекомых. 40 (7): 549–554. Дои:10.1016/0022-1910(94)90141-4.
  102. ^ Вудринг Дж., Хоффманн К. Х. (1994). "Влияние октопамина, дофамина и серотонина на синтез ювенильного гормона in vitro у сверчка, Gryllus bimaculatus". Журнал физиологии насекомых. 40 (9): 797–802. Дои:10.1016/0022-1910(94)90009-4.