Нефазодон - Nefazodone

Нефазодон
Nefazodone.svg
Нефазодон мяч и палка модель.png
Клинические данные
Торговые наименованияСерзоне, Дутонин, Нефадар и др.
Другие именаBMY-13754-1; MJ-13754-1
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa695005
Беременность
категория
  • C
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность20% (переменная)[1]
Связывание с белками99% (свободно)[1]
МетаболизмПечень (CYP3A4, CYP2D6 )[2]
Метаболиты• Гидроксинефазодон[1]
• mCPP[1]
• п-Гидроксинефазодон[2]
• Триазолдион[1]
Устранение период полураспада• Нефазодон: 2–4 часа[1]
• Гидроксинефазодон: 1,5–4 часа[1]
• Триазолдион: 18 часов[1]
• mCPP: 4–8 часов[1]
ЭкскрецияМоча: 55%
Кал: 20–30%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС32ClN5О2
Молярная масса470.01 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Нефазодон, ранее продававшиеся под торговыми марками Серзоне, Дутонин, и Нефадар среди прочего, это атипичный антидепрессант который был впервые продан Бристоль-Майерс Сквибб в 1994 году, но с тех пор производство было прекращено.[3][4][5][6] BMS сняла его с рынка к 2004 году из-за снижения продаж из-за редких случаев серьезных повреждение печени и наступление общий соревнование. Частота тяжелого поражения печени составляет примерно 1 на каждые 250 000–300 000 случаев. пациенто-годы.[7] Общие версии были представлены в 2003 году.[8]

Нефазодон - это фенилпиперазин соединение и связан с тразодон. Это было описано как антагонист серотонина и ингибитор обратного захвата (ТОРИ) из-за его совместных действий в качестве мощный серотонин 5-HT2А рецептор и 5-HT2C рецептор антагонист и слабый ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина (SNDRI).

Медицинское использование

Нефазодон используется для лечения сильное депрессивное расстройство, агрессивное поведение, и паническое расстройство.[9]

Доступные формы

Нефазодон доступен в дозах 50, 100, 150, 200 и 250 мг. таблетки для устный проглатывание.[10]

Противопоказания

Побочные эффекты

Нефазодон может вызывать тяжелые повреждение печени, что привело к необходимости пересадки печени и смерти. Частота тяжелого поражения печени составляет примерно 1 на каждые 250 000–300 000 случаев. пациенто-годы.[6][7]

Обычный и мягкий побочные эффекты нефазодона сообщили в клинические испытания чаще чем плацебо включают сухость во рту (25%), сонливость (25%), тошнота (22%), головокружение (17%), нечеткость зрения (16%), слабое место (11%), головокружение (10%), замешательство (7%) и ортостатическая гипотензия (5%). Редкие и серьезные побочные реакции могут включать аллергические реакции, обмороки, болезненная / длительная эрекция, и желтуха.[7]

Нефазодон особенно связан с повышением аппетита и увеличением веса.[11]

Взаимодействия

Нефазодон - сильнодействующий ингибитор из CYP3A4, и может отрицательно взаимодействовать с многие часто используемые лекарства которые метаболизируются CYP3A4.[12][13][14]

Фармакология

Фармакодинамика

Нефазодон[15]
СайтKя (нМ)ВидыСсылка
SERT200–459Человек[16][17]
СЕТЬ360–618Человек[16][17]
DAT360Человек[16]
5-HT1А80Человек[18]
5-HT2А26Человек[18]
5-HT2C72Человек[19]
α15.5–48Человек[18][17]
  α1А48Человек[19]
α284–640Человек[18][17]
β>10,000Крыса[20]
D2910Человек[18]
ЧАС1≥370Человек[18][19]
МАЧ>10,000Человек[18]
Значения Kя (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Нефазодон действует прежде всего как сильнодействующее антагонист из серотонин 5-HT2А рецептор и в меньшей степени серотонина 5-HT2C рецептор.[18] Он также имеет высокое сродство к α1-адренергический рецептор и серотонин 5-HT1А рецептор, и относительно меньшее сродство к α2-адренергический рецептор и дофамин D2 рецептор.[18] Нефазодон имеет низкое, но значительное сродство к серотонин, норэпинефрин, и переносчики дофамина также и поэтому действует как слабый ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина (SNDRI).[16] Он имеет низкое, но потенциально значимое сродство к гистамин ЧАС1 рецептор, где он антагонист и, следовательно, может иметь некоторые антигистаминный препарат Мероприятия.[18][19] Нефазодон имеет незначительную активность при мускариновые рецепторы ацетилхолина, и соответственно не имеет холинолитик эффекты.[16]

Фармакокинетика

В биодоступность нефазодона низкий и изменчивый, около 20%.[1] это связывание с белками плазмы составляет примерно 99%, но он связан слабо.[1]

Нефазодон метаболизируется в печень, с основным фермент причастен к мысли CYP3A4.[2] В препарате не менее четырех активные метаболиты, который включает в себя гидроксинефазодон, параграф-гидроксинефазодон, триазолдион, и мета-хлорфенилпиперазин.[1] Нефазодон имеет короткое период полувыведения примерно от 2 до 4 часов.[1] Его метаболит гидроксинефазодон также имеет период полувыведения примерно от 1,5 до 4 часов, тогда как период полувыведения триазолдиона и mCPP больше - примерно 18 часов и 4-8 часов соответственно.[1] Из-за длительного периода полувыведения триазол является основным метаболитом и преобладает в кровотоке во время лечения нефазодоном, при этом его уровни в плазме в 4-10 раз выше, чем у самого нефазодона.[1][21] И наоборот, уровни гидроксинефазодона составляют около 40% от уровня нефазодона при устойчивое состояние.[1] Уровни mCPP в плазме очень низкие и составляют около 7% от уровня нефазодона; следовательно, mCPP является лишь второстепенным метаболитом.[1][21] mCPP, как полагают, образуется из нефазодона специально CYP2D6.[2][21]

Соотношения мозг Концентрации mCPP по отношению к нефазодону в плазме составляют 47: 1 у мышей и 10: 1 у крыс, что позволяет предположить, что воздействие mCPP на мозг может быть намного выше, чем воздействие в плазме.[1] И наоборот, уровни гидроксинефазодона в головном мозге составляют 10% от уровня в плазме крови крыс.[1] Таким образом, несмотря на относительно низкие концентрации в плазме, воздействие mCPP на мозг может быть значительным, тогда как воздействие гидроксинефазодона может быть минимальным.[1]

Химия

Нефазодон - это фенилпиперазин;[22] это альфа-феноксильное производное этоперидон который, в свою очередь, был производным от тразодон.[23]

История

Нефазодон был открыт учеными Бристоль-Майерс Сквибб (BMS), которые стремились улучшить тразодон за счет снижения его седативных свойств.[23]

В 1994 году компания BMS получила мировые разрешения на использование нефазодона.[6] Он продавался в США под торговой маркой Serzone.[24] и в Европе под торговой маркой Dutonin.[25]

В 2002 году FDA обязало BMS добавить на этикетку препарата предупреждение в виде черного ящика о потенциальной смертельной токсичности для печени.[26][27] Мировые продажи в 2002 году составили 409 миллионов долларов.[25]

В 2003 г. Общественный гражданин подал петиция гражданина с просьбой FDA отозвать разрешение на продажу препарата в США, и в начале 2004 года организация подала в суд на FDA, чтобы попытаться принудительно отозвать препарат.[26][28] FDA ответило на петицию в июне 2004 г. и подало ходатайство об отклонении, а Public Citizen отозвала иск.[28]

Универсальные версии были представлены в США в 2003 году.[8] и Министерство здравоохранения Канады в том же году отозвало разрешение на продажу.[29]

В 2003 году объем продаж нефазодона составил около 100 миллионов долларов.[30] К тому времени он также продавался под дополнительными торговыми марками Serzonil, Nefadar и Rulivan.[6]

В апреле 2004 года BMS объявила, что собирается прекратить продажу Serzone в США в июне 2004 года, и заявила, что это связано со снижением продаж.[27][30] К тому времени BMS уже сняла препарат с рынка Европы, Австралии, Новой Зеландии и Канады.[27]

По состоянию на 2012 год в США был доступен генерический нефазодон.[31]

Общество и культура

Родовые имена

Нефазодон это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и БАН, в то время как нефазодон это его DCF и нефазодона гидрохлорид это его USAN и USP.[3][4][32][5]

Фирменные наименования

Нефазодон продается под рядом торговых марок, включая Дутонин (В, ES, IE, Великобритания ), Менфазона (ES ), Нефадар (CH, DE, Нет, SE ), Нефазодон BMS (В ), Нефазодона гидрохлорид Тева (НАС ), Резерил (ЭТО ), Руливан (ES ), и Серзоне (AU, CA, НАС ).[4][5] По состоянию на 2017 год он остается доступным только в ограниченном количестве как Нефазодона гидрохлорид Тева в Соединенные Штаты.[5]

Исследование

Использование нефазодона для предотвращения мигрень был изучен в связи с его антагонистическим действием на 5-HT2А[33] и 5-HT2C рецепторы.[34][35]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т Алан Ф. Шацберг, доктор медицины; Чарльз Б. Немерофф, доктор медицины, доктор философии (2017). Учебник психофармакологии, изданный Американской психиатрической ассоциацией, пятое издание. Американский психиатрический паб. С. 460–. ISBN  978-1-58562-523-9.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  2. ^ а б c d Джан Мария Пацифики; Олави Пелконен (24 мая 2001 г.). Индивидуальная изменчивость метаболизма лекарственных средств у человека. CRC Press. С. 103–. ISBN  978-0-7484-0864-1.
  3. ^ а б Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 857–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  4. ^ а б c Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 722–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  5. ^ а б c d "Международные бренды Нефазодона". Drugs.com. Получено 1 июня 2017.
  6. ^ а б c d «Актуальные препараты: Нефазодон». Информационный бюллетень ВОЗ по фармацевтике (1). 2003.
  7. ^ а б c «Серзон (нефазодон): побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение, дозировка и использование». RxList. Январь 2005 г.. Получено 3 июн 2017.
  8. ^ а б «Нефазодон». Патент на лекарства. Получено 3 июн 2017.
  9. ^ «Нефазодон». LiverTox (NIDDK). 2 июня 2017.
  10. ^ https://www.drugs.com/pro/nefazodone.html
  11. ^ Сассман Н., Гинзберг Д.Л., Бикофф Дж. (Апрель 2001 г.). «Влияние нефазодона на массу тела: объединенный анализ испытаний, контролируемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и имипрамином». Журнал клинической психиатрии. 62 (4): 256–60. Дои:10.4088 / JCP.v62n0407. PMID  11379839.
  12. ^ Lexi-Comp (сентябрь 2008 г.). «Нефазодон». Руководство Merck Professional. Проверено 29 ноября, 2008.
  13. ^ Спина Е., Санторо В., Д'Арриго С. (июль 2008 г.). «Клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с антидепрессантами второго поколения: обновление». Clin Ther. 30 (7): 1206–27. Дои:10.1016 / S0149-2918 (08) 80047-1. PMID  18691982.
  14. ^ Ричельсон, Эллиотт (1997). «Фармакокинетические лекарственные взаимодействия новых антидепрессантов: обзор воздействия на метаболизм других лекарств». Труды клиники Мэйо. 72 (9): 835–847. Дои:10.4065/72.9.835. ISSN  0025-6196. PMID  9294531.
  15. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  16. ^ а б c d е Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  17. ^ а б c d Оуэнс MJ, Морган WN, Плотт SJ, Nemeroff CB (1997). «Нейротрансмиттерный рецептор и профиль связывания переносчика антидепрессантов и их метаболитов». J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (3): 1305–22. PMID  9400006.
  18. ^ а б c d е ж г час я j Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология. 114 (4): 559–65. Дои:10.1007 / bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  19. ^ а б c d Рот Б.Л., Крезе В.К. (2006). «Скрининг рецептора дает подтвержденные молекулярные мишени для открытия лекарств». Curr. Pharm. Des. 12 (14): 1785–95. Дои:10.2174/138161206776873680. PMID  16712488.
  20. ^ Санчес К., Хиттель Дж. (1999). «Сравнение эффектов антидепрессантов и их метаболитов на обратный захват биогенных аминов и на связывание рецепторов». Cell. Мол. Нейробиол. 19 (4): 467–89. Дои:10.1023 / А: 1006986824213. PMID  10379421. S2CID  19490821.
  21. ^ а б c Шелдон Х. Прескорн; Кристина Ю. Станга; Джон П. Файнер; Рут Росс (6 декабря 2012 г.). Антидепрессанты: прошлое, настоящее и будущее. Springer Science & Business Media. С. 68–. ISBN  978-3-642-18500-7.
  22. ^ Дэвис, Рик; Уиттингтон, Рут; Брайсон, Харриет М. (апрель 1997 г.). «Нефазодон». Наркотики. 53 (4): 608–636. Дои:10.2165/00003495-199753040-00006. PMID  9098663.
  23. ^ а б Эйсон, Майкл С .; Тейлор, Дункан Б.; Риблет, Лесли А. (1987). «Атипичные психотропные агенты». В Уильямсе, Майкл; Малик, Джеффри Б. (ред.). Открытие и разработка лекарств. Springer Science & Business Media. п. 390. ISBN  9781461248286.
  24. ^ Associated Press (16 марта 2004 г.). «Группа потребителей добивается запрета на антидепрессанты». Новости NBC.
  25. ^ а б Хоффманн, Кэндис (8 января 2003 г.). «Бристол-Майерс отзовет дутонин в Европе». Первое слово в фармацевтике.
  26. ^ а б «Public Citizen подаст в суд на FDA из-за Serzone - новости фармацевтической отрасли». Фармацевтическое письмо. 22 марта 2004 г.
  27. ^ а б c Косгроув-Мазер, Бути (15 апреля 2004 г.). «Антидепрессант снят с продажи». CBS Новости.
  28. ^ а б «Решения и обновления суда» (PDF). FDA. Получено 3 июн 2017.
  29. ^ Lexchin, J (15 марта 2005 г.). «Изъятие лекарств с канадского рынка по соображениям безопасности, 1963-2004 гг.». CMAJ: Журнал Канадской медицинской ассоциации. 172 (6): 765–7. Дои:10.1503 / cmaj.045021. ЧВК  552890. PMID  15767610.
  30. ^ а б ДеНун, Дэниел Дж. (4 мая 2004 г.). "Компания убирает с рынка антидепрессанты". WebMD.
  31. ^ Садок, Бенджамин Дж .; Sadock, Virginia A .; Суссман, Норман (2012). «22. Нефазодон». Карманный справочник Каплана и Садока по лечению психиатрическими препаратами. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 251. ISBN  9781451154467.
  32. ^ И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 190–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  33. ^ Сапер JR, Lake AE, Теппер SJ (май 2001 г.). «Нефазодон для профилактики хронической ежедневной головной боли: открытое исследование». Головная боль. 41 (5): 465–74. Дои:10.1046 / j.1526-4610.2001.01084.x. PMID  11380644. S2CID  32785110.
  34. ^ Mylecharane EJ (1991). «Антагонисты рецепторов 5-HT2 и терапия мигрени». J. Neurol. 238 (Приложение 1): S45–52. Дои:10.1007 / BF01642906. PMID  2045831. S2CID  5941834.
  35. ^ Миллан MJ (2005). «Рецепторы серотонина 5-HT2C как мишень для лечения депрессивных и тревожных состояний: фокус на новых терапевтических стратегиях». Терапия. 60 (5): 441–60. Дои:10.2515 / терапия: 2005065. PMID  16433010.