Брекспипразол - Brexpiprazole

Брекспипразол
Brexpiprazole.svg
Brexpiprazole-optimized-ball-and-stick.png
Клинические данные
Произношение/брɛkˈsпɪпрəzoʊл/ брек-SPIP-rə-zohl
/рɛkˈsʌлтя/ рек-SUL-ти
Торговые наименованияRexulti, Rxulti
Другие именаOPC-34712
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa615046
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту) [2]
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность95% (ТМаксимум = 4 часа)[3]
Связывание с белками>99%
МетаболизмПеченочный (в основном при посредничестве CYP3A4 и CYP2D6 )
Устранение период полураспада91 час (брекспипразол), 86 часов (основной метаболит)
ЭкскрецияКал (46%), моча (25%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.242.305 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС27N3О2S
Молярная масса433.57 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Брекспипразол, продается под торговой маркой Rexulti среди прочего, это атипичный антипсихотик. Это дофамин D2 рецептор частичный агонист и был описан как «модулятор серотонин-дофаминовой активности» (SDAM). Препарат одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 10 июля 2015 г. для лечения шизофрения, и как дополнительное лечение за депрессия.[4][5] Он был разработан для обеспечения улучшенной эффективности и переносимости (например, менее акатизия, беспокойство и / или бессонница ) сверх установленных дополнительных методов лечения сильное депрессивное расстройство (MDD).[6]

Препарат разработан Оцука и Lundbeck, и считается преемником[7] самого продаваемого атипичного антипсихотического препарата Otsuka арипипразол (Abilify).

Медицинское использование

Брекспипразол используется при лечении шизофрении и в качестве вспомогательного средства при большом депрессивном расстройстве.[5][8]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с брекспипразолом (все дозы брекспипразола, кумулятивно превышающие или равные 5% по сравнению с плацебо), были Инфекция верхних дыхательных путей (6,9% против 4,8%), акатизия (6,6% против 3,2%), увеличение веса (6,3% против 0,8%), и назофарингит (5,0% против 1,6%).[9]

Взаимодействия

На основании информации, представленной в формах согласия, кажется, что брекспипразол является субстратом CYP2D6 и CYP3A4, как и его предшественник арипипразол. Участникам клинических испытаний рекомендуется избегать грейпфрут, Севильские апельсины и родственные цитрусовые.

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Атипичный антипсихотик § Фармакодинамика, и Антипсихотические препараты § Сравнение лекарств
Брекспипразол[10][11]
СайтKя (нМ)ДействиеСсылка
5-HT1А0.12Частичный агонист[11]
5-HT1B32ND[11]
5-HT2А0.47Антагонист[11]
5-HT2B1.9Антагонист[11]
5-HT2C12–34Частичный агонист[11]
5-HT5А140ND[11]
5-HT658Антагонист[11]
5-HT73.7Антагонист[11]
D1160ND[11]
D2L0.30Частичный агонист[11]
D31.1Частичный агонист[11]
D46.3ND[11]
D5NDNDND
α1А3.8Антагонист[11]
α1B0.17Антагонист[11]
α1D2.6Антагонист[11]
α2А15Антагонист[11]
α2B17Антагонист[11]
α2C0.59Антагонист[11]
β159Антагонист[11]
β267Антагонист[11]
β3>10,000ND[11]
ЧАС119Антагонист[11]
ЧАС2>10,000ND[11]
ЧАС3>10,000ND[11]
МАЧ52% при 10 мкМND[11]
  M167% при 10 мкМND[11]
  M2>10,000ND[11]
σ96% при 10 мкМND[11]
SERT65% при 10 мкМБлокиратор[11]
СЕТЬ0% при 10 мкМБлокиратор[11]
DAT90% при 10 мкМБлокиратор[11]
Значения Kя (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Большинство или все данные относятся к клонированным белкам человека.

Брекспипразол действует как частичный агонист из серотонин 5-HT1А рецептор и дофамин D2 и D3 рецепторы.[11] Частичные агонисты обладают как блокирующими, так и стимулирующими свойствами рецептора, с которым они связываются. Отношение блокирующей активности к стимулирующей активности определяет часть его клинических эффектов. Брекспипразол обладает большей блокирующей и меньшей стимулирующей активностью в отношении дофаминовых рецепторов, чем его предшественник, арипипразол, что может снизить риск возбуждения и беспокойства.[11] В частности, если арипипразол обладает внутренней активностью или агонистическим действием в D2 рецептора 60% +, брекспипразол имеет внутреннюю активность в отношении того же рецептора около 45%. Для арипипразола это означает большую активацию дофаминовых рецепторов при более низких дозах, при этом блокада достигается при более высоких дозах, тогда как брекспипразол является противоположным. Напротив, брекспипразол имеет гораздо более высокое сродство к 5-HT1А рецептор чем арипипразол, а также гораздо более высокой внутренней активностью. Характеристики брекспипразола in vivo показывают, что он может действовать как почти полный агонист 5-HT1А рецептор. Это также может лежать в основе более низкого потенциала, чем арипипразол, вызывать связанные с лечением двигательные расстройства, такие как акатизия, из-за последующего высвобождения дофамина, которое запускается 5-HT1А рецептор агонизм. Это также антагонист серотонина 5-HT2А, 5-HT2B, и 5-HT7 рецепторы, что может способствовать антидепрессивному эффекту. Он также связывает и блокирует α1А-, α1B-, α1D-, и α2C-адренорецепторы.[11] Препарат имеет незначительное близость для мускариновые рецепторы ацетилхолина и, следовательно, не имеет холинолитик последствия.[11] Хотя брекспипразол имеет меньшее сродство к ЧАС1 в сравнении с арипипразол может произойти увеличение веса.[12]

История

Партнерство с Lundbeck

В ноябре 2011 г. Оцука и Lundbeck объявила о глобальном союзе.[13] Lundbeck предоставил Otsuka авансовый платеж в размере 200 миллионов долларов, и сделка включает в себя платежи за разработку, регулирование и продажи на общую сумму 1,8 миллиарда долларов. В частности, для OPC-34712 Lundbeck получит 50% чистых продаж в Европе и Канаде и 45% чистых продаж в США от Otsuka.

Клинические испытания

Брекспипразол проходил клинические испытания для дополнительного лечения БДР, СДВГ у взрослых, биполярного расстройства.[14] и шизофрения.[15]

Большая депрессия

Фаза II

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II было рандомизировано 429 взрослых пациентов с БДР, которые продемонстрировали неадекватный ответ на от одного до трех АДТ в текущем эпизоде. Исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности брекспипразола в качестве дополнительного лечения к стандартному лечению антидепрессантами. Антидепрессанты, включенные в исследование, были десвенлафаксин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, и венлафаксин.[16]

Фаза III

Новый[когда? ] Фаза III исследования находилась в стадии набора: «Изучение безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)».[17] Его цель - «сравнить эффект брекспипразола с эффектом плацебо (неактивного вещества) в качестве дополнения к назначенному лечению антидепрессантами, одобренным FDA, у пациентов с сильное депрессивное расстройство которые демонстрируют неполный ответ на проспективное испытание того же назначенного FDA одобренного ADT ». Предполагаемый набор добровольцев составил 1250 человек.

СДВГ

  • Синдром дефицита внимания / гиперактивности (ШАГ-A)[18]

Шизофрения

Фаза I
  • Испытание по оценке влияния OPC-34712 (брекспипразола) на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством[19]
Фаза II
  • Исследование по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией[20]
Фаза III
  • Исследование эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON)[21][22]
  • Исследование эффективности трех различных доз OPC-34712 при лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR)[23]
  • Долгосрочное испытание OPC-34712 на пациентах с шизофренией[24]

Конференции

  • Результаты фазы II были представлены на ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации 2011 г. в мае 2011 г.[25]
  • Препарат представлен на 2-м Конгрессе Азиатского колледжа нейропсихофармакологии.[26] в сентябре 2011 г.
  • На Конгрессе США по психиатрии и психическому здоровью в ноябре 2011 года в Лас-Вегасе Роберт Маккуэйд представил результаты второго этапа исследования шизофрении.[27]

Общество и культура

Легальное положение

В январе 2018 года одобрен для лечения шизофрения в Японии.[28]

Патенты

Рекомендации

  1. ^ а б «Брекспипразол (Рексулти) во время беременности». Drugs.com. 10 февраля 2020 г.. Получено 18 августа 2020.
  2. ^ «Резюме для статьи ARTG: 273224 Rexulti brexpiprazole 4 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, блистеры». Управление терапевтических товаров (TGA). Получено 18 августа 2020.
  3. ^ «Таблетки REXULTI® (брекспипразол) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF). Рексулти (брекспипразол) Место для пациентов. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Токио, 101-8535, Япония. Получено 15 июля 2015.
  4. ^ «Рексулти (брекспипразол) в таблетках». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 10 июля 2015 г.. Получено 18 августа 2020.
  5. ^ а б «FDA одобряет новый препарат для лечения шизофрении и в качестве дополнения к антидепрессанту для лечения большого депрессивного расстройства». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Отдел новостей (Пресс-релиз). FDA. 2015-07-13. Архивировано из оригинал на 2015-07-15. Получено 14 июля 2015.
  6. ^ "Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc". Bloomberg Businessweek. Получено 10 февраля 2012.
  7. ^ «Otsuka HD уделяет первоочередное внимание разработке OPC-34712». База новостей химического бизнеса. 3 января 2011 г.. Получено 10 февраля 2012.
  8. ^ «FDA одобряет Rexulti (брекспипразол) в качестве дополнительного лечения для взрослых с большим депрессивным расстройством и в качестве лечения для взрослых с шизофренией». Х. Лундбек A / S (Пресс-релиз). 11 июля 2015 г.. Получено 18 августа 2020.
  9. ^ "Otsuka Pharmaceutical сообщает о результатах исследования фазы 2 OPC-34712 в отношении большого депрессивного расстройства". Новости-Medical.Net. 2011-05-16. Получено 10 февраля 2012.
  10. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй Маэда К., Сугино Х., Акадзава Х., Амада Н., Шимада Дж., Футамура Т. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Брекспипразол I: характеристика нового модулятора серотонин-дофаминовой активности in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 350 (3): 589–604. Дои:10.1124 / jpet.114.213793. PMID  24947465. S2CID  10768032.
  12. ^ Stahl SM (февраль 2016 г.). «Механизм действия брекспипразола: сравнение с арипипразолом». Спектры ЦНС. 21 (1): 1–6. Дои:10.1017 / S1092852915000954. PMID  26899451.
  13. ^ «Lundbeck и Otsuka Pharmaceutical подписывают историческое соглашение о поставках инновационных лекарств от психических расстройств по всему миру». Лундбек. Архивировано из оригинал 1 апреля 2012 г.. Получено 10 февраля 2012.
  14. ^ "www.healio.com/psychiatry/bipolar-disorder/news/online/%7B7281829f-0895-4785-88bc-9c76235e095c%7D/otsuka-lundbeck-initiate-phase-3-trials-of-rexulti-for-bipolar- i-расстройство ". www.healio.com. Получено 2017-10-16.
  15. ^ "Результаты поиска OPC-34712". Получено 10 февраля 2012.
  16. ^ Номер клинического исследования NCT00797966 за «Исследование безопасности и эффективности OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством» в ClinicalTrials.gov
  17. ^ Номер клинического исследования NCT01360632 за "Исследование безопасности и эффективности двух фиксированных доз OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством (исследование Polaris)" ClinicalTrials.gov
  18. ^ Номер клинического исследования NCT01074294 за «Исследование безопасности и эффективности OPC-34712 в качестве дополнительной терапии при лечении синдрома дефицита внимания / гиперактивности у взрослых (STEP-A)» на ClinicalTrials.gov
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01423916 для «Испытания по оценке эффектов OPC-34712 на QT / QTc у субъектов с шизофренией или шизоаффективным расстройством» в ClinicalTrials.gov
  20. ^ Номер клинического исследования NCT01451164 для "Испытания по подбору дозы OPC-34712 у пациентов с шизофренией" в ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического исследования NCT01393613 для «Исследования эффективности OPC-34712 у взрослых с острой шизофренией (BEACON)» в ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического исследования NCT01397786 для "Исследование безопасности и переносимости перорального OPC-34712 в качестве поддерживающего лечения у взрослых с шизофренией (ZENITH)" в ClinicalTrials.gov
  23. ^ Номер клинического исследования NCT01396421 за "Изучение эффективности трех различных доз OPC-34712 в лечении взрослых с острой шизофренией (VECTOR)" в ClinicalTrials.gov
  24. ^ Номер клинического исследования NCT01456897 для «Долгосрочное испытание OPC-34712 у пациентов с шизофренией» в ClinicalTrials.gov
  25. ^ «Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. объявляет о результатах исследования фазы 2 исследуемого продукта OPC-34712 в качестве дополнительной терапии у взрослых с большим депрессивным расстройством». 2011-05-16. Получено 16 февраля 2012.
  26. ^ «Доклиническая фармакология Brexpiprazole (Opc-34712): новое соединение с активностью частичного агониста дофаминового рецептора D2». Архивировано из оригинал 3 марта 2016 г.. Получено 16 февраля 2012.
  27. ^ "Тезисы плакатов сессии Конгресса психиатров США 2011 г.". Получено 16 февраля 2012.
  28. ^ «Компания Otsuka получила одобрение в Японии на производство и продажу новых таблеток антипсихотического препарата Rexulti от шизофрении ｜ Пресс-релизы». Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Получено 2018-10-04.
  29. ^ «Канадская база данных патентов 2620688». Получено 16 февраля 2012.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка