Амфетамин - Amphetamine

Амфетамин
ГОСТИНИЦА: Амфетамин

Клинические данные
Произношение	/æмˈжɛтəмяп/ (Слушать)
Торговые наименования	Evekeo, Adderall[примечание 1], другие
Другие имена	α-метилфенэтиламин
AHFS /Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a616004
Данные лицензии	нас DailyMed: Амфетамин
Беременность категория	нас: C (риск не исключен)[1]
Зависимость обязанность	Умеренный[2]
Зависимость обязанность	Умеренный
Маршруты администрация	Медицинский: устный, внутривенный[3] Развлекательный: устный, инсуффляция, ректальный, внутривенный, внутримышечный
Класс препарата	ЦНС стимулятор, аноректический
Код УВД	N06BA01 (ВОЗ) N06BA02 (ВОЗ) N06BA12 (ВОЗ)
Легальное положение
Легальное положение	Австралия: S8 (Контролируемый препарат) BR: Класс A3 (Психоактивные препараты) CA: График I DE: Anlage III (Требуется специальная форма рецепта) NZ: Класс B Великобритания: Класс B нас: Приложение II ООН: Психотропный список II
Фармакокинетический данные
Биодоступность	Устный: 75–100%[4]
Связывание с белками	20%[5]
Метаболизм	CYP2D6,[6] DBH,[14][15] FMO3[14][16][17]
Метаболиты	4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксиноэфедрин, 4-гидроксифенилацетон, бензойная кислота, гиппуровая кислота, норэфедрин, фенилацетон[6][7]
Начало действия	ИК дозирование: 30–60 минут[8] XR дозирование: 1.5–2 часы[9][10]
Устранение период полураспада	D-amph: 9–11 часы[6][11] L-амф.: 11–14 часы[6][11] pH -зависимые: 7–34 часы[12]
Продолжительность действия	ИК дозирование: 3–6 часы[2][9][13] XR дозирование: 8–12 часы[2][9][13]
Экскреция	В первую очередь почечный; pH -зависимый диапазон: 1–75%[6]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (RS) -1-фенилпропан-2-амин
Количество CAS	300-62-9 Y
PubChem CID	3007
IUPHAR / BPS	4804
DrugBank	DB00182 Y
ChemSpider	13852819 Y
UNII	CK833KGX7E
КЕГГ	D07445 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 2679 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL405 Y
NIAID ChemDB	018564
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID4022600
ECHA InfoCard	100.005.543
Химические и физические данные
Формула	C9ЧАС13N
Молярная масса	135.210 г · моль−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Хиральность	Рацемическая смесь[18]
Плотность	0,936 г / см3 при 25 ° C[19]
Температура плавления	11,3 ° C (52,3 ° F) (прогноз)[20]
Точка кипения	203 ° C (397 ° F) при 760мм рт. ст.[21]
Улыбки NC (CC1 = CC = CC = C1) C
ИнЧИ InChI = 1S / C9H13N / c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9 / h2-6,8H, 7,10H2,1H3 Y Ключ: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Амфетамин^{[заметка 2]} (по контракту с аlpha -мэтилphenetхиламин ) это Центральная нервная система (ЦНС) стимулятор продается под торговой маркой Evekeo, среди другие. Используется при лечении Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсия, и ожирение. Амфетамин был открыт в 1887 году и существует как два энантиомеры:^{[заметка 3]} левоамфетамин и декстроамфетамин. Амфетамин правильно относится к конкретному химическому веществу, рацемический бесплатная база, который представляет собой равные части двух энантиомеров, левоамфетамина и декстроамфетамина, в их чистых аминных формах. Термин часто используется неформально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически его использовали для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется как усилитель спортивных результатов и когнитивный усилитель, и в рекреационном афродизиак и эйфорический. Это рецептурный препарат во многих странах несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто жестко контролируются из-за значительных рисков для здоровья, связанных с рекреационное использование.^{[источники 1]}

Первый фармацевтический препарат амфетамина был Бензедрин, бренд, который использовался для лечения различных заболеваний. В настоящее время, фармацевтический амфетамин назначают как рацемический амфетамин, Adderall,^{[примечание 4]} декстроамфетамин, или неактивный пролекарство лиздексамфетамин. Амфетамин увеличивает моноамин и возбуждающий нейротрансмиссия в мозгу, с его наиболее выраженными эффектами, направленными на норэпинефрин и дофамин системы нейротрансмиттеров.^{[источники 2]}

В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как: эйфория, изменение в желание секса, повысился бодрствование, и улучшенный когнитивный контроль. Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, сопротивление усталости и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц. Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном употреблении амфетамина в рекреационных целях, но маловероятен при длительном медицинском применении в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психоз (например., заблуждения и паранойя ), что редко встречается в терапевтических дозах даже при длительном применении. Рекреационные дозы, как правило, намного превышают предписанные терапевтические дозы и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов.^{[источники 3]}

Амфетамин относится к класс фенэтиламина. Это также родительское соединение своего собственного структурного класса, замещенные амфетамины,^{[примечание 5]} который включает известные вещества, такие как бупропион, катинон, МДМА, и метамфетамин. Как член класса фенэтиламинов, амфетамин также химически родственен встречающимся в природе след амина нейромодуляторы, в частности фенэтиламин и N-метилфенэтиламин, оба из которых производятся в организме человека. Фенэтиламин является исходным соединением амфетамина, а N-метилфенэтиламин это позиционный изомер амфетамина, который отличается только расположением метильная группа.^{[источники 4]}

Использует

Медицинское

Амфетамин используется для лечения Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсия (нарушение сна), и ожирение, а иногда назначают не по назначению для своего прошлого медицинские показания, особенно для депрессия и хроническая боль.^[2][35][49]Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальные дофаминовая система развитие или повреждение нервов,^[50][51] но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины в терапевтических дозах, по-видимому, улучшают развитие мозга и рост нервов.^[52][53][54] Обзоры магнитно-резонансная томография (МРТ) исследования показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения в структуре и функциях мозга, обнаруживаемые у субъектов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, таких как правая хвостатое ядро из базальный ганглий.^[52][53][54]

Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ.^[43][55][56] Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной стимулирующей терапии для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировали эффективность и безопасность лечения.^[43][55] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. Е. Гиперактивности, невнимательности и импульсивности), усиливая качество жизни и академическая успеваемость, а также улучшение большого числа функциональных результатов^{[примечание 6]} по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антисоциальным поведением, вождением, немедицинским употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (например, академические, профессиональные, медицинские, финансовые и юридические услуги) и социальной функцией.^[43][56] В одном обзоре освещено девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения амфетамином от СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее увеличение на 4,5.IQ точек, постоянное повышение внимания и постоянное снижение разрушительного поведения и гиперактивности.^[55] Другой обзор показал, что на основании самого длинного последующие исследования проведенная на сегодняшний день, пожизненная терапия стимуляторами, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ как взрослый.^[43]

Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых областях мозга. системы нейротрансмиттеров;^[57] эти функциональные нарушения связаны с нарушением дофамин нейротрансмиссия в мезокортиколимбическая проекция и норэпинефрин нейротрансмиссия в норадренергических проекциях от голубое пятно к префронтальная кора.^[57] Психостимуляторы вроде метилфенидат и амфетамин эффективны при лечении СДВГ, потому что они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах.^[26][57][58] Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ.^[59] Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также обладают большей продолжительностью концентрации внимания.^[60][61] В Кокрейн отзывы^{[примечание 7]} по лечению СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами заявлено, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них выше процент отмены, чем у нестимулирующих препаратов из-за их неблагоприятных побочные эффекты.^[63][64] Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиковые расстройства Такие как синдром Туретта указали, что стимуляторы в целом не производят тики хуже, но высокие дозы декстроамфетамина могут обострить тики у некоторых людей.^[65]

Повышение производительности

Когнитивной деятельности

В 2015 г. регулярный обзор и метаанализ высокого качества клинические испытания обнаружили, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренные, но однозначные улучшения когнитивных функций, в том числе рабочая память, долгосрочный эпизодическая память, тормозящий контроль, и некоторые аспекты внимание у нормальных здоровых взрослых;^[66][67] Эти улучшающие познавательные способности эффекты амфетамина, как известно, частично опосредуются через косвенная активация обоих дофаминовый рецептор D₁ и адренорецептор α₂ в префронтальная кора.^[26][66] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидация памяти, что, в свою очередь, привело к улучшению отзыв информации.^[68] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей.^[26][69] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают важность задачи (мотивация к выполнению задачи) и повышение возбуждение (бодрствование), в свою очередь, способствует целенаправленному поведению.^[26][70][71] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче экзаменов.^[26][71][72] На основании исследований самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, 5–35% студентов колледжа используют отвлеченный Стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для улучшения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков.^[73][74][75] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут нарушить рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля.^[26][71]

Физическая производительность

Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его психологических и психологических свойств. эффекты повышения спортивных результатов, например, повышенная выносливость и внимательность;^[27][39] однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами.^[76][77] Было показано, что у здоровых людей при пероральных терапевтических дозах амфетамин увеличивает мышечная сила, ускорение, спортивные результаты в анаэробные условия, и выносливость (т. е. задерживает наступление усталость ), улучшая время реакции.^[27][78][79] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирование обратного захвата и релиз дофамина в центральной нервной системе.^[78][79][80] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированной уровни воспринимаемого напряжения за счет отключения «аварийного выключателя», позволяя предел температуры ядра для увеличения, чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно запрещена.^[79][81][82] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты;^[27][78] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, серьезно снижающие работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышенная температура тела.^[28][78]

Противопоказания

Согласно Международная программа химической безопасности (IPCS) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA),^{[примечание 8]} амфетамин противопоказан в людях с историей злоупотребление наркотиками,^{[примечание 9]} сердечно-сосудистые заболевания, суровый волнение, или сильное беспокойство.^[35][28][84] Он также противопоказан лицам с продвинутым атеросклероз (затвердение артерий), глаукома (повышенное глазное давление), гипертиреоз (чрезмерное производство гормона щитовидной железы) или от умеренного до тяжелого гипертония.^[35][28][84] Эти агентства указывают, что люди, испытавшие аллергические реакции к другим стимуляторам или тем, кто принимает ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) не следует принимать амфетамин,^[35][28][84] хотя документально подтверждено безопасное одновременное использование ингибиторов амфетамина и моноаминоксидазы.^[85][86] Эти агентства также заявляют, что все, у кого есть нервная анорексия, биполярное расстройство, депрессия, гипертония, проблемы с печенью или почками, мания, психоз, Феномен Рейно, припадки, щитовидная железа проблемы, тики, или же синдром Туретта следует контролировать свои симптомы при приеме амфетамина.^[28][84] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т.е. тератоген ), но злоупотребление амфетамином представляет опасность для плода.^[84] Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA рекомендуют матерям избегать грудного вскармливания при его употреблении.^[28][84] Из-за возможности обратимого замедления роста,^{[примечание 10]} USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым прописаны амфетаминовые препараты.^[28]

Побочные эффекты

В неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество используемого амфетамина является основным фактором, определяющим вероятность и серьезность побочных эффектов.^[28][39] Амфетаминовые продукты, такие как Adderall, Декседрин и их генерические эквиваленты в настоящее время одобрены USFDA для долгосрочного терапевтического использования.^[36][28] Рекреационное использование амфетамина обычно требует гораздо больших доз, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях.^[39]

Физический

Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертония или же гипотония из вазовагальный ответ, Феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и стопам), и тахикардия (учащение пульса).^[28][39][87] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать: Эректильная дисфункция, частые эрекции или длительная эрекция.^[28] Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать: боль в животе, запор, понос, и тошнота.^[2][28][88] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают: потеря аппетита, помутнение зрения, сухость во рту, чрезмерное скрежетание зубами, кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванная лекарственными средствами), сниженная порог захвата, тики (тип двигательного расстройства), и потеря веса.^{[источники 5]} При обычных фармацевтических дозах опасные побочные эффекты со стороны организма возникают редко.^[39]

Амфетамин стимулирует медуллярные дыхательные центры, производя более быстрое и глубокое дыхание.^[39] У нормального человека в терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден.^[39] Амфетамин также вызывает сокращение в моче сфинктер мочевого пузыря, мышца, контролирующая мочеиспускание, что может вызвать затруднение мочеиспускания.^[39] Этот эффект может быть полезен при лечении ночное недержание мочи и потеря контроля над мочевым пузырем.^[39] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо.^[39] Если кишечная активность высока, амфетамин может снизить перистальтика желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое проходит через пищеварительную систему);^[39] однако амфетамин может повысить моторику, когда гладкая мышца тракта расслаблен.^[39] Амфетамин также имеет небольшой обезболивающее эффект и может усилить обезболивающее действие опиоиды.^[2][39]

Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (внезапная смерть, острое сердечно-сосудистое заболевание, и Инсульт ) и медицинское использование амфетамина или других стимуляторов СДВГ.^{[источники 6]} Однако фармацевтические препараты амфетамина противопоказан у лиц с сердечно-сосудистые заболевания.^{[источники 7]}

Психологические

При обычных терапевтических дозах наиболее частые психологические побочные эффекты амфетамина включают усиление бдительность, опасения, концентрация, инициатива, самоуверенность и общительность, перепады настроения (приподнятое настроение затем мягко в депрессии ), бессонница или же бодрствование и снижение чувства усталости.^[28][39] Менее распространенные побочные эффекты включают: беспокойство, изменение в либидо, грандиозность, раздражительность, повторяющиеся или навязчивый поведение и беспокойство;^{[источники 8]} эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния.^[39] Амфетаминовый психоз (например., заблуждения и паранойя ) может возникнуть у активных пользователей.^[28][40][41] Хотя это очень редко, этот психоз также может возникать в терапевтических дозах при длительной терапии.^[28][41][42] Согласно USFDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность.^[28]

Амфетамин также вызывает предпочтение условного места у людей, принимающих терапевтические дозы,^[63][95] Это означает, что люди предпочитают проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин.^[95][96]

Нарушения подкрепления

Зависимость

Сигнальный каскад в прилежащее ядро что приводит к зависимости от амфетамина Примечание: цветной текст содержит ссылки на статьи. Ядерная пора Ядерная мембрана Плазматическая мембрана Cav1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 граммs граммввод / вывод AC лагерь лагерь PKA CaM CaMKII ДАРПП-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 [Цветовая легенда 1] На этой диаграмме изображены сигнальные события в центр вознаграждения мозга вызванные хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, например амфетамина, метамфетамин, и фенэтиламин. После пресинаптического дофамин и глутамат совместный выпуск такими психостимуляторами,[100][101] постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеры запускать внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь что в конечном итоге приводит к увеличению CREB фосфорилирование.[100][102] Фосфорилированный CREB увеличивает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, подавляет c-Fos ген с помощью корепрессоры;[100][103][104] c-Fos подавление действует как молекулярный переключатель, который способствует накоплению ΔFosB в нейроне.[105] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1–2 месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия стимуляторов в высоких дозах.[103][104] ΔFosB функционирует как «один из главных управляющих белков», который производит связанные с зависимостью структурные изменения в головном мозге, а при достаточном накоплении - с помощью последующих целей (например, ядерный фактор каппа B ), вызывает привыкание.[103][104]

Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном употреблении амфетамина в рекреационных целях, но маловероятен при длительном медицинском употреблении в терапевтических дозах;^[43][44][45] Фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ как взрослый.^[43] Патологическая гиперактивация мезолимбический путь, а дофаминовый путь что связывает вентральная тегментальная область к прилежащее ядро, играет центральную роль в амфетаминовой зависимости.^[106][107] Лица, которые часто самоуправление высокие дозы амфетамина имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень прилежащий ΔFosB, «молекулярный переключатель» и «главный контрольный белок» для зависимости.^{[97][108][109]} Как только прилежащее ядро ​​ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. Е. Компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим усилением его экспрессии.^[108][110] Хотя в настоящее время нет эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости.^[111][112] Постоянные аэробные упражнения на регулярной основе также являются эффективным средством лечения амфетаминовой зависимости;^{[источники 9]} ЛФК улучшает клинический результаты лечения и могут использоваться как дополнительная терапия с поведенческой терапией от зависимости.^[111][113]

Биомолекулярные механизмы

Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессия гена в мезокортиколимбическая проекция, которые возникают через транскрипционный и эпигенетический механизмы.^{[109][114][115]} Самое важное факторы транскрипции^{[примечание 11]} производят эти изменения Гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы Delta FBJ (ΔFosB ), лагерь белок, связывающий элемент ответа (CREB ), и ядерный фактор-каппа B (NF-κB ).^[109] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку ΔFosB чрезмерное выражение (т. е. аномально высокий уровень экспрессии генов, который вызывает выраженный фенотип ) в D1-типа средние шиповатые нейроны в прилежащее ядро является необходимо и достаточно^{[примечание 12]} для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, поощрение поощрения и эскалация наркотиков самоуправление ) вовлечены в зависимость.^{[97][108][109]} Как только ΔFosB экспрессируется в достаточной степени, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB.^[97][108] Это было связано с пристрастием к алкоголь, каннабиноиды, кокаин, метилфенидат, никотин, опиоиды, фенциклидин, пропофол, и замещенные амфетамины, среди прочего.^{[источники 10]}

ΔJunD, фактор транскрипции и G9a, а гистон-метилтрансфераза Оба фермента противостоят функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии.^{[97][109][119]} Достаточно избыточная экспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с вирусные векторы может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB).^[109] Точно так же гиперэкспрессия G9a в прилежащей области приводит к заметному увеличению гистон 3 лизин остаток 9 диметилирование (H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованной нервный и поведенческая пластичность при хроническом употреблении наркотиков,^{[источники 11]} что происходит через H3K9me2 -опосредованный подавление из факторы транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной репрессии различных транскрипционных мишеней ΔFosB (например, CDK5 ).^{[109][119][120]} ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды, например, вкусная еда, секс и упражнения.^{[110][109][123]} Поскольку и естественные награды, и наркотики, вызывающие привыкание вызвать выражение ΔFosB (т.е. они заставляют мозг производить его больше), хроническое получение этих наград может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости.^[110][109] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, вызывающим зависимость как от амфетамина, так и от амфетаминовой зависимости. сексуальные пристрастия, которые представляют собой компульсивное сексуальное поведение в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетаминов.^{[110][124][125]} Эти сексуальные пристрастия связаны с синдром дисрегуляции дофамина что происходит у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты.^[110][123]

Воздействие амфетамина на регуляцию генов зависит как от дозы, так и от пути введения.^[115] Большинство исследований регуляции генов и зависимости основано на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах.^[115] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны.^[115] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает значительного влияния на регуляцию генов.^[115]

Фармакологические методы лечения

По состоянию на декабрь 2019 г.^{[Обновить]} нет эффективного фармакотерапия от амфетаминовой зависимости.^{[126][127][128]} Обзоры за 2015 и 2016 годы показали, что TAAR1 -селективные агонисты обладают значительным терапевтическим потенциалом для лечения психостимулирующих зависимостей;^[38][129] однако по состоянию на февраль 2016 г.^{[Обновить]} единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты.^[38][129] Зависимость от амфетаминов в значительной степени опосредована повышенной активацией дофаминовые рецепторы и совмещенный Рецепторы NMDA^{[примечание 13]} в прилежащем ядре;^[107] ионы магния ингибировать рецепторы NMDA, блокируя рецептор кальциевый канал.^[107][130] В одном обзоре было высказано предположение, что на основе испытаний на животных патологическое (вызывающее привыкание) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния во всем мозге.^[107] Дополнительный магний^{[примечание 14]} было показано, что лечение снижает амфетамин самоуправление (т.е. дозы, введенные самому себе) у людей, но это не эффективный монотерапия от амфетаминовой зависимости.^[107]

Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических препаратов, использованных в РКИ для лечения зависимости от амфетамина и метамфетамина;^[127] было обнаружено лишь слабое свидетельство того, что метилфенидат может уменьшить самостоятельное введение амфетамина или метамфетамина.^[127] Доказательства отсутствия пользы от большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин, сертралин ), нейролептики (арипипразол ), противосудорожные препараты (топирамат, баклофен, габапентин ), налтрексон, варениклин, цитиколин, ондансетрон, Промета, рилузол, атомоксетин, декстроамфетамин и модафинил.^[127]

Поведенческие процедуры

Систематический обзор 2018 г. и сетевой мета-анализ из 50 исследований, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств в отношении амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, обнаружили, что комбинированная терапия с обоими управление непредвиденными обстоятельствами и подход к укреплению сообщества имели самую высокую эффективность (т.е. уровень воздержания) и приемлемость (т.е. самый низкий уровень отсева).^[131] Другие методы лечения, изученные в анализе, включали: монотерапия с управлением на случай непредвиденных обстоятельств или подходом к усилению сообщества, когнитивно-поведенческая терапия, 12-шаговые программы, внеплановые методы лечения, основанные на вознаграждении, психодинамическая терапия, и другие комбинированные методы лечения, включающие их.^[131]

Кроме того, исследование нейробиологические эффекты физических упражнений предполагает, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращает развитие наркозависимости и является эффективным дополнительная терапия (т.е. дополнительное лечение) от амфетаминовой зависимости.^{[источники 9]} Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве дополнительного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов.^{[111][113][132]} Особенно, упражнение аэробики снижает самоуправление психостимуляторов, снижает восстановление (т. е. рецидив) поиска наркотиков и вызывает усиление дофаминовый рецептор D₂ (DRD2) плотность в полосатое тело.^[110][132] Это противоположно применению патологических стимуляторов, которые вызывают снижение плотности полосатого тела DRD2.^[110] В одном обзоре отмечалось, что упражнения также могут предотвратить развитие наркотической зависимости, изменяя ΔFosB или c-Fos иммунореактивность в полосатом теле или других частях система вознаграждений.^[112]

Зависимость и уход

Переносимость лекарств быстро развивается при злоупотреблении амфетамином (т. е. при употреблении амфетамина в рекреационных целях), поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более больших доз наркотика для достижения того же эффекта.^[133][134]Согласно Кокрановскому обзору на снятие у людей, которые навязчиво употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после их последней дозы».^[135] В этом обзоре отмечается, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз являются частыми, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недели с заметной фазой "краха", происходящей в течение первой недели.^[135] Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тяга к наркотикам, в депрессии, усталость, повышенный аппетит, повышенное движение или уменьшенное движение, отсутствие мотивации, бессонница или сонливость, и осознанные сны.^[135] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости.^[135] Легких симптомов абстиненции после прекращения лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, уменьшив дозу.^[2]

Передозировка

Передозировка амфетамина может вызвать множество различных симптомов, но при надлежащем уходе редко приводит к летальному исходу.^[2][84][136] Выраженность симптомов передозировки увеличивается с увеличением дозировки и уменьшается с увеличением дозы. переносимость лекарств к амфетамину.^[39][84] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу.^[84] Симптомы умеренной и очень большой передозировки перечислены ниже; смертельное отравление амфетамином обычно также сопровождается судорогами и кома.^[28][39] В 2013 году передозировка амфетамином, метамфетамином и другими соединениями, причастными к "расстройство, связанное с употреблением амфетамина "привело к примерно 3788 смертельным случаям во всем мире (3,425–4,145 летальные исходы, 95% уверенность ).^{[примечание 15][137]}

Токсичность

У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергические реакции. нейротоксичность, или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется дофамином Терминал вырождение и снижение функции транспортера и рецептора.^[139][140] Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека.^[141][142] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексия, чрезмерное образование активные формы кислорода, и увеличил самоокисление дофамина.^{[источники 13]} Модели животных нейротоксичности от воздействия высоких доз амфетамина указывают на возникновение гиперпирексии (т. е. внутренняя температура тела ≥ 40 ° C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином.^[140] Длительное повышение температуры мозга выше 40 ° C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя выработке активных форм кислорода, нарушая функцию клеточного белка и временно повышая гематоэнцефалический барьер проницаемость.^[140]

Психоз

Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может проявляться различными симптомами, такими как бред и паранойя.^[40][41] В Кокрановском обзоре лечения амфетаминовых, декстроамфетаминовых и метамфетаминовых психозов говорится, что примерно 5–15% пользователей не могут полностью восстановиться.^[40][145] Согласно тому же обзору, есть по крайней мере одно испытание, которое показывает антипсихотик лекарства эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза.^[40] Психоз редко возникает в результате терапевтического использования.^[28][41][42]

Лекарственные взаимодействия

Известно, что многие типы веществ взаимодействовать с амфетамином, что приводит к изменению действие лекарства или же метаболизм амфетамина, взаимодействующего вещества или обоих.^[28] Ингибиторы ферментов которые метаболизируют амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ) продлит его период полувыведения, что означает, что его действие будет длиться дольше.^[16][28] Амфетамин также взаимодействует с MAOI, особенно моноаминоксидаза A ингибиторы, так как ИМАО и амфетамин увеличивают плазма катехоламины (т. е. норадреналин и дофамин);^[28] поэтому одновременное использование обоих опасно.^[28] Амфетамин модулирует действие большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может уменьшать действие успокаивающие и депрессанты и усилить эффект стимуляторы и антидепрессанты.^[28] Амфетамин может также уменьшать действие гипотензивные средства и нейролептики из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно.^[28] Добавка цинка может уменьшить минимальная эффективная доза амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ.^{[примечание 16][150]}

В общем, при употреблении амфетамина с пищей значительного взаимодействия не наблюдается, но pH содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на поглощение и выделение амфетамина соответственно.^[28] Кислые вещества уменьшают абсорбцию амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества действуют наоборот.^[28] Из-за влияния pH на абсорбцию амфетамин также взаимодействует с редукторами кислоты желудочного сока, такими как ингибиторы протонной помпы и ЧАС₂ антигистаминные препараты, которые увеличивают pH желудочно-кишечного тракта (то есть делают его менее кислым).^[28]

Фармакология

Фармакодинамика

Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне через AADC Амфетамин попадает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT.[37] Оказавшись внутри, он связывается с TAAR1 или попадает в синаптические везикулы через VMAT2.[37][151] Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает выброс дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2.[151][152] Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорострельность дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназа А (PKA) и протеинкиназа C (PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT.[37][153][154] PKA-фосфорилирование заставляет DAT уходить в пресинаптический нейрон (усвоить ) и прекратите транспортировку.[37] PKC-фосфорилированный DAT может работать в обратном направлении или, как PKA-фосфорилированный DAT, усвоение и прекращение транспорта.[37] Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα -зависимый путь, вызывающий отток дофамина.[155][156]

Амфетамин проявляет свои поведенческие эффекты, изменяя использование моноамины как нейронные сигналы в головном мозге, прежде всего в катехоламин нейроны в путях вознаграждения и исполнительных функций мозга.^[37][58] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в схеме вознаграждения и исполнительном функционировании, дофамина и норадреналина, резко возрастают в зависимости от дозы амфетамином из-за его воздействия на переносчики моноаминов.^{[37][58][151]} В усиление и мотивационная значимость стимулирующие эффекты амфетамина в основном связаны с усилением дофаминергической активности в мезолимбический путь.^[26] В эйфорический и двигательные эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает концентрацию синаптического дофамина и норэпинефрина в полосатое тело.^[3]

Амфетамин был признан сильнодействующим полный агонист из следовой амин-ассоциированный рецептор 1 (TAAR1), а грамм_s-связанный и грамм_q-связанный Рецептор, связанный с G-белком (GPCR), открытый в 2001 году, что важно для регуляции моноаминов мозга.^[37][157] Активация TAAR1 увеличивается лагерь производство через аденилилциклаза активация и тормозит транспортер моноаминов функция.^[37][158] Моноамин ауторецепторы (например., D₂ короткая, пресинаптический α₂, и пресинаптический 5-HT_1А ) обладают эффектом, противоположным TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов.^[37][38] В частности, амфетамин и следы аминов обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами.^[37][38] Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами зависит от участка и от присутствия TAAR1. совместная локализация в связанных моноаминовых нейронах.^[37]

В дополнение к нейрональному моноамину транспортеры, амфетамин также подавляет оба везикулярные переносчики моноаминов, VMAT1 и VMAT2, а также SLC1A1, SLC22A3, и SLC22A5.^{[источники 14]} SLC1A1 - это возбуждающий переносчик аминокислот 3 (EAAT3), транспортер глутамата, расположенный в нейронах, SLC22A3 - экстранейрональный транспортер моноаминов, который присутствует в астроциты, а SLC22A5 является высокоаффинным карнитин транспортер.^{[источники 14]} Известно, что амфетамин сильно индуцирует транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (КОРЗИНА) экспрессия гена,^[5][164] а нейропептид вовлечены в пищевое поведение, стресс и вознаграждение, что вызывает заметное увеличение нейронального развития и выживания in vitro.^{[5][165][166]} Рецептор CART еще предстоит идентифицировать, но есть существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным грамм_я/ГРАММ_о-связанный GPCR.^[166][167] Амфетамин также подавляет моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следов аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов.^[22][168] У людей единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является 5-HT1A рецептор, где он действует как агонист с низким микромолярный близость.^[169][170]

Полный профиль кратковременных лекарственных эффектов амфетамина у людей в основном определяется усилением клеточной связи или нейротрансмиссия из дофамин,^[37] серотонин,^[37] норэпинефрин,^[37] адреналин,^[151] гистамин,^[151] CART пептиды,^[5][164] эндогенные опиоиды,^{[171][172][173]} адренокортикотропный гормон,^[174][175] кортикостероиды,^[174][175] и глутамат,^[155][160] на которые он влияет через взаимодействие с КОРЗИНА, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2, и, возможно, другие биологические мишени.^{[источники 15]} Амфетамин также активирует семь человеческих карбоангидраза ферменты, некоторые из которых экспрессируются в головном мозге человека.^[176]

Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1 чем левоамфетамин.^[177] Следовательно, декстроамфетамин производит больше ЦНС стимуляции, чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты.^[39][177]

Дофамин

В определенных областях мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптическая щель.^[37] Амфетамин может попадать в пресинаптический нейрон либо через DAT или путем прямой диффузии через мембрану нейронов.^[37] Вследствие захвата DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере.^[37] Попадая в пресинаптический нейрон, амфетамин активирует TAAR1 который через протеинкиназа А (PKA) и протеинкиназа C (PKC) сигнализация, вызывает DAT фосфорилирование.^[37] Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к DAT. интернализация (неконкурентоспособный ингибирование обратного захвата), но PKC-опосредованный только фосфорилирование вызывает обращение транспорта дофамина через DAT (т. е. дофамин отток ).^{[примечание 16][37][178]} Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неустановленный Са2 + / кальмодулин-зависимая протеинкиназа (CAMK) -зависимый путь, в свою очередь вызывающий отток дофамина.^{[157][155][156]} Через прямую активацию G-белки, выпрямляющие внутрь калиевые каналы, TAAR1 уменьшает скорострельность дофаминовых нейронов, предотвращая гипер-дофаминергическое состояние.^{[153][154][179]}

Амфетамин также является субстратом пресинаптического везикулярный переносчик моноаминов, VMAT2.^[151][152] После поглощения амфетамина в VMAT2 амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптические везикулы в цитозоль через отток дофамина через VMAT2.^[151][152] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель посредством обратного транспорта в DAT.^{[37][151][152]}

Норэпинефрин

Как и дофамин, амфетамин в зависимости от дозы увеличивает уровень синаптического норэпинефрина, прямого предшественника адреналин.^[46][58] На основе нейронных TAAR1 мРНК По мнению авторов, амфетамин влияет на норэпинефрин аналогично дофамину.^{[37][151][178]} Другими словами, амфетамин вызывает опосредованный TAAR1 отток и неконкурентоспособный ингибирование обратного захвата фосфорилированным СЕТЬ, конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норэпинефрина из VMAT2.^[37][151]

Серотонин

Амфетамин оказывает на серотонин аналогичные, но менее выраженные эффекты, как на дофамин и норэпинефрин.^[37][58] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норэпинефрин, как полагают, фосфорилирует SERT через TAAR1.^[37][151] Как и дофамин, амфетамин имеет низкое микромолярное сродство у человека. Рецептор 5-HT1A.^[169][170]

Другие нейротрансмиттеры, пептиды, гормоны и ферменты

Прием амфетамина у людей увеличивается эндогенный опиоид релиз в нескольких структурах мозга в система вознаграждений.^{[171][172][173]} Внеклеточные уровни глутамат, Главная возбуждающий нейромедиатор в головном мозге, увеличивается в полосатом теле после воздействия амфетамина.^[155] Это увеличение внеклеточного глутамата предположительно происходит за счет индуцированной амфетамином интернализации EAAT3, переносчик обратного захвата глутамата в дофаминовых нейронах.^[155][160] Амфетамин также вызывает селективное высвобождение гистамин из тучные клетки и отток из гистаминергические нейроны через VMAT2.^[151] Острое введение амфетамина также может увеличить адренокортикотропный гормон и кортикостероид уровни в плазма крови путем стимулирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось.^{[35][174][175]}

В декабре 2017 года было проведено первое исследование по оценке взаимодействия амфетамина и человека. карбоангидраза опубликованы ферменты;^[176] Из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы амфетамин сильно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в человеческий мозг, с низкими наномолярными или низкими микромолярными активирующими эффектами.^[176] На основании доклинических исследований, активация церебральной карбоангидразы имеет эффекты, улучшающие когнитивные функции;^[181] но, основываясь на клиническом применении ингибиторы карбоангидразы, активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с побочными эффектами, такими как окуляр активация, обостряющая глаукома.^[181]

Фармакокинетика

Устный биодоступность амфетамина зависит от pH желудочно-кишечного тракта;^[28] это хорошо поглощен из кишечника, а биодоступность декстроамфетамина обычно превышает 75%.^[4] Амфетамин - слабое основание с пK_а 9,9;^[6] следовательно, когда pH является основным, больше лекарственного средства находится в его липид растворимый бесплатная база формы, и больше всасывается через богатые липидами клеточные мембраны кишечника эпителий.^[6][28] И наоборот, кислый pH означает, что лекарство преимущественно находится в водорастворимой форме. катионный (солевой) форме и меньше всасывается.^[6] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белки плазмы.^[5] После абсорбции амфетамин легко распределяет в большинство тканей организма, при этом высокие концентрации встречаются в спинномозговая жидкость и мозг ткань.^[12]

В период полураспада энантиомеров амфетамина различаются в зависимости от pH мочи.^[6] При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часы и 11–14 часов соответственно.^[6] Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомера до 7 часов;^[12] очень щелочная моча увеличивает период полувыведения до 34 часов.^[12] Варианты немедленного высвобождения и пролонгированного высвобождения солей обоих изомеров достигают пиковые концентрации в плазме через 3 часа и 7 часов после введения дозы соответственно.^[6] Амфетамин - это устранен через почки, с 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи.^[6] Когда pH мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше.^[6] Когда pH мочи ненормальный, извлечение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно.^[6] После приема внутрь амфетамин появляется в моче в течение 3 часов.^[12] Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы.^[12] 

Пролекарство лиздексамфетамин не так чувствительно к pH, как амфетамин, когда всасывается в желудочно-кишечном тракте;^[182] после всасывания в кровоток он превращается в эритроцит -ассоциированный ферменты в декстроамфетамин через гидролиз.^[182] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа.^[182]

CYP2D6, дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА лигаза (XM-лигаза) и глицин N-ацилтрансфераза (GLYAT) ферменты, известные метаболизировать амфетамин или его метаболиты в организме человека.^{[источники 16]} Амфетамин имеет множество продуктов метаболизма, в том числе: 4-гидроксиамфетамин, 4-гидроксиноэфедрин, 4-гидроксифенилацетон, бензойная кислота, гиппуровая кислота, норэфедрин, и фенилацетон.^[6][7] Среди этих метаболитов активные симпатомиметики находятся 4-гидроксиамфетамин,^[183] 4-гидроксиноэфедрин,^[184] и норэфедрин.^[185] Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-деалкилирование и дезаминирование.^[6][186] Известные метаболические пути, определяемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:

Метаболические пути амфетамина у людей[источники 16] 4-гидроксифенилацетон Фенилацетон Бензойная кислота Гиппуровая кислота Амфетамин Норэфедрин 4-гидроксиамфетамин 4-Hydroxynorephedrine Пара- Гидроксилирование Пара- Гидроксилирование Пара- Гидроксилирование CYP2D6 CYP2D6 неопознанный Бета- Гидроксилирование Бета- Гидроксилирование DBH DBH [примечание 17] Окислительный Дезаминирование FMO3 Окисление неопознанный Глицин Конъюгация XM-лигаза ГЛЯТ Основные активные метаболиты амфетамина: 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин;[7] при нормальном pH мочи около 30–40% амфетамина выводится в неизмененном виде, и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд).[6] Остальные 10–20% выводится в виде активных метаболитов.[6] Бензойная кислота метаболизируется XM-лигаза в промежуточный продукт, бензоил-КоА, который затем метаболизируется ГЛЯТ в гиппуровую кислоту.[188]

Фармакомикробиомика

В человеческий метагеном (т. е. генетический состав человека и всех микроорганизмов, обитающих на теле человека или внутри него) значительно различается у разных людей.^[192][193] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает количество человеческих клеток (десятки триллионов),^{[примечание 18][192][194]} существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарствами и микробиомом человека, включая: лекарства, изменяющие состав человеческий микробиом, метаболизм лекарств микробными ферментами, изменяющими действие препарата фармакокинетический профиль и микробный метаболизм лекарства, влияющие на клиническую эффективность и токсичность профиль.^{[192][193][195]} Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика.^[192]

Похож на большинство биомолекулы и другие перорально ксенобиотики (например, наркотики), предполагается, что амфетамин подвергается беспорядочному метаболизму микробиота желудочно-кишечного тракта человека (в первую очередь бактерии) до абсорбции в кровоток.^[195] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза от напряжения Кишечная палочка обычно встречается в кишечнике человека, был обнаружен в 2019 году.^[195] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин с примерно одинаковым сродством связывания для всех трех соединений.^[195]

Родственные эндогенные соединения

Амфетамин имеет очень похожую структуру и функции на эндогенный следовые амины, встречающиеся в природе нейромодулятор молекулы, производимые в человеческом теле и мозге.^{[37][46][196]} Среди этой группы наиболее близкими соединениями являются фенэтиламин, исходное соединение амфетамина и N-метилфенэтиламин, изомер амфетамина (т. е. имеет идентичную молекулярную формулу).^{[37][46][197]} В организме человека фенэтиламин вырабатывается непосредственно из L-фенилаланин посредством декарбоксилаза ароматических аминокислот (AADC) фермент, который превращает L-ДОПА в дофамин.^[46][197] В очереди, N-метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина фенилэтаноламин N-метилтрансфераза, тот же фермент, который превращает норэпинефрин в адреналин.^[46][197] Как и амфетамин, фенэтиламин и N-метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1;^{[37][196][197]} в отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидаза B, и поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин.^[46][197]

Химия

Рацемический амфетамин Левоамфетамин Декстроамфетамин В скелетные структуры из L-амф. и D-amph

Флакон бесцветного свободного основания амфетамина

Амфетамина гидрохлорид (левая чаша)
Фенил-2-нитропропен (правильные чашки)

Амфетамин - это метил гомолог нейромедиатора фенэтиламина млекопитающих с химической формулой C₉ЧАС₁₃N. Атом углерода, примыкающий к первичный амин это стереогенный центр, а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеры.^[23] Эта рацемическая смесь может быть разделена на ее оптические изомеры:^{[примечание 19]} левоамфетамин и декстроамфетамин.^[23] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина является подвижным, бесцветным и летучий жидкость с характерно сильным амин запах и едкий, жгучий вкус.^[21] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипат амфетамина,^[198] аспартат,^[28] гидрохлорид,^[199] фосфат,^[200] сахар^[28] сульфат,^[28] и дубленый.^[201] Сульфат декстроамфетамина - наиболее распространенная энантиочистая соль.^[47] Амфетамин также является исходным соединением собственный структурный класс, который включает ряд психоактивных производные.^[14][23] В органической химии амфетамин - отличный хиральный лиганд для стереоселективный синтез из 1,1'-би-2-нафтол.^[202]

Замещенные производные

Замещенные производные амфетамина или «замещенные амфетамины» представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»;^{[14][48][203]} в частности, это химический класс включает производная соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра амфетамина на заместители.^{[14][48][204]} Класс включает сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены подобно МДМА, и противоотечные средства подобно эфедрин, среди других подгрупп.^{[14][48][203]}

Синтез

Поскольку о первом препарате было сообщено в 1887 году,^[205] разработаны многочисленные пути синтеза амфетамина.^[206][207] Наиболее распространенный путь легального и незаконного синтеза амфетамина использует неметаллическое восстановление, известное как Лейкарт реакция (способ 1).^[47][208] На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамид, либо используя дополнительные муравьиная кислота или формамид как восстановитель дает N-формиламфетамин. Этот промежуточный продукт затем гидролизуют с помощью соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли.^[208][209]

Номер киральные разрешения были разработаны для разделения двух энантиомеров амфетамина.^[206] Например, рацемический амфетамин можно лечить d-Винная кислота сформировать диастереоизомерный соль, которая частично кристаллизовался с образованием декстроамфетамина.^[210] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах.^[211] Кроме того, несколько энантиоселективный были разработаны синтезы амфетамина. В одном примере оптически чистый (р) -1-фенилэтанамин конденсируется с фенилацетоном с образованием хирального База Шиффа. На ключевом этапе это промежуточное звено сокращается на каталитическое гидрирование с передачей хиральности на атом углерода альфа аминогруппе. Расщепление бензиловый аминная связь путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин.^[211]

Большое количество альтернативных путей синтеза амфетамина было разработано на основе классических органических реакций.^[206][207] Одним из примеров является Friedel – Crafts алкилирование бензол к аллилхлорид с получением бета-хлорпропилбензола, который затем реагирует с аммиаком с образованием рацемического амфетамина (метод 2).^[212] В другом примере используется Реакция Риттера (способ 3). На этом маршруте аллилбензол реагирует ацетонитрил в серной кислоте, чтобы получить органосульфат который, в свою очередь, обрабатывается гидроксидом натрия, чтобы получить амфетамин через ацетамид средний.^[213][214] Третий маршрут начинается с этил 3-оксобутаноат которые путем двойного алкилирования с йодистый метил с последующим бензилхлорид может быть преобразован в 2-метил-3-фенил-пропановая кислота кислота. Этот синтетический промежуточный продукт можно превратить в амфетамин с использованием либо Hofmann или же Перестановка Курция (способ 4).^[215]

Значительное количество синтезов амфетамина имеет снижение из нитро, я добываю, оксим, или другие азотсодержащие функциональные группы.^[207] В одном из таких примеров Конденсация Кневенагеля из бензальдегид с нитроэтан дает фенил-2-нитропропен. Двойная связь и нитрогруппа этого промежуточного продукта уменьшенный используя либо каталитический гидрирование или путем лечения литийалюминийгидрид (способ 5).^[208][216] Другой метод - реакция фенилацетон с аммиак, с получением промежуточного имина, который восстанавливают до первичного амина с использованием водорода над палладиевым катализатором или литийалюмогидридом (метод 6).^[208]

Пути синтеза амфетамина

Метод 1: Синтез по реакции Лейкарта  Вверху: хиральное разрешение амфетамина  Внизу: стереоселективный синтез амфетамина.  Метод 2: Синтез алкилированием по Фриделю – Крафтсу.

Метод 3: синтез Риттера Метод 4: Синтез с помощью перегруппировок Гофмана и Курциуса Метод 5: Синтез конденсацией Кневенагеля Метод 6: Синтез с использованием фенилацетона и аммиака.

Обнаружение в биологических жидкостях

Амфетамин часто измеряется в моче или крови как часть тест на наркотики для занятий спортом, занятости, диагностики отравлений и судебной медицины.^{[источники 17]} Такие методы, как иммуноанализ, который является наиболее распространенной формой амфетаминового теста, может перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов.^[220] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов.^[221] Можно использовать методы хирального разделения, чтобы помочь отличить источник лекарства, будь то амфетамин, отпускаемый по рецепту, пролекарства амфетамина, отпускаемые по рецепту, (например, селегилин ), лекарство, отпускаемое без рецепта продукты, содержащие левометамфетамин,^{[примечание 20]} или незаконно полученные замещенные амфетамины.^{[221][224][225]} Некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту, производят амфетамин как метаболит, включая бензфетамин, клобензорекс, фампрофазон, фенпропорекс, лиздексамфетамин, мезокарб, метамфетамин, прениламин, и селегилин, среди прочего.^{[3][226][227]} Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин при тестировании на наркотики.^[226][227] Амфетамин обычно определяется только стандартным тестом на наркотики в течение примерно 24 часов, хотя высокая доза может быть обнаружена при 2–4 дней.^[220]

Что касается анализов, исследование отметило, что иммуноферментный метод иммуноферментного анализа (EMIT) анализ амфетамина и метамфетамина может дать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография – тандемная масс-спектрометрия.^[224] Газовая хроматография – масс-спектрометрия (ГХ – МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом (S) - (-) - трифторацетилпролил хлорид позволяет обнаруживать метамфетамин в моче.^[221] ГХ – МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом Хлорангидрид Мошера позволяет обнаруживать в моче как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин.^[221] Следовательно, последний метод может использоваться для образцов, дающих положительный результат, с использованием других методов, чтобы помочь различить различные источники наркотика.^[221]

История, общество и культура

Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком. Лазэр Эделяну кто назвал это фенилизопропиламин;^{[205][229][230]} его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда он был независимо повторно синтезирован Гордон Аллес и сообщил, что симпатомиметик характеристики.^[230] Амфетамин не использовался в медицине до конца 1933 г., когда Смит, Клайн и Френч начал продавать его как ингалятор под торговой маркой Бензедрин как противоотечное средство.^[29] Бензедрина сульфат был введен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра медицинские условия, включая нарколепсия, ожирение, низкое кровяное давление, низкое либидо, и хроническая боль, среди прочего.^[49][29] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как силами союзников, так и силами стран Оси из-за их стимулирующих эффектов и повышения производительности.^{[205][231][232]} Когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали вводить строгий контроль за продажей амфетамина.^[205] Например, в начале 1970-х в США амфетамин стал Список II контролируемых веществ под Закон о контролируемых веществах.^[233][234] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми из самых разных слоев общества, включая авторов,^[235] музыканты,^[236] математики,^[237] и спортсмены.^[27]

Амфетамин до сих пор нелегально синтезируется в подпольные лаборатории и продан на черный рынок, прежде всего в европейских странах.^[238] Среди стран-членов Европейского Союза (ЕС) в 2018 г.^{[Обновить]} 11,9 миллиона взрослых в возрасте 15–64 хотя бы один раз в жизни употребляли амфетамин или метамфетамин, и 1,7 миллиона человек употребляли их в прошлом году.^[239] В 2012 г. примерно 5,9метрических тонн незаконного амфетамина были изъяты в странах-членах ЕС;^[240] «уличная цена» незаконного амфетамина в ЕС колебалась от € 6–38 за грамм за тот же период.^[240] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше, чем рынок метамфетамина и МДМА.^[238]

Легальное положение

В результате Объединенные Нации 1971 Конвенция о психотропных веществах амфетамин стал контролируемым веществом Списка II, как определено в договоре, во всех 183 государствах-участниках.^[30] Следовательно, это сильно регулируется в большинстве стран.^[241][242] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили замещенные амфетамины даже для медицинского использования.^[243][244] В других странах, например в Канаде (график I наркотиков ),^[245] Нидерланды (Список I наркотиков ),^[246] Соединенные Штаты (график II препарата ),^[28] Австралия (график 8 ),^[247] Таиланд (наркотик 1 категории ),^[248] и Соединенное Королевство (препарат класса B ),^[249] амфетамин включен в ограничительный национальный список наркотиков, что позволяет использовать его в качестве лечебного средства.^[238][31]

Фармацевтические продукты

Несколько выпускаемых в настоящее время составов амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis,^{[примечание 1]} Адзенис ЕР, Адзенис XR-ODT, Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) является единственным продуктом, содержащим только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и поэтому является единственным продуктом, который активная часть можно точно назвать просто «амфетамин».^[2][35][88] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным энантиочистка амфетаминовый продукт в настоящее время доступен. А пролекарство форма декстроамфетамина, лиздексамфетамин, также доступен и продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку это пролекарство, лиздексамфетамин структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен, пока не метаболизируется в декстроамфетамин.^[36][182] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно как бензедрин, психедрин и симпатедрин.^[3] Левоамфетамин ранее был доступен как Cydril.^[3] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания.^[3][36][47] Однако пероральная суспензия и таблетка для перорального распада (ODT) лекарственные формы в составе бесплатной базы были введены в 2015 и 2016 годах соответственно.^{[88][250][251]} Некоторые из существующих брендов и их универсальные эквиваленты перечислены ниже.

Примечания

Легенда изображения

Справочные заметки

Рекомендации