Аденилилциклаза - Adenylyl cyclase

Аденилилциклаза
1pk0.jpg
Тример аденилатциклазы (чувствительный к кальмодулину), Bacillus anthracis
Адреналин связывает свой рецептор, связанный с гетеротримерным G-белком. Белок G связывается с аденилатциклазой, которая превращает АТФ в цАМФ, распространяя сигнал.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС4.6.1.1
Количество CAS9012-42-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Аденилилциклаза (EC 4.6.1.1, также широко известный как аденилциклаза и аденилатциклаза, сокращенно AC) является фермент с ключевыми регулирующими функциями практически во всех клетки.[2] Это самый полифилетический известный фермент: описано шесть различных классов, все катализирующий та же реакция, но представляющая не связанный ген семьи без известных последовательность или структурная гомология.[3] Самый известный класс аденилилциклазов - это класс III или AC-III (классы обозначают римскими цифрами). AC-III широко встречается в эукариоты и играет важную роль во многих человеческих ткани.[4]

Все классы аденилатциклазы катализировать преобразование аденозинтрифосфат (ATP) в 3 ', 5'-циклический AMP (цАМФ) и пирофосфат.[4] Магний ионы обычно требуются и, по-видимому, активно участвуют в ферментативном механизме. ЦАМФ, продуцируемый AC, затем служит регуляторным сигналом посредством специфического связывания цАМФ. белки, либо факторы транскрипции, ферменты (например, цАМФ-зависимые киназы ), или ион транспортеры.

Аденилилциклаза катализирует превращение АТФ к 3 ', 5'-циклический AMP.

Классы

I класс

Аденилатциклаза, класс I
Идентификаторы
СимволАденилат_цикл
PfamPF01295
ИнтерПроIPR000274
PROSITEPDOC00837

Первый класс аденилатциклаз встречается у многих бактерий, включая Кишечная палочка (как CyaA P00936 [не относится к ферменту класса II]).[4] Это был первый охарактеризованный класс кондиционеров. Было замечено, что Кишечная палочка лишенные глюкозы производят цАМФ, который служит внутренним сигналом для активации экспрессии генов для импорта и метаболизма других сахаров. цАМФ оказывает этот эффект, связывая фактор транскрипции CRP, также известный как CAP. AC класса I - это большие цитозольные ферменты (~ 100 кДа) с большим регуляторным доменом (~ 50 кДа), который косвенно определяет уровни глюкозы. По состоянию на 2012 год, для переменного тока класса I кристаллическая структура отсутствует.

Некоторая косвенная структурная информация доступна для этого класса. Известно, что N-концевая половина является каталитической частью, и для нее требуется два Mg2+ ионы. S103, S113, D114, D116 и W118 - пять абсолютно необходимых остатков. Каталитический домен класса I (Pfam PF12633 ) принадлежит к тому же суперсемейству (Pfam CL0260 ) как область ладони ДНК-полимераза бета (Pfam PF18765 ). Выравнивание его последовательности на структуре на родственной архейной CCA тРНК нуклеотидилтрансфераза (PDB: 1R89) Позволяет назначать остатки конкретным функциям: γ-фосфат связывание, структурная стабилизация, мотив DxD для связывания иона металла и, наконец, связывание рибозы.[5]

II класс

Эти аденилатциклазы представляют собой токсины, секретируемые патогенными бактериями, такими как бацилла сибирской язвы, Bordetella pertussis, Синегнойная палочка, и Vibrio vulnificus во время инфекций.[6] Эти бактерии также секретируют белки, которые позволяют AC-II проникать в клетки-хозяева, где экзогенная активность AC подрывает нормальные клеточные процессы. Гены AC класса II известны как cyaA, один из которых токсин сибирской язвы. Известно несколько кристаллических структур ферментов AC-II.[7][8][9]

III класс

Аденилциклаза класса 3 / гуанилилциклаза
Идентификаторы
СимволGuanylate_cyc
PfamPF00211
Pfam кланCL0276
ИнтерПроIPR001054
УМНАЯSM00044
PROSITEPS50125
SCOP21tl7 / Объем / СУПФАМ
TCDB8.A.85
OPM суперсемейство546
Белок OPM6r3q

Эти аденилилциклазы являются наиболее известными на основании обширных исследований из-за их важной роли в здоровье человека. Они также содержатся в некоторых бактериях, особенно в Микобактерии туберкулеза где они, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе. Большинство AC-III являются интегральными мембранными белками, участвующими в преобразовании внеклеточных сигналов во внутриклеточные ответы. Нобелевская премия была присуждена Эрл Сазерленд в 1971 году за открытие ключевой роли AC-III в печени человека, где адреналин косвенно стимулирует AC для мобилизации накопленной энергии в реакции «бей или беги». Эффект адреналина через G протеин сигнальный каскад, который передает химические сигналы извне клетки через мембрану внутрь клетки (цитоплазма ). Внешний сигнал (в данном случае адреналин) связывается с рецептором, который передает сигнал белку G, который передает сигнал аденилатциклазе, которая передает сигнал путем преобразования аденозинтрифосфат к циклический аденозинмонофосфат (лагерь). цАМФ известен как второй посланник.[10]

Циклический AMP является важной молекулой в эукариотический преобразование сигнала, так называемый второй посланник. Аденилилциклазы часто активируются или ингибируются G белки, которые связаны с мембранными рецепторами и, таким образом, могут реагировать на гормональные или другие раздражители.[11] После активации аденилатциклазы образующийся цАМФ действует как вторичный мессенджер, взаимодействуя с другими белками, такими как протеинкиназа А и циклические нуклеотидные ионные каналы.[11]

Фотоактивированная аденилилциклаза (PAC) был обнаружен в Euglena gracilis и могут быть выражены в других организмах посредством генетических манипуляций. Сияющий синий свет на клетке, содержащей PAC, активирует ее и резко увеличивает скорость превращения АТФ в цАМФ. Это полезный метод для исследователей в области нейробиологии, поскольку он позволяет им быстро повышать внутриклеточные уровни цАМФ в определенных нейронах и изучать влияние этого увеличения нейронной активности на поведение организма.[12] Активированная зеленым светом родопсинаденилатциклаза (CaRhAC) была недавно сконструирована путем модификации нуклеотид-связывающего кармана родопсина. гуанилилциклаза.

Структура

Структура аденилатциклазы

Большинство аденилатциклаз класса III являются трансмембранными. белки с 12 трансмембранными сегментами. Белок состоит из 6 трансмембранных сегментов, затем цитоплазматического домена С1, затем еще 6 мембранных сегментов, а затем второго цитоплазматического домена, называемого С2. Важными частями функции являются N-конец и области C1 и C2. Субдомены C1a и C2a гомологичны и образуют внутримолекулярный «димер», который формирует активный сайт. В Микобактерии туберкулеза и во многих других бактериальных случаях полипептид AC-III вдвое короче, включая один 6-трансмембранный домен, за которым следует цитоплазматический домен, но два из них образуют функциональный гомодимер, который напоминает архитектуру млекопитающих с двумя активными сайтами. В AC класса III, не относящихся к животным, каталитический цитоплазматический домен ассоциирован с другими (не обязательно трансмембранными) доменами.[13]

Домены аденилатциклазы класса III можно разделить на четыре подсемейства, которые называются классами с IIIa по IIId. Мембраносвязанные АК животных относятся к классу IIIa.[13]:1087

Механизм

Реакция происходит с двумя металлическими кофакторами (Mg или Mn), координированными с двумя остатками аспартата на C1. Они осуществляют нуклеофильную атаку 3'-ОН группы рибозы на α-фосфорильную группу АТФ. Два остатка лизина и аспартата на С2 выбирают АТФ вместо ГТФ в качестве субстрата, так что фермент не является гуанилилциклазой. Пара остатков аргинина и аспарагина на C2 стабилизирует переходное состояние. Тем не менее во многих белках эти остатки мутируют, сохраняя при этом активность аденилатциклазы.[13]

Типы

Существует десять известных изоформ аденилилциклаз в млекопитающие:

Их также иногда называют просто AC1, AC2 и т. Д., И, что несколько сбивает с толку, иногда для этих изоформ используются римские цифры, которые все относятся к общему классу AC III. Они различаются в основном тем, как они регулируются, и по-разному экспрессируются в различных тканях на протяжении развития млекопитающих.

Регулирование

Аденилилциклаза регулируется G-белками, которые могут быть найдены в мономерной форме или гетеротримерной форме, состоящей из трех субъединиц.[2][3][4] Активность аденилатциклазы контролируется гетеротримерными G-белками.[2][3][4] Неактивная или ингибирующая форма существует, когда комплекс состоит из субъединиц альфа, бета и гамма, причем GDP связан с субъединицей альфа.[2][4] Чтобы стать активным, лиганд должен связываться с рецептором и вызывать конформационные изменения.[2] Это конформационное изменение заставляет альфа-субъединицу отделяться от комплекса и становиться связанной с GTP.[2] Этот комплекс G-альфа-GTP затем связывается с аденилатциклазой и вызывает активацию и высвобождение цАМФ.[2] Поскольку для хорошего сигнала требуется помощь ферментов, которые быстро включают и выключают сигналы, также должен быть механизм, в котором аденилатциклаза дезактивирует и ингибирует цАМФ.[2] Деактивация активного комплекса G-альфа-GTP быстро достигается за счет гидролиза GTP из-за того, что реакция катализируется внутренней ферментативной активностью GTPase, расположенной в альфа-субъединице.[2] Это также регулируется форсколин,[11] а также другие эффекторы, специфичные для изоформ:

  • Изоформы I, III и VIII также стимулируются Ca2+ /кальмодулин.[11]
  • Изоформы V и VI ингибируются Ca2+ кальмодулин-независимым образом.[11]
  • Изоформы II, IV и IX стимулируются альфа-субъединицей G-белка.[11]
  • Изоформы I, V и VI наиболее явно ингибируются Gi, в то время как другие изоформы демонстрируют меньшую двойную регуляцию ингибирующим G-белком.[11]
  • Растворимый AC (sAC) не является трансмембранной формой и не регулируется G-белками или форсколином, вместо этого действует как датчик бикарбоната / pH. Он закреплен в различных местах внутри ячейки и с фосфодиэстеразы, образует локальные сигнальные домены цАМФ.[14]

В нейроны, чувствительные к кальцию аденилатциклазы расположены рядом с кальцием ионные каналы для более быстрой реакции на Ca2+ приток; их подозревают в том, что они играют важную роль в процессе обучения. Это подтверждается тем фактом, что аденилилциклазы являются детекторы совпадений, что означает, что они активируются только несколькими разными сигналами, возникающими вместе.[15] В периферических клетках и тканях аденилилциклазы, по-видимому, образуют молекулярные комплексы со специфическими рецепторами и другими сигнальными белками, специфичным для изоформ.

Функция

Аденилилциклаза участвует в формировании памяти, функционируя как детектор совпадений.[11][15][16][17][18]

IV класс

Аденилилциклаза CyaB
Идентификаторы
СимволCyaB
ИнтерПроIPR008173
CATH1YEM
SCOP22ACA / Объем / СУПФАМ
CDDcd07890

AC-IV был впервые обнаружен у бактерии Aeromonas hydrophila, а конструкция AC-IV от Yersinia pestis было сообщено. Это самые маленькие из классов ферментов AC; AC-IV (CyaB) от Иерсиния представляет собой димер субъединиц 19 кДа без известных регуляторных компонентов (PDB: 2FJT​).[19] AC-IV образует суперсемейство с млекопитающими тиамин-трифосфатаза называется CYTH (CyaB, тиаминтрифосфатаза).[20]

Классы V и VI

Класс переменного тока VI (DUF3095)
Идентификаторы
СимволDUF3095
PfamPF11294
ИнтерПроIPR021445
предсказание контакта

Об этих формах AC сообщалось у определенных бактерий (Prevotella румикола O68902 и Ризобий etli Q8KY20соответственно) и не были подробно охарактеризованы.[21] Есть несколько дополнительных членов (~ 400 в Pfam), которые, как известно, относятся к классу VI. Ферменты класса VI обладают каталитическим ядром, аналогичным ядру класса III.[22]

Дополнительные изображения

Рекомендации

  1. ^ "PDB101: Молекула месяца: G-белки". RCSB: PDB-101. Получено 24 августа 2020.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Хэнкок, Джон (2010). Сотовая сигнализация. С. 189–195.
  3. ^ а б c Садана Р., Дессауэр CW (февраль 2009 г.). «Физиологические роли изоформ аденилатциклазы, регулируемых G-белком: выводы из исследований нокаута и сверхэкспрессии». Нейросигналы. 17 (1): 5–22. Дои:10.1159/000166277. ЧВК  2790773. PMID  18948702.
  4. ^ а б c d е ж Чжан Г., Лю Й., Руохо А. Е., Херли Дж. Х. (март 1997 г.). «Структура каталитического ядра аденилатциклазы». Природа. 386 (6622): 247–53. Bibcode:1997Натура.386..247Z. Дои:10.1038 / 386247a0. PMID  9069282.
  5. ^ Линдер Ю (ноябрь 2008 г.). «Структурно-функциональные отношения в аденилатциклазе Escherichia coli». Биохимический журнал. 415 (3): 449–54. Дои:10.1042 / BJ20080350. PMID  18620542. (выравнивание )
  6. ^ Ахуджа Н, Кумар П., Бхатнагар Р. (2004). «Токсины аденилатциклазы». Критические обзоры в микробиологии. 30 (3): 187–96. Дои:10.1080/10408410490468795. PMID  15490970.
  7. ^ Khanppnavar B, Datta S (сентябрь 2018 г.). «Кристаллическая структура и субстратная специфичность ExoY, уникального T3SS-опосредованного секретируемого токсина нуклеотидилциклазы из Pseudomonas aeruginosa». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1862 (9): 2090–2103. Дои:10.1016 / j.bbagen.2018.05.021. PMID  29859257.
  8. ^ Гуо Кью, Шен Й, Ли Ю.С., Гиббс К.С., Мрксич М., Тан В.Дж. (сентябрь 2005 г.) «Структурные основы взаимодействия токсина аденилилциклазы Bordetella pertussis с кальмодулином». Журнал EMBO. 24 (18): 3190–201. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600800. ЧВК  1224690. PMID  16138079.
  9. ^ Drum CL, Yan SZ, Bard J, Shen YQ, Lu D, Soelaiman S, Grabarek Z, Bohm A, Tang WJ (январь 2002 г.). «Структурные основы активации экзотоксина аденилилциклазы сибирской язвы кальмодулином». Природа. 415 (6870): 396–402. Bibcode:2002Натура.415..396D. Дои:10.1038 / 415396a. PMID  11807546.
  10. ^ Рис Дж, Кэмпбелл Н. (2002). Биология. Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. стр.207. ISBN  978-0-8053-6624-2.
  11. ^ а б c d е ж грамм час Hanoune J, Defer N (апрель 2001 г.). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 41 (1): 145–74. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
  12. ^ Schröder-Lang S, Schwärzel M, Seifert R, Strünker T., Kateriya S, Looser J, Watanabe M, Kaupp UB, Hegemann P, Nagel G (январь 2007 г.). «Быстрое изменение клеточного уровня цАМФ с помощью света in vivo» (PDF). Методы природы. 4 (1): 39–42. Дои:10.1038 / nmeth975. PMID  17128267.
  13. ^ а б c Линдер Ю, Шульц Дж. Э. (декабрь 2003 г.). «Аденилилциклазы класса III: многоцелевые сигнальные модули». Сотовая связь. 15 (12): 1081–9. Дои:10.1016 / s0898-6568 (03) 00130-х. PMID  14575863.
  14. ^ Рахман, N; Бак, Дж; Левин, Л.Р. (2013). «Определение pH с помощью регулируемой бикарбонатом« растворимой »аденилилциклазы (sAC)». Front Physiol. 4: 343. Дои:10.3389 / fphys.2013.00343. ЧВК  3838963. PMID  24324443.
  15. ^ а б Хоган Д.А., Мульшлегель Ф.А. (декабрь 2011 г.). «Регуляция развития Candida albicans: аденилатциклаза как детектор совпадения параллельных сигналов». Текущее мнение в микробиологии. 14 (6): 682–6. Дои:10.1016 / j.mib.2011.09.014. PMID  22014725.
  16. ^ Уиллоуби Д., Купер Д.М. (июль 2007 г.). «Организация и регуляция Са2 + аденилилциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры. 87 (3): 965–1010. CiteSeerX  10.1.1.336.3746. Дои:10.1152 / физрев.00049.2006. PMID  17615394.
  17. ^ Mons N, Guillou JL, Jaffard R (апрель 1999 г.). «Роль Ca2 + / кальмодулин-стимулирующих аденилилциклаз как детекторов молекулярных совпадений в формировании памяти». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 55 (4): 525–33. Дои:10.1007 / с000180050311. PMID  10357223.
  18. ^ Неве К.А., Симанс Дж. К., Трантам-Дэвидсон Х. (август 2004 г.). «Передача сигналов дофаминового рецептора». Журнал исследований рецепторов и передачи сигналов. 24 (3): 165–205. CiteSeerX  10.1.1.465.5011. Дои:10.1081 / RRS-200029981. PMID  15521361.
  19. ^ Галлахер Д. Т., Смит Н. Н., Ким С. К., Херу А., Робинсон Н., Редди П. Т. (сентябрь 2006 г.). «Структура аденилатциклазы IV класса обнаруживает новую складку». Журнал молекулярной биологии. 362 (1): 114–22. Дои:10.1016 / j.jmb.2006.07.008. PMID  16905149.
  20. ^ Кон Г., Дельво Д., Лакай Б., Серве А. С., Шолер Г., Филе М., Элиас Б., Дерошетт Дж. М., Кроммен Дж., Винс П., Беттендорф Л. (2012). «Высокая активность неорганической трифосфатазы в клетках бактерий и млекопитающих: идентификация участвующих ферментов». PLOS ONE. 7 (9): e43879. Bibcode:2012PLoSO ... 743879K. Дои:10.1371 / journal.pone.0043879. ЧВК  3440374. PMID  22984449.
  21. ^ Котта М.А., Уайтхед Т.Р., Уиллер МБ (июль 1998 г.). «Идентификация новой аденилатциклазы в рубцовом анаэробе Prevotella ruminicola D31d». Письма о микробиологии FEMS. 164 (2): 257–60. Дои:10.1111 / j.1574-6968.1998.tb13095.x. PMID  9682474. GenBank AF056932.
  22. ^ Телес-Соса Дж., Соберон Н., Вега-Сегура А., Торрес-Маркес М.Э., Севаллос М.А. (июль 2002 г.). «Продукт Rhizobium etli cyaC: характеристика нового класса аденилатциклазы». Журнал бактериологии. 184 (13): 3560–8. Дои:10.1128 / jb.184.13.3560-3568.2002. ЧВК  135151. PMID  12057950. GenBank AF299113.

дальнейшее чтение

  • Содеман В., Содеман Т. (2005). "Физиологические и аденилатциклазные бета-адренергические рецепторы". Патологическая физиология Содемана: механизмы болезни. W. B. Saunders Co., стр. 143–145. ISBN  978-0721610108.

внешняя ссылка