ADCY2 - ADCY2
Аденилилциклаза 2 типа является фермент обычно выражается в мозгу человека, что кодируется ADCY2 ген.[5][6] Он принадлежит к классу 3 аденилатциклазы или к семейству гуанилилциклазы, поскольку содержит два домена гуанилатциклазы.[7] ADCY2 является одной из десяти различных изоформ аденилатциклаз млекопитающих. ADCY2 может быть обнаружен на хромосоме 5 и в области «MIR2113-POU3F2» хромосомы 6 длиной 1091 аминокислоты. Важным кофактором ADCY2 является магний; два иона связываются на субъединицу.[7]
Структура
Структурно ADCY2 представляют собой трансмембранные белки с двенадцатью трансмембранными сегментами. Белок состоит из шести трансмембранных сегментов, за которыми следует цитоплазматический домен C1. Затем еще шесть мембранных сегментов, а затем второй цитоплазматический домен, называемый C2. Важными частями функции являются N-конец и области C1 и C2. Субдомены C1a и C2a гомологичны и образуют внутримолекулярный «димер», который формирует активный сайт.
Эта структура демонстрирует значительную гомологию с аденилатциклазой 1 головного мозга человека (HBA C1 или ADCY1 ) в высококонсервативном домене аденилилциклаз, обнаруженном в 3’-цитоплазматическом домене всех аденилатциклаз млекопитающих. Вне этого домена гомология различается, что позволяет предположить, что соответствующая мРНК происходит от другого гена. Гибридизация in situ подтверждает, что гетерогенная популяция мРНК аденилатциклазы экспрессируется в головном мозге.[8]
Функция
Этот ген кодирует члена семейства аденилилциклазы, которые представляют собой ассоциированные с мембраной ферменты, которые катализируют образование вторичного мессенджера циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) из АТФ. Также было обнаружено, что ADCY2 ускоряет подкисление фосфора, наряду с синтезом и распадом гликогена.[9] Этот фермент нечувствителен к Ca2+/кальмодулин, и стимулируется комплексом бета-гамма-субъединиц G-белка.[6] Следовательно, ADCY2 сильно регулируется G-белками, кальцием, кальмодулином, пирофосфатом и посттрансляционными модификациями.
Недавно было обнаружено, что ADCY2 может активироваться с помощью фосфорилирования серина, опосредованного киназой Raf.[10] В совокупности киназа Raf ассоциируется с аденилатциклазами и является изоформ-селективной, включая аденилатциклазу типа 2. В эмбриональных клетках почек человека ADCY2 стимулируется активацией Gq-связанных мускариновых рецепторов через протеинкиназа C (PKC) для создания локализованного цАМФ. После связывания агониста с мускариновым рецептором, связанным с Gq, белок, заякоренный в А-киназе (AKAP ) набирает PKC для активации ADCY2 для производства цАМФ. Образованный цАМФ разлагается фосфодиэстераза 4 (PDE4), активируемая AKAP-заякоренной протеинкиназой A.[11]
Клиническое значение
Полиморфизмы ADCY2 ген были связаны с ХОБЛ и функция легких.[12]
Нарушения активности аденилатциклазы связаны с алкогольной и опиоидной зависимостью и связаны с заболеваниями человека, включая аденома щитовидной железы, Сибирская язва, преждевременное половое созревание у мужчин и точечная хондродисплазия болезни.[13] Во время этих заболеваний ADCY2 проходит суперсвязанный путь, по которому протеинкиназа А (PKA) активация происходит в передаче сигналов глюкагона и IP3. Этот фермент может играть роль в биполярном расстройстве наряду с другими генами, экспрессируемыми в мозге, включая NCALD, WDR60, SCN7A, и SPAG16.[14]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «НикотинДопаминергический_WP1602».
Модельные организмы
Модельные организмы были использованы при изучении функции ADCY2. Условный нокаутирующая мышь линия называется Adcy2tm1a (КОМП) Wtsi был создан на Wellcome Trust Sanger Institute.[15] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг[16] для определения последствий удаления.[17][18][19][20] Проведены дополнительные проверки: - Углубленное иммунологическое фенотипирование[21] - углубленное фенотипирование костей и хрящей[22]
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Все данные доступны на сайте.[16][21] | |
| Инсулин | Нормальный |
| Гомозиготная жизнеспособность на P14 | Нормальный |
| Гомозиготная фертильность | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Гематология 16 недель | Нормальный |
| Лейкоциты периферической крови 16 недель | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Сальмонелла инфекционное заболевание | Нормальный |
| Иммунофенотипирование селезенки | Нормальный |
| Иммунофенотипирование мезентериальных лимфатических узлов | Нормальный |
| Состав эпидермального иммунитета | Нормальный |
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000078295 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021536 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Стенгель Д., Парма Дж., Ганнаге М. Х., Рокель Н., Маттей М. Г., Баруки Р., Ханун Дж. (Декабрь 1992 г.). «Различная хромосомная локализация двух генов аденилатциклазы, экспрессируемых в мозге человека». Генетика человека. 90 (1–2): 126–30. Дои:10.1007 / BF00210755. PMID 1427768. S2CID 1740589.
- ^ а б «Ген Entrez: аденилилциклаза 2 ADCY2 (мозг)».
- ^ а б «Аденилатциклаза типа 2». Консорциум UniProt. Получено 28 мая 2014.
- ^ Стенгель Д., Парма Дж., Ганнаге М. Х., Рокель Н., Маттей М. Г., Баруки Р., Ханун Дж. (Сентябрь – октябрь 1992 г.). «Различная хромосомная локализация двух генов аденилатциклазы, экспрессируемых в мозге человека». Генетика человека. 90 (1–2): 126–30. Дои:10.1007 / BF00210755. PMID 1427768. S2CID 1740589.
- ^ Ли YX, Jin HG, Yan CG, Ren CY, Jiang CJ, Jin CD, Seo KS, Jin X (июнь 2014 г.). «Молекулярное клонирование, идентификация последовательности и анализ экспрессии гена бычьего гена ADCY2». Отчеты по молекулярной биологии. 41 (6): 3561–8. Дои:10.1007 / s11033-014-3167-9. PMID 24797538. S2CID 15707529.
- ^ Ding Q, Gros R, Gray ID, Taussig R, Ferguson SS, Feldman RD (октябрь 2004 г.). «Активация киназы Raf аденилилциклаз: изоформ-селективная регуляция». Молекулярная фармакология. 66 (4): 921–8. Дои:10.1124 / моль.66.4.921. PMID 15385642.
- ^ Шен Дж. Х., Купер DM (октябрь 2013 г.). «AKAP79, PKC, PKA и PDE4 участвуют в Gq-связанном мускариновом рецепторе и сигнальном комплексе цАМФ аденилатциклазы 2». Биохимический журнал. 455 (1): 47–56. Дои:10.1042 / BJ20130359. ЧВК 3968274. PMID 23889134.
- ^ «Тестирование SNP GWAS для ХОБЛ и функции легких в польской когорте с тяжелой ХОБЛ». Архивировано из оригинал на 2014-05-29. Получено 2012-12-30.
- ^ «Аденилатциклаза 2 (мозг)». Институт науки Вейцмана. Получено 28 мая 2014.
- ^ Сюй В., Коэн-Вудс С., Чен К., Нур А., Найт Дж., Хосанг Дж., Парик С. В., Де Лука В., Тоцци Ф., Маглия П., Форте Дж., Маккуиллин А., Ху П., Гурлинг Х. М., Кеннеди Д. Л., Макгаффин П. , Фермер А., Штраус Дж., Винсент Дж. Б. (2014). «Полногеномное исследование ассоциации биполярного расстройства в популяциях Канады и Великобритании подтверждает локусы болезни, включая SYNE1 и CSMD1». BMC Medical Genetics. 15: 2. Дои:10.1186/1471-2350-15-2. ЧВК 3901032. PMID 24387768.
- ^ Гердин А.К. (2010). «Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ а б «Международный консорциум по фенотипированию мышей».
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Salisbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Sanger Institute Проект генетики мышей, Таннахилл Д., Логан Д.В., Макартур Д.Г., Флинт Дж., Махаджан В.Б., Цанг С.Х., Смит I, Ватт FM, Скарнес В.К., Дуган Джи, Адамс DJ, Рамирес-Солис Р., Брэдли А., Сталь КП (2013) . «Полногеномное поколение и систематическое фенотипирование мышей с нокаутом открывает новые роли для многих генов». Клетка. 154 (2): 452–64. Дои:10.1016 / j.cell.2013.06.022. ЧВК 3717207. PMID 23870131.
- ^ а б «Консорциум иммунофенотипирования инфекций и иммунитета (3i)».
- ^ «Консорциум OBCD».
внешняя ссылка
- Человек ADCY2 расположение генома и ADCY2 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Gaudin C, Homcy CJ, Ishikawa Y (ноябрь 1994 г.). «Члены семейства аденилатциклазы млекопитающих случайным образом расположены на разных хромосомах». Генетика человека. 94 (5): 527–9. Дои:10.1007 / BF00211020. PMID 7959689. S2CID 40521157.
- Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID 8619474.
- Whisnant RE, Gilman AG, Dessauer CW (июнь 1996 г.). «Взаимодействие двух цитозольных доменов аденилатциклазы млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (13): 6621–5. Bibcode:1996PNAS ... 93.6621 Вт. Дои:10.1073 / пнас.93.13.6621. ЧВК 39075. PMID 8692867.
- Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. С., Музни Д. М., Дин Й., Лю В., Рикафренте Д. Ю., Вентланд М. А., Леннон Г., Гиббс Р. А. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК 139146. PMID 9110174.
- Сунахара Р.К., Дессауэр К.В., Whisnant RE, Клеусс С., Гилман А.Г. (август 1997 г.). «Взаимодействие Gsalpha с цитозольными доменами аденилатциклазы млекопитающих». Журнал биологической химии. 272 (35): 22265–71. Дои:10.1074 / jbc.272.35.22265. PMID 9268375.
- Barcova M, Speth C, Kacani L., Uberall F, Stoiber H, Dierich MP (март 1999 г.). «Вовлечение активации аденилатциклазы и p70 (S6) -киназы в активацию IL-10 в моноцитах человека посредством белка оболочки gp41 вируса иммунодефицита человека типа 1». Pflügers Archiv. 437 (4): 538–46. Дои:10.1007 / s004240050815. PMID 10089566. S2CID 7620262.
- Кикуно Р., Нагасе Т., Исикава К., Хиросава М., Миядзима Н., Танака А., Котани Х., Номура Н., Охара О. (июнь 1999 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XIV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 6 (3): 197–205. Дои:10.1093 / днарес / 6.3.197. PMID 10470851.
- Спет К., Джобстл Б., Баркова М., Диерих депутат (апрель 2000 г.). «Оболочный белок gp41 ВИЧ-1 модулирует экспрессию рецепторов интерлейкина-10 и хемокинов на моноцитах, астроцитах и нейронах». СПИД. 14 (6): 629–36. Дои:10.1097/00002030-200004140-00001. PMID 10807185. S2CID 22105709.
- Патке С.Л., Ширер В.Т. (май 2000 г.). «gp120- и TNF-альфа-индуцированная модуляция функции В-клеток человека: пролиферация, образование циклического АМФ, продукция Ig и экспрессия рецептора В-клеток». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 105 (5): 975–82. Дои:10.1067 / mai.2000.105315. PMID 10808179.
- Патрицио М., Колуччи М., Леви Дж. (Апрель 2001 г.). «Белок Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа снижает синтез циклического АМФ в культурах микроглии крыс». Журнал нейрохимии. 77 (2): 399–407. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2001.00249.x. PMID 11299302. S2CID 24053412.
- Côté M, Guillon G, Payet MD, Gallo-Payet N (сентябрь 2001 г.). «Экспрессия и регуляция изоформ аденилатциклазы в надпочечниках человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 86 (9): 4495–503. Дои:10.1210 / jc.86.9.4495. PMID 11549699.
- Speth C, Schabetsberger T, Mohsenipour I, Stöckl G, Würzner R, Stoiber H, Lass-Flörl C, Dierich MP (апрель 2002 г.). «Механизм экспрессии комплемента, вызванной вирусом иммунодефицита человека, в астроцитах и нейронах». Журнал вирусологии. 76 (7): 3179–88. Дои:10.1128 / JVI.76.7.3179-3188.2002. ЧВК 136041. PMID 11884542.
- Людвиг М.Г., Сьювен К. (2003). «Характеристика семейства генов аденилатциклазы человека: кДНК, структура гена и тканевое распределение девяти изоформ». Журнал исследований рецепторов и передачи сигналов. 22 (1–4): 79–110. Дои:10.1081 / RRS-120014589. PMID 12503609. S2CID 36697419.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
