Кальциневрин - Calcineurin
Кальциневрин (Может) это кальций и кальмодулин зависимый серин / треонин протеинфосфатаза (также известный как белок фосфатаза 3 и кальций-зависимая серин-треониновая фосфатаза).[2] Он активирует Т-клетки иммунной системы и может быть заблокирован лекарствами. Кальциневрин активирует ядерный фактор активированных цитоплазматических Т-клеток (NFATc ), а фактор транскрипции, к дефосфорилирование Это. Активированный NFATc затем перемещенный в ядро, где он активирует экспрессию интерлейкин 2 (IL-2), который, в свою очередь, стимулирует рост и дифференциацию Т-клеточный ответ. Кальциневрин является мишенью для класса препаратов, называемых ингибиторы кальциневрина, который включает в себя циклоспорин, воклоспорин, пимекролимус и такролимус.
Структура
Кальциневрин представляет собой гетеродимер 61-кДа кальмодулин-связывающей каталитической субъединицы, кальциневрина А и 19-кДа Са2+-связывающая регуляторная субъединица, кальциневрин В. Существует три изофермента каталитической субъединицы, каждый из которых кодируется отдельным геном (PPP3CA, PPP3CB, и PPP3CC ) и две изоформы регуляторной, также кодируемые отдельными генами (PPP3R1, PPP3R2 ).
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Механизм действия
Когда антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Рецептор Т-клеток на Т-клетки, наблюдается повышение уровня кальция в цитоплазме, который активирует кальциневрин путем связывания регуляторной субъединицы и активации кальмодулин привязка.[3] Кальциневрин индуцирует факторы транскрипции (NFAT ), которые важны для транскрипции генов IL-2. IL-2 активирует Т-хелперные лимфоциты и индуцирует выработку других цитокинов. Таким образом, он управляет действием цитотоксические лимфоциты. Считается, что количество IL-2, продуцируемого Т-хелперами, значительно влияет на степень иммунного ответа.
Клиническая значимость
Ревматические заболевания
Ингибиторы кальциневрина назначают взрослым. ревматоидный артрит (РА) в виде отдельного препарата или в комбинации с метотрексатом. Состав микроэмульсии одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами для лечения тяжелого активного РА. Также его назначают при: псориатический артрит, псориаз, острый окуляр Болезнь Бехчета, ювенильный идиопатический артрит, взрослые и молодые полимиозит и дерматомиозит, взрослые и молодые системная красная волчанка, волчанка у взрослых мембранозный нефрит, системный склероз, апластическая анемия, устойчивый к стероидам нефротический синдром, атопический дерматит, тяжелая кортикостероидная зависимость астма, суровый язвенный колит, пузырчатка обыкновенная, миастения, и болезнь сухого глаза, с или без Синдром Шегрена (вводится в виде офтальмологической эмульсии).[4]
Шизофрения
Кальциневрин связан с рецепторами нескольких химических веществ мозга, включая глутамат, дофамин и ГАМК.[5] Эксперимент с генетически измененными мышами, не способными продуцировать кальциневрин, показал симптомы, аналогичные симптомам у людей с шизофрения: обесценение в рабочая память, дефицит внимания, аберрантное социальное поведение и ряд других аномалий, характерных для шизофрении.[6]
Сахарный диабет
Кальциневрин вместе с NFAT может улучшить функцию диабетиков. панкреатический бета-клетки.[7][8] Таким образом, такролимус способствует частому развитию нового диабета после трансплантации почки.[9]
Передача сигналов кальциневрина / NFAT необходима для перинатального созревания и функции легких.[10]
Трансплантация органов
Ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус используются для подавления иммунной системы в органе аллотрансплантат реципиенты, чтобы предотвратить отторжение пересаженной ткани.[11]
Гипертония
Подавление кальциневрина циклоспорин и FK506 вызывает гипертонию и гипертоническую болезнь сердца. Наблюдается нервный механизм, так как повышение артериального давления сопровождается повышенной активностью эфферентного симпатического нерва. [12] Повышенный отток симпатических эфферентов является результатом нервного рефлекса из-за активации почечных и других поддиафрагмальных висцеральных афферентов ингибиторами кальциневрина. [13] Тот факт, что (1) рефлекторная активация эфферентной активности симпатического нерва и повышение артериального давления циклоспорином ослабляются в моделях животных с дефицитом синапсина и (2) синапсины присутствуют в почечных афферентных / сенсорных нервных окончаниях, предполагает, что синапсины являются предполагаемыми субстратами. для кальциневрина. [14]
Взаимодействия
Кальциневрин показал взаимодействовать с DSCR1[15] и AKAP5.[16]
Рекомендации
- ^ PDB: 1AUI; Киссинджер К.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Е.В. «Кристаллические структуры человеческого кальциневрина и человеческого комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин». Природа. 378 (6557): 641–4. Дои:10.1038 / 378641a0. PMID 8524402. S2CID 4337105.
- ^ Лю Л., Чжан Дж, Юань Дж, Данг И, Ян Ц, Чен Х, Сюй Дж, Ю Л (март 2005 г.). «Характеристика человеческой регуляторной субъединицы гена протеинфосфатазы 3 (PPP3RL), специфически экспрессируемой в семенниках». Мол. Биол. Представитель. 32 (1): 41–5. Дои:10.1007 / s11033-004-4250-4. PMID 15865209. S2CID 43848098.
- ^ Ямасита М., Кацумата М., Ивашима М., Кимура М., Симидзу С., Камата Т., Шин Т., Секи Н., Судзуки С., Танигучи М., Накаяма Т. (июнь 2000 г.). «Активация кальциневрина, индуцированная Т-клеточным рецептором, регулирует развитие Т-хелперных клеток 2-го типа путем модификации сигнального комплекса рецептора интерлейкина 4». J. Exp. Med. 191 (11): 1869–79. Дои:10.1084 / jem.191.11.1869. ЧВК 2213529. PMID 10839803.
- ^ «Фармакология и побочные эффекты циклоспорина и такролимуса». Своевременно. 2014-04-10.
- ^ Баннай Х, Леви С., Швейцер С., Иноуэ Т., Лони Т., Расин В., Сибарита Дж. Б., Микошиба К., Триллер А. (2009). «Активно-зависимая настройка тормозной нейротрансмиссии на основе динамики диффузии GABAAR». Нейрон. 62 (5): 670–82. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.04.023. PMID 19524526. S2CID 18512241.
- ^ Миякава Т., Лейтер Л.М., Гербер Д.Д., Гайнетдинов Р.Р., Сотникова Т.Д., Зенг Х., Карон М.Г., Тонегава С. (июль 2003 г.). «Мыши с условным нокаутом кальциневрина демонстрируют множественное ненормальное поведение, связанное с шизофренией». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (15): 8987–92. Дои:10.1073 / pnas.1432926100. ЧВК 166425. PMID 12851457.
- ^ Хейт Дж. Дж., Апельквист А. А., Гу Х, Уинслоу М. М., Нейлсон Дж. Р., Крэбтри Г. Р., Ким С. К. (сентябрь 2006 г.). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT регулирует рост и функцию бета-клеток поджелудочной железы». Природа. 443 (7109): 345–9. Дои:10.1038 / природа05097. PMID 16988714. S2CID 4397036.
- ^ Heit JJ (октябрь 2007 г.). «Передача сигналов кальциневрина / NFAT в бета-клетках: от диабета к новой терапии». BioEssays. 29 (10): 1011–21. Дои:10.1002 / bies.20644. PMID 17876792. S2CID 21027866.
- ^ Кратчлоу М.Ф., Блум Р.Д. (2007). «Гипергликемия, связанная с трансплантатом: новый взгляд на старую проблему». Clin J Am Soc Nephrol. 2 (2): 343–55. Дои:10.2215 / CJN.03671106. PMID 17699434.
- ^ Даве В., Чайлдс Т., Сюй И., Икегами М., Беснард В., Маеда И., Верт С. Е., Нейлсон Дж. Р., Крэбтри Г. Р., Уитсетт Дж. А. (октябрь 2006 г.). «Передача сигналов кальциневрина / Nfat необходима для перинатального созревания и функции легких». J. Clin. Вкладывать деньги. 116 (10): 2597–609. Дои:10.1172 / JCI27331. ЧВК 1570374. PMID 16998587.
- ^ «Такролимус». Формуляр Новой Зеландии, версия 81. 1 марта 2019.
- ^ Шеррер Ю., Виссинг С.Ф., Морган Б.Дж., Роллинз Дж.А., Тиндалл Р.С., Ринг С., Хэнсон П., Моханти П.К., Виктор Р.Г. (сентябрь 1990 г.). «Циклоспорин-индуцированная активация симпатической нервной системы и гипертония после трансплантации сердца». N Engl J Med. 323 (11): 693–9. Дои:10.1056 / NEJM199009133231101. PMID 23886670.
- ^ Чжан В., Виктор Р.Г. (сентябрь 2000 г.). «Ингибиторы кальциневрина вызывают активацию афферентов почек у крыс: новый механизм гипертонии, вызванной циклоспорином». Am J Hypertens. 13 (9): 999–1004. Дои:10.1016 / s0895-7061 (00) 00288-0. PMID 10981550.
- ^ Чжан В., Ли Дж. Л., Хосака М., Янц Р., Шелтон Дж. М., Олбрайт Дж. М., Ричардсон Дж. А., Зюдхоф ТК, Виктор Р. Г. (август 2000 г.). «Вызванная циклоспорином А гипертензия включает синапсин в окончаниях почечных чувствительных нервов». Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (17): 9765–70. Дои:10.1073 / pnas.170160397. ЧВК 16939. PMID 10920204.
- ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Гм. Мол. Genet. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID 10861295.
- ^ Кашишян А., Ховард М., Ло С., Галлатин В.М., Хукстра М.Ф., Лай И. (октябрь 1998 г.). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через сайт, отличный от области связывания иммунофилина». J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. Дои:10.1074 / jbc.273.42.27412. PMID 9765270.
дальнейшее чтение
- Коттрелл Дж. Р., Левенсон Дж. М., Ким Ш., Гибсон Х. Э., Ричардсон К. А., Сивула М., Ли Б., Эшфорд К. Дж., Хайндл К. А., Бэбкок Р. Дж., Роуз Д. М., Хемпель К. М., Виг К. А., Лаенг П., Левин М. Е., Райан Т. А., Гербер Д. (Июль 2013). «Ухудшение рабочей памяти у мышей с нокаутом кальциневрина связано с изменениями в цикле синаптических пузырьков и нарушением высокочастотной синаптической и сетевой активности в префронтальной коре». J. Neurosci. 33 (27): 10938–49. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5362-12.2013. ЧВК 3718364. PMID 23825400.
- Крэбтри Г.Р. (1999). «Общие сигналы и конкретные результаты: передача сигналов через Ca2 +, кальциневрин и NF-AT». Клетка. 96 (5): 611–4. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80571-1. PMID 10089876. S2CID 8817053.
- Гири П.Р., Хигучи С., Кинкейд Р.Л. (1991). «Хромосомное картирование генов человека для каталитической субъединицы кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы (кальциневрин)». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 181 (1): 252–8. Дои:10.1016 / S0006-291X (05) 81410-X. PMID 1659808.
- Кинкейд Р.Л., Гири П.Р., Хигучи С., Тамура Дж., Диксон С.К., Мариетта, Калифорния, Аморезе Д.А., Мартин Б.М. (1990). «Клонирование и характеристика молекулярных изоформ каталитической субъединицы кальциневрина с использованием неизотопных методов». J. Biol. Chem. 265 (19): 11312–9. PMID 2162844.
- Guerini D, Klee CB (1989). «Клонирование человеческого кальциневрина A: доказательства двух изоферментов и идентификация структурного домена полипролина». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 86 (23): 9183–7. Дои:10.1073 / пнас.86.23.9183. ЧВК 298458. PMID 2556704.
- Кинкейд Р.Л., Найтингейл М.С., Мартин Б.М. (1988). «Характеристика клона кДНК, кодирующего кальмодулин-связывающий домен кальциневрина мозга мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 85 (23): 8983–7. Дои:10.1073 / пнас.85.23.8983. ЧВК 282646. PMID 2848250.
- Коглан В.М., Перрино Б.А., Ховард М., Лангеберг Л.К., Хикс Дж. Б., Галлатин В. М., Скотт Д. Д. (1995). «Ассоциация протеинкиназы A и протеинфосфатазы 2B с общим якорным белком». Наука. 267 (5194): 108–11. Дои:10.1126 / science.7528941. PMID 7528941.
- Гриффит Дж. П., Ким Дж. Л., Ким Е. Е., Синтчак, М. Д., Томсон, Дж. А., Фицгиббон, М. Дж., Флеминг, М. А., Карон, ПР, Сяо К., Navia MA (1995). «Рентгеновская структура кальциневрина ингибируется комплексом иммунофилин-иммунодепрессант FKBP12-FK506». Клетка. 82 (3): 507–22. Дои:10.1016/0092-8674(95)90439-5. PMID 7543369. S2CID 15502270.
- Шибасаки Ф., Маккеон Ф. (1995). «Кальциневрин действует в Ca (2 +) - активированной гибели клеток в клетках млекопитающих». J. Cell Biol. 131 (3): 735–43. Дои:10.1083 / jcb.131.3.735. ЧВК 2120616. PMID 7593193.
- Мурамацу Т., Кинкейд Р.Л. (1993). «Молекулярное клонирование полноразмерной кДНК, кодирующей каталитическую субъединицу кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы (кальциневрин А альфа)». Биохим. Биофиз. Acta. 1178 (1): 117–20. Дои:10.1016/0167-4889(93)90117-8. PMID 8392375.
- Кэмерон А.М., Штайнер Дж. П., Роскамс А.Дж., Али С.М., Роннетт Г.В., Снайдер С.Х. (1995). «Кальциневрин, связанный с комплексом инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор-FKBP12, модулирует поток Ca2 +». Клетка. 83 (3): 463–72. Дои:10.1016/0092-8674(95)90124-8. PMID 8521476. S2CID 11594556.
- Киссинджер К.Р., Пардж Х.Э., Найтон Д.Р., Льюис К.Т., Пеллетье Л.А., Темпчик А., Калиш В.Дж., Такер К.Д., Шоуолтер Р.Э., Мумау Е.В. «Кристаллические структуры человеческого кальциневрина и человеческого комплекса FKBP12-FK506-кальциневрин». Природа. 378 (6557): 641–4. Дои:10.1038 / 378641a0. PMID 8524402. S2CID 4337105.
- Ван М.Г., Йи Х., Герини Д., Кли CB, МакБрайд О.В. (1996). «Кальциневрин А альфа (PPP3CA), кальциневрин А бета (PPP3CB) и кальциневрин B (PPP3R1) расположены на хромосомах человека 4, 10q21 -> q22 и 2p16 -> p15 соответственно». Cytogenet. Cell Genet. 72 (2–3): 236–41. Дои:10.1159/000134198. PMID 8978785.
- Шибасаки Ф, Кондо Э, Акаги Т, МакКеон Ф (1997). «Подавление передачи сигналов через фактор транскрипции NF-AT посредством взаимодействий между кальциневрином и Bcl-2». Природа. 386 (6626): 728–31. Дои:10.1038 / 386728a0. PMID 9109491. S2CID 4277216.
- Кашишян А., Ховард М., Ло С., Галлатин В.М., Хокстра М.Ф., Лай И. (1998). «AKAP79 ингибирует кальциневрин через сайт, отличный от области связывания иммунофилина». J. Biol. Chem. 273 (42): 27412–9. Дои:10.1074 / jbc.273.42.27412. PMID 9765270.
- Ван Х.Г., Патан Н., Этель И.М., Краевски С., Ямагути Й., Шибасаки Ф., Маккеон Ф., Бобо Т., Франке Т.Ф., Рид Дж.С. (1999). «Ca2 + -индуцированный апоптоз через дефосфорилирование BAD кальциневрином». Наука. 284 (5412): 339–43. Дои:10.1126 / science.284.5412.339. PMID 10195903.
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (2000). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Гм. Мол. Genet. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID 10861295.
- Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Genome Res. 10 (11): 1788–95. Дои:10.1101 / гр.143000. ЧВК 310948. PMID 11076863.
- Фрей Н., Ричардсон Дж. А., Олсон Е. Н. (2000). «Кальсарцины, новое семейство саркомерных белков, связывающих кальциневрин». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (26): 14632–7. Дои:10.1073 / pnas.260501097. ЧВК 18970. PMID 11114196.
- Сиддик А., Миядзаки Т., Такагиси Ю., Кану Ю., Хаясака С., Иноуэ М., Со Х., Мурата Ю. (2001). «Экспрессия рибонуклеиновой кислоты ZAKI-4 в головном мозге во время развития крыс и эффект гипотиреоза». Эндокринология. 142 (5): 1752–9. Дои:10.1210 / en.142.5.1752. PMID 11316738.
внешняя ссылка
- Кальциневрин в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
PDB галерея | |
|---|---|
|
