DSCR1 - DSCR1
Ген 1 критической области синдрома Дауна, также известен как DSCR1, это белок что у людей кодируется DSCR1 ген.[5]
RCAN1 представляет собой ген, который у человека кодирует белок DSCR1.
Расположение и организация гена
DSCR1 у человека расположен на центромерной границе DSCR и кодирует ингибитор кальциневрина / NFAT (Т-клетки, активированные ядерным фактором) сигнализация.[6]
Геномная последовательность DSCR1 общей 45 т.п.н. содержит 7 экзоны и 6 интроны , другой кДНК Анализ показал, что первые четыре экзона являются альтернативными и кодируют две изоформы из 197 аминокислот, а одна изоформа кодирует 171 аминокислоту, которые различаются по своему N-концу. В то время как остальные 168 остатков общие. Также существует альтернативная промоторная область с примерно 900 п.н. между экзоном 3 и 4, что позволяет предположить, что четвертая изоформа может проникать через другой промотор.[7]
Функция
В белок кодируемый этим геном взаимодействует с кальциневрин А и ингибирует кальциневрин-зависимый сигнальные пути генетической транскрипции, возможно, влияющей на Центральная нервная система развитие. Три стенограмма варианты кодирования трех разных изоформы были обнаружены для этого гена.[5] В эндотелиальный клетки VEGF стимулирует экспрессию RCAN1.4, который регулирует экспрессию генов, миграцию клеток и морфогенез канальцев.[8]
Структура
DSCR1 состоит из предполагаемых функциональных мотивов и связывающего кальциневрин домена. DSCR1 содержит два богатых пролином связывающих домена SH3, обычно называемых богатыми пролином доменом (PRD), которые определяют семейство белков. Домены SH3 или PRD очень важны для связывания белка с белками, связанными с эндоцитозом, такими как ITSN1 и амфифизин 1 и 2.[9]
Клиническое значение
Этот ген расположен в минимальной кандидатской области для Синдром Дауна фенотип, и сверхэкспрессируется в головном мозге плодов с синдромом Дауна. Хронический чрезмерное выражение этого гена может привести к нейрофибриллярные сплетения такие как те, которые связаны с Болезнь Альцгеймера.[5][10]
Сопутствующие заболевания
Центральная нервная система
У всех пациентов с синдромом Дауна (СД) развиваются нейропатологические изменения, идентичные патогенезу Болезнь Альцгеймера (AD) в среднем возрасте, например, нейритные бляшки и потеря нейронов. Таким образом, пациенты с СД являются идеальными моделями для изучения патогенеза БА.[11] Хроническая сверхэкспрессия DSCR1 связана с СД и БА,[12] а о его нехватке сообщается в Болезнь Хантингтона.[13] DSCR1 чрезмерно экспрессируется в центральной нервной системе эмбрионов, а белок позже сверхэкспрессируется в мозге пациентов с DS. Однако нейротрофический пептид PACAP (или пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза), который отвечает за развитие, дифференциацию и выживание, а также за различные части памяти и обучения, нацелен на RCAN1, ген, связанный с синдромом Дауна, индуцирует экспрессию регулятора кальциневрина 1 посредством активации путь PKA-CREB, и это важно для понимания механизмов нейральной дифференцировки и стремления к правильной экспрессии RCAN1.[14]
Рак
Предполагается, что причина пациентов с Синдром Дауна менее предрасположены к определенным видам рака из-за воздействия этого гена на снижение кровоснабжения опухолевых клеток.[15]Эпидемиологические исследования также предполагают, что пациенты с СД подвергаются большему риску Лейкемия , с другой стороны, они подвержены более низкому риску рака и других заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как Диабетическая ретинопатия и Атеросклероз , что указывает на то, что один или несколько трисомных генов на хромосоме 21 ответственны за защиту пациентов с DS от рака, и эта защита от рака может быть результатом подавления ангиогенеза.[16]
Взаимодействия
DSCR1 показал взаимодействовать с участием Кальциневрин.[17]
Перекись водорода (H2O2) увеличивает сверхэкспрессию белка RCAN1. Однако антиоксиданты и ингибиторы митоген-активированные протеинкиназы (MAPK) блокирует повышенную экспрессию RCAN1 с помощью H2O2. Демонстрация того, что повышенная экспрессия является результатом генерации активных форм кислорода и активации MAPK. Более того, фосфорилирование важно для регулятора экспрессии белка RCAN1. Поскольку фосфорилирование экспрессии RCAN1 с помощью H2O2 увеличивает период полужизни белка.[18]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159200 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022951 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c «Ген Энтреза: ген 1 критической области синдрома Дауна DSCR1».
- ^ Аррон Дж. Р., Уинслоу М. М., Поллери А., Чанг С. П., Ву Х, Гао Х и др. (Июнь 2006 г.). «Нарушение регуляции NFAT путем увеличения дозировки DSCR1 и DYRK1A на 21 хромосоме». Природа. 441 (7093): 595–600. Bibcode:2006Натура.441..595А. Дои:10.1038 / природа04678. PMID 16554754. S2CID 4428187.
- ^ Pfister SC, Machado-Santelli GM, Han SW, Henrique-Silva F (сентябрь 2002 г.). «Мутационный анализ сигналов, участвующих в субклеточном расположении DSCR1». BMC Cell Biology. 3: 24. Дои:10.1186/1471-2121-3-24. ЧВК 128833. PMID 12225619.
- ^ Холмс К., Чепмен Э., См. В., Кросс М.Дж. (июль 2010 г.). «VEGF стимулирует экспрессию RCAN1.4 в эндотелиальных клетках посредством пути, требующего Ca2 + / кальциневрин и протеинкиназу C-дельта». PLOS ONE. 5 (7): e11435. Bibcode:2010PLoSO ... 511435H. Дои:10.1371 / journal.pone.0011435. ЧВК 2897886. PMID 20625401.
- ^ Китинг DJ, Чен С., Причард Массачусетс (ноябрь 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера и эндоцитарная дисфункция: ключи от белков, связанных с синдромом Дауна, DSCR1 и ITSN1». Обзоры исследований старения. 5 (4): 388–401. Дои:10.1016 / j.arr.2005.11.001. PMID 16442855. S2CID 12867672.
- ^ Мартин К.Р., Корлетт А., Дубач Д., Мустафа Т., Коулман Н.А., Паркингтон Х.С. и др. (Июль 2012 г.). «Избыточная экспрессия RCAN1 вызывает синдром Дауна гиппокампа, который изменяет обучение и память». Молекулярная генетика человека. 21 (13): 3025–41. Дои:10.1093 / hmg / dds134. PMID 22511596.
- ^ Сунь X, Ву Y, Геркулано Б., Сонг В. (2014-04-21). «Сверхэкспрессия RCAN1 усугубляет апоптоз нейронов, вызванный перегрузкой кальцием». PLOS ONE. 9 (4): e95471. Bibcode:2014PLoSO ... 995471S. Дои:10.1371 / journal.pone.0095471. ЧВК 3994074. PMID 24751678.
- ^ Ермак Г., Морган Т.Э., Дэвис К.Дж. (октябрь 2001 г.). «Хроническая сверхэкспрессия гена, ингибирующего кальциневрин, DSCR1 (Adapt78) связана с болезнью Альцгеймера». Журнал биологической химии. 276 (42): 38787–94. Дои:10.1074 / jbc.M102829200. PMID 11483593. S2CID 38420676.
- ^ Ермак Г., Хенч К.Дж., Чанг К.Т., Сачдев С., Дэвис К.Дж. (май 2009 г.). «Регулятор кальциневрина (RCAN1-1L) недостаточен при болезни Хантингтона и защищает от токсичности мутантного хантингтина in vitro». Журнал биологической химии. 284 (18): 11845–53. Дои:10.1074 / jbc.M900639200. ЧВК 2673253. PMID 19270310.
- ^ Ли Э., Ким С.С., Ли С., Пэк К.Х., Со С.Р. (август 2015 г.). «Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), нацелен на область-кандидат синдрома Дауна 1 (DSCR1 / RCAN1) для контроля нейрональной дифференцировки». Журнал биологической химии. 290 (34): 21019–31. Дои:10.1074 / jbc.M115.639476. ЧВК 4543660. PMID 26157140.
- ^ Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт К., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009 Натур.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК 2724004. PMID 19458618.
- ^ Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт С., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009Натура.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК 2724004. PMID 19458618.
- ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Молекулярная генетика человека. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID 10861295.
- ^ Ким СС, Сео SR (29 января 2013 г.). «Активация MAPK, индуцированная перекисью водорода, вызывает повышение экспрессии белка RCAN1 (DSCR1)». Гены и геномика. 35 (1): 111–116. Дои:10.1007 / s13258-013-0080-х. ISSN 1976-9571. S2CID 15858776.
дальнейшее чтение
- Харрис С.Д., Ермак Г., Дэвис К.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Множественные роли гена DSCR1 (Adapt78 или RCAN1) и его белкового продукта кальципрессина 1 (или RCAN1) в заболевании». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (21): 2477–86. Дои:10.1007 / s00018-005-5085-4. PMID 16231093. S2CID 7184948.
- Китинг DJ, Чен С., Причард Массачусетс (ноябрь 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера и эндоцитарная дисфункция: ключи от белков, связанных с синдромом Дауна, DSCR1 и ITSN1». Обзоры исследований старения. 5 (4): 388–401. Дои:10.1016 / j.arr.2005.11.001. PMID 16442855. S2CID 12867672.
- Fuentes JJ, Pritchard MA, Planas AM, Bosch A, Ferrer I, Estivill X (октябрь 1995 г.). «Новый человеческий ген из критической области синдрома Дауна кодирует богатый пролином белок, высоко экспрессируемый в мозге и сердце плода». Молекулярная генетика человека. 4 (10): 1935–44. Дои:10.1093 / hmg / 4.10.1935. PMID 8595418.
- Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID 8619474.
- Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. К., Музны Д. М., Дин И., Лю В. и др. (Апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК 139146. PMID 9110174.
- Fuentes JJ, Pritchard MA, Estivill X (сентябрь 1997 г.). «Геномная организация, альтернативный сплайсинг и паттерны экспрессии гена DSCR1 (кандидатная область 1 синдрома Дауна)». Геномика. 44 (3): 358–61. Дои:10.1006 / geno.1997.4866. PMID 9325060.
- Rothermel B, Vega RB, Yang J, Wu H, Bassel-Duby R, Williams RS (март 2000 г.). «Белок, кодируемый в критической области синдрома Дауна, обогащен поперечно-полосатыми мышцами и подавляет передачу сигналов кальциневрина». Журнал биологической химии. 275 (12): 8719–25. Дои:10.1074 / jbc.275.12.8719. PMID 10722714.
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Молекулярная генетика человека. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID 10861295.
- Ермак Г., Морган Т.Э., Дэвис К.Дж. (октябрь 2001 г.). «Хроническая сверхэкспрессия гена, ингибирующего кальциневрин, DSCR1 (Adapt78) связана с болезнью Альцгеймера». Журнал биологической химии. 276 (42): 38787–94. Дои:10.1074 / jbc.M102829200. PMID 11483593.
- Вега РБ, Ян Дж., Ротермель Б.А., Бассель-Дуби Р., Уильямс Р.С. (август 2002 г.). «Множественные домены MCIP1 способствуют ингибированию активности кальциневрина». Журнал биологической химии. 277 (33): 30401–7. Дои:10.1074 / jbc.M200123200. PMID 12063245.
- Genescà L, Aubareda A, Fuentes JJ, Estivill X, De La Luna S, Pérez-Riba M (сентябрь 2003 г.). «Фосфорилирование кальципрессина 1 увеличивает его способность ингибировать кальциневрин и снижает период полувыведения кальципрессина». Биохимический журнал. 374 (Pt 2): 567–75. Дои:10.1042 / BJ20030267. ЧВК 1223619. PMID 12809556.
- Hesser BA, Liang XH, Camenisch G, Yang S, Lewin DA, Scheller R и др. (Июль 2004 г.). «Белок 1 критической области синдрома Дауна (DSCR1), новый ген-мишень VEGF, который регулирует экспрессию воспалительных маркеров на активированных эндотелиальных клетках». Кровь. 104 (1): 149–58. Дои:10.1182 / кровь-2004-01-0273. PMID 15016650.
- Michtalik HJ, Narayan AV, Bhatt N, Lin HY, Mulligan MT, Zhang SL, Crawford DR (август 2004 г.). «Множественные члены семейства Adapt78 - реакция на окислительный стресс». Свободная радикальная биология и медицина. 37 (4): 454–62. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.05.014. PMID 15256217.
- Иидзука М., Абэ М., Шииба К., Сасаки И., Сато И. (2004). «Область-кандидат 1 для синдрома Дауна, нижестоящая мишень VEGF, участвует в миграции эндотелиальных клеток и ангиогенезе». Журнал сосудистых исследований. 41 (4): 334–44. Дои:10.1159/000079832. PMID 15263820. S2CID 36918295.
- Яо Ю.Г., Дух EJ (август 2004 г.). «VEGF избирательно индуцирует экспрессию гена критической области 1 синдрома Дауна в эндотелиальных клетках: механизм обратной регуляции ангиогенеза?». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 321 (3): 648–56. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.06.176. PMID 15358155.
- Минами Т., Хориучи К., Миура М., Абид М.Р., Такабе В., Ногучи Н. и др. (Ноябрь 2004 г.). "Фактор роста эндотелия сосудов и фактор терминации, индуцированный тромбином, критическая область-1 синдрома Дауна, ослабляет пролиферацию эндотелиальных клеток и ангиогенез". Журнал биологической химии. 279 (48): 50537–54. Дои:10.1074 / jbc.M406454200. PMID 15448146.
- Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт С., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009 Натур.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК 2724004. PMID 19458618.