Кислая фосфатаза, устойчивая к тартрату - Википедия - Tartrate-resistant acid phosphatase

ACP5
Белок ACP5 PDB 1war.png
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыACP5, HPAP, SPENCDI, TRAP, TRACP5a, TRACP5b, TrATPase, кислая фосфатаза 5, устойчивость к тартрату
Внешние идентификаторыOMIM: 171640 ГомолоГен: 115578 Генные карты: ACP5
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение ACP5
Геномное расположение ACP5
Группа19p13.2Начинать11,574,660 бп[1]
Конец11,579,008 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE ACP5 204638 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

54

н / д

Ансамбль

ENSG00000102575

н / д

UniProt

P13686

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_001111034
NM_001111035
NM_001111036
NM_001611
NM_001322023

н / д

RefSeq (белок)

NP_001104504
NP_001104505
NP_001104506
NP_001308952
NP_001602

н / д

Расположение (UCSC)Chr 19: 11,57 - 11,58 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Тартрат-устойчивая кислая фосфатаза (ЛОВУШКА или же TRAPase), также называемый кислая фосфатаза 5, устойчивый к тартрату (ACP5), это гликозилированный мономерный металлопротеин фермент выражен у млекопитающих.[3] Он имеет молекулярную массу примерно 35 кДа, что является основным изоэлектрическая точка (7,6–9,5) и оптимальная активность в кислых условиях. TRAP синтезируется как скрытый профермент и активирован протеолитическое расщепление и сокращение.[4][5] Он отличается от кислоты других млекопитающих. фосфатазы по устойчивости к ингибированию тартратом и по молекулярной массе.

Механизм гидролиза сложного фосфатного эфира с помощью TRAP основан на механизме нуклеофильной атаки,[6] при этом происходит катализ со связыванием фосфатного субстрата с Fe2+ на активном сайте TRAP. Затем следует нуклеофильная атака гидроксидным лигандом связанного атома фосфора, что приводит к разрыву связи сложного эфира фосфата и образованию спирта. Точная идентичность и механизм гидроксидного лиганда неясны, но считается, что это либо гидроксид, который связывает ионы металла в активном центре, либо концевой гидроксид, связанный с Fe.3+, с противоречивыми отчетами для обоих механизмов.

Экспрессия TRAP и локализация клеток

В нормальных условиях TRAP сильно выражается остеокласты, активирован макрофаги, нейроны и эндометрием свиней во время беременности.[7][8] У новорожденных крыс TRAP также обнаруживается в низком уровне в селезенке, тимусе, печени, почках, коже, легких и сердце. Экспрессия TRAP увеличивается при определенных патологических состояниях. К ним относятся лейкемический ретикулоэндотелиоз (волосатоклеточный лейкоз ), Болезнь Гоше, ВИЧ-индуцированная энцефалопатия, остеокластома и остеопороз и метаболические заболевания костей.

В остеокластах TRAP локализуется в пределах взъерошенной пограничной области, лизосомах, цистернах Гольджи и пузырьках.[5]

Ген TRAP, организация промотора и транскрипция

TRAP млекопитающих кодируется одним геном, который локализован на хромосоме 19 (19p13.2–13.3) у человека и на хромосоме 9 у мышей. TRAP ДНК, как и ожидалось от секвенирование белков, высококонсервативный во всем классе млекопитающих. Ген TRAP был клонирован и секвенирован у свиней, крыс, людей и мышей.[9]Все гены TRAP человека, мыши и свиньи содержат 5 экзонов и имеют кодон ATG в начале экзона 2, причем экзон 1 не кодирует. В промоторе экзона 1 есть три различных «тканеспецифичных» промоутеры: 1A, 1B и 1C.[10] Это позволит строго контролировать экспрессию TRAP. Из этого гена транскрибируется мРНК размером 1,5 т.п.н. с открытой рамкой считывания (ORF) 969-975 п.н., кодирующая белок из 323-325 аминокислот. У крысы ORF имеет длину 981 п.н. и кодирует белок из 327 аминокислот. TRAP транслируется как единый полипептид. Транскрипция гена TRAP регулируется Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией.[11][12]

Физиология

Точная физиологическая роль (и) TRAP неизвестна, но многие функции были приписаны этому белку. В нокаут-исследованиях TRAP−/− мыши проявляют умеренную остеопетроз, связанный со снижением активности остеокластов. Это приводит к утолщению и укорочению коры, формированию булавовидных деформаций в дистальных отделах. бедренная кость и расширенные эпифизарные пластинки роста с замедленной минерализацией хрящей, которые увеличиваются с возрастом.[13] У трансгенных мышей со сверхэкспрессией TRAP наблюдается умеренный остеопороз наряду с повышенным остеобласт деятельность и костный синтез.[14]Предлагаемые функции TRAP включают: остеопонтин /костный сиалопротеин дефосфорилирование, поколение активные формы кислорода (ROS), транспорт железа, а также рост клеток и дифференциация фактор.

Дефосфорилирование белков и миграция остеокластов

Было показано, что остеопонтин и костный сиалопротеин, фосфопротеины костного матрикса, обладают высокой эффективностью. in vitro ЛОВУШКА субстраты, которые при фосфорилировании связываются с остеокластами.[15] При частичном дефосфорилировании как остеопонтин, так и костный сиалопротеин неспособны связываться с остеокласты. Исходя из этого эффекта, было выдвинуто предположение, что TRAP секретируется из взъерошенной границы, дефосфорилирует остеопонтин и делает возможным миграцию остеокластов и дальнейшую резорбцию.

Генерация ROS

Активные формы кислорода (АФК) образуются в макрофагах и остеокластах из супероксид (O2−.), который образуется при действии НАДФН-оксидазы на кислород (O2).[16] Они играют важную роль в функции фагоцитарных клеток.

TRAP, содержащий редокс-активное железо, катализирует образование ROS с помощью химии Фентона:[17]

О2 → (НАДФН-оксидаза) O2− ∙ → (супероксиддисмутаза) H2О2 → (каталаза) H2О + О2
TRAP-Fe3+ (фиолетовый) + O2− ∙→ TRAP-Fe2+ (розовый) + O2
ЧАС2О2 + TRAP-Fe2+ (розовый) → HO∙ + HO− + TRAP-Fe3+

производство гидроксильные радикалы, пероксид водорода, и синглетный кислород. В остеокластах АФК генерируются на взъерошенной границе и, по-видимому, необходимы для резорбции и деградации.

Железный транспорт

У беременных свиноматок утероферрин сильно экспрессируется в маточных жидкостях.[18] Благодаря уникальной анатомии матки свиньи и специфической экспрессии TRAP, вызванной прогестероном; предполагается, что утероферрин действует как белок, транспортирующий железо.

Фактор роста и дифференцировки клеток

TRAP связан с остеокластом миграция к участкам резорбции кости, и, оказавшись там, TRAP, как полагают, инициирует дифференцировку, активацию и активацию остеокластов. распространение. Эта гипотеза была сформирована на основе изучения костной структуры TRAP-нулевых мышей. Было отмечено, что помимо остеопетроз, формирование кости происходило бессистемно, а микроархитектура была очень неравномерной.[19]

У мышей со сверхэкспрессией TRAP было обнаружено, что пораженные мыши сильно страдают ожирением. Это привело к гипотезе о том, что TRAP участвует в гиперпластическом ожирении.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102575 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ Баумбах Г.А., Сондерс П.Т., Кетчам С.М., Базер Ф.В., Робертс Р.М. (1991). «Утероферрин содержит сложные олигосахариды с высоким содержанием маннозы при синтезе in vitro». Мол. Клетка. Биохим. 105 (2): 107–17. Дои:10.1007 / bf00227750. PMID  1922010. S2CID  30416983.
  4. ^ Люсберг Дж, Эк-Риландер Б., Андерссон Дж. (1999). «Устойчивая к тартрату пурпурная кислая фосфатаза синтезируется как латентный профермент и активируется цистеиновыми протеиназами». Biochem. J. 343 (1): 63–9. Дои:10.1042/0264-6021:3430063. ЧВК  1220524. PMID  10493912.
  5. ^ а б Люсберг Дж, Ван Й, Ланг П., Норгард М., Доддс Р., Халтенби К., Эк-Риландер Б., Андерссон Г. (2005). «Протеолитическое удаление репрессивного домена петли в устойчивой к тартрату кислой фосфатазе катепсином К в остеокластах». J. Biol. Chem. 280 (31): 28370–81. Дои:10.1074 / jbc.M502469200. PMID  15929988.
  6. ^ Klabunde T, Sträter N, Fröhlich R, Witzel H, Krebs B (1996). «Механизм пурпурной кислой фосфатазы Fe (III) -Zn (II) на основе кристаллических структур». J. Mol. Биол. 259 (4): 737–48. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0354. PMID  8683579.
  7. ^ Burstone MS (1959). «Гистохимическая демонстрация активности кислой фосфатазы в остеокластах». J. Histochem. Cytochem. 7 (1): 39–41. Дои:10.1177/7.1.39. PMID  13664936.
  8. ^ Минкин С (1982). «Костная кислотная фосфатаза: тартрат-устойчивая кислая фосфатаза как маркер функции остеокластов». Calcif. Tissue Int. 34 (3): 285–90. Дои:10.1007 / BF02411252. PMID  6809291. S2CID  22706943.
  9. ^ Кэссиди AI, King AG, Cross NC, Hume DA (1993). «Выделение и характеристика генов, кодирующих кислотную фосфатазу типа 5 мыши и человека». Ген. 130 (2): 201–7. Дои:10.1016/0378-1119(93)90420-8. PMID  8359686.
  10. ^ Уолш NC, Кэхилл M, Карнинчи P, Kawai J, Okazaki Y, Hayashizaki Y, Hume DA, Cassady AI (2003). «Множественные тканеспецифические промоторы контролируют экспрессию мышиного гена кислой фосфатазы, устойчивого к тартрату». Ген. 307: 111–23. Дои:10.1016 / S0378-1119 (03) 00449-9. PMID  12706893.
  11. ^ Лучин А., Пурдом Дж., Мерфи К., Кларк М.Ю., Ангел Н., Кэссиди А.И., Хьюм Д.А., Островски М.С. (2000). «Фактор транскрипции микрофтальмии повторно стимулирует экспрессию гена устойчивой к тартрату кислой фосфатазы во время терминальной дифференцировки остеокластов». J. Bone Miner. Res. 15 (3): 451–460. Дои:10.1359 / jbmr.2000.15.3.451. PMID  10750559. S2CID  24064612.
  12. ^ Хук К.С., Шлегель Н.С., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус К., Эйнарссон С.О., Валгейрсдоттир С., Бергстейнсдоттир К., Щепски А., Даммер Р., Штайнгримссон Э. (2008). «Новые мишени MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Пигментная клетка Melanoma Res. 21 (6): 665–76. Дои:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID  19067971. S2CID  24698373.
  13. ^ Hayman AR, Jones SJ, Boyde A, Foster D, Colledge WH, Carlton MB, Evans MJ, Cox TM (1996). «У мышей, лишенных устойчивой к тартрату кислой фосфатазы (Acp 5), нарушена эндохондральная оссификация и умеренный остеопетроз». Разработка. 122 (10): 3151–62. PMID  8898228.
  14. ^ Ангел Н.З., Уолш Н., Форвуд М.Р., Островски М.С., Кэссиди А.И., Хьюм Д.А. (2000). «Трансгенные мыши со сверхэкспрессией кислой фосфатазы, устойчивой к тартрату, демонстрируют повышенную скорость обновления костной ткани». J. Bone Miner. Res. 15 (1): 103–10. Дои:10.1359 / jbmr.2000.15.1.103. PMID  10646119. S2CID  35584934.
  15. ^ Эк-Риландер Б., Флорес М., Вендель М., Хейнегард Д., Андерссон Г. (1994). «Дефосфорилирование остеопонтина и костного сиалопротеина остеокластической тартрат-устойчивой кислой фосфатазой. Модуляция адгезии остеокластов in vitro». J. Biol. Chem. 269 (21): 14853–6. PMID  8195113.
  16. ^ Darden AG, Ries WL, Wolf WC, Rodriguiz RM, Key LL (1996). «Остеокластическая продукция супероксида и резорбция кости: стимуляция и ингибирование модуляторами НАДФН-оксидазы». J. Bone Miner. Res. 11 (5): 671–5. Дои:10.1002 / jbmr.5650110515. PMID  9157782. S2CID  32443917.
  17. ^ Фентон Х. Дж. Х. Окисление винной кислоты в присутствии железа. J. Chem Soc Trans, 1894. 65: p. 899-910.
  18. ^ Робертс Р.М., Рауб Т.Дж., Базер Ф.В. (1986). «Роль утероферрина в трансплацентарном транспорте железа у свиней». Кормили. Proc. 45 (10): 2513–8. PMID  3527760.
  19. ^ Sheu TJ, Schwarz EM, Martinez DA, O'Keefe RJ, Rosier RN, Zuscik MJ, Puzas JE (2003). «Метод фагового дисплея определяет новый регулятор дифференцировки клеток». J. Biol. Chem. 278 (1): 438–43. Дои:10.1074 / jbc.M208292200. PMID  12403789.

внешняя ссылка