ROCK1 - ROCK1

ROCK1
Белок ROCK1 PDB 1s1c.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыROCK1, P160ROCK, ROCK-I, Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601702 MGI: 107927 ГомолоГен: 55899 Генные карты: ROCK1
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение ROCK1
Геномное расположение ROCK1
Группа18q11.1Начните20,946,906 бп[1]
Конец21,111,813 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6093

19877

Ансамбль

ENSG00000067900

ENSMUSG00000024290

UniProt

Q13464

P70335

RefSeq (мРНК)

NM_005406

NM_009071

RefSeq (белок)

NP_005397

NP_033097

Расположение (UCSC)Chr 18: 20.95 - 21.11 МбChr 18: 10.06 - 10.18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

ROCK1 это белок серин / треонинкиназа также известен как rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 1. Другие распространенные названия - ROKβ и P160ROCK. ROCK1 является основным последующим звеном малого GTPase RhoA и является регулятором актомиозин цитоскелет который способствует генерации сократительной силы.[5] ROCK1 играет роль в развитии рака и, в частности, подвижность клеток, метастаз, и ангиогенез.[5]

Ген и экспрессия

ROCK1 - это также название гена, кодирующего белок ROCK1, серин / треониновая киназа. ROCK1 активируется при связывании с GTP-связанной формой RhoA. Ген ROCK1 человека расположен на человеческом хромосома 18 с конкретным расположением 18q11.1.[6] Расположение базовой пары начинается с 18 529 703 и заканчивается 18 691 812. бп и переводит в 1354 г. аминокислоты.[7]

ROCK1 имеет повсеместное распространение в тканях, но субклеточно считается, что он совмещен с центросомы. Это соответствует его функции как ключевого модулятора подвижность клеток, инвазия опухолевых клеток, и актин организация цитоскелета.[7] У крыс ROCK1 экспрессируется в легких, печени, селезенке, почках и семенниках.[8][9][10]

Структура и регулирование

Структура ROCK1 представляет собой серин / треонинкиназу с молекулярной массой 158 кДа.[7] Это гомодимер, состоящий из каталитического киназного домена (остатки 76-338).[11] расположен на амино или N-конец белка, спиральная катушка область (остатки 425-1100)[11] содержащий Rho-связывающий домен и домен гомологии плекстрина (остатки 1118-1317)[11] с богатый цистеином домен. Когда субстрат отсутствует, ROCK1 представляет собой петлевую структуру с автоингибированием. Ферментативная активность ROCK1 ингибируется, когда плекстрин-гомология и Rho-связывающие домены в C-конец независимо связываются с N-концевым доменом киназы. Когда субстрат, такой как GTP-связанный RhoA, связывается с Rho-связывающей областью домена спиральной спирали, взаимодействия между N-концом и C-концом нарушаются, таким образом активируя белок. Расщепление C-концевого ингибиторного домена посредством каспаза-3 в течение апоптоз также может активировать киназу.[12]

Эта точка зрения на аутоингибирование, вызываемое связыванием RhoA, была поставлена ​​под сомнение данными электронной микроскопии низкого разрешения, показывающими, что ROCK является конститутивным линейным димер Длина 120 нм.[13] Согласно этим новым данным, ROCK не нужно активировать RhoA или фосфорилирование потому что он всегда активен, и будет ли ROCK фосфорилировать свои субстраты (например, регуляторная легкая цепь миозина ) зависит только от их субклеточной локализации.[13]

Есть еще одна изоформа ROCK, известная как ROCK2. ROCK2 расположен в 2p24 и очень гомологичен ROCK1 с общей идентичностью аминокислотной последовательности 65%.[11] Идентичность в Rho-связывающем домене составляет 58%.[11] и примерно 92%[11] в киназном домене. Изоформы ROCK кодируются двумя разными идентифицированными генами и экспрессируются повсеместно.[11]

Связывание GTPase-RhoA может увеличивать активность ROCK1 в 1,5-2 раза.[14] Без связывания RhoA липиды, такие как арахидоновая кислота или сфингозин фосфорилхолин может увеличить активность ROCK1 в 5-6 раз.[14][15] Эти два липида взаимодействуют с доменом гомологии плекстрина, тем самым нарушая его способность ингибировать ROCK1.[16] G-белок RhoE связывается с N-концом ROCK1 и ингибирует его активность, предотвращая связывание RhoA. Малые G-белки, Драгоценный камень и Рад, как было показано, связывают и ингибируют функцию ROCK1, но механизм их действия неясен.[11]

Субстраты и взаимодействия

Сайты фосфорилирования ROCK1 находятся в RXXS / T или RXS / T.[11] Идентифицировано более 15 субстратов ROCK1, и активация с этих субстратов наиболее часто приводит к образованию актиновых филаментов и перестройкам цитоскелета.[11]MYPT-1 участвует в пути к гладкая мышца сокращение. Когда ROCK1 активируется связыванием GTPase RhoA, он производит несколько сигнальных каскадов. Например, RhoA является одним из нижестоящих сигнальных каскадов, активируемых фактором роста эндотелия сосудов (VEGF ). ROCK1 действует как негативный регулятор VEGF. эндотелиальная клетка активация и ангиогенез.[17] Активация ROCK1 с помощью RhoA также способствует стабилизации F-актин, фосфорилирование регуляторных легкая цепь миозина (MLC) и увеличение сократимости, что играет решающую роль в миграции опухолевых клеток и метастазировании.[18] Этот активированный ROCK1 также активирует LIM киназа, который фосфорилирует кофилин, подавляя его актин-деполимеризующий Мероприятия.[19] Эта деполимеризация приводит к стабилизации актиновых филаментов и уменьшению разветвления, что способствует сокращению.

Сердечный тропонин является еще одним субстратом ROCK1, который при фосфорилировании вызывает снижение напряжения в сердечной миоциты.[11] ROCK1 также действует как супрессор миграции воспалительных клеток, регулируя PTEN фосфорилирование и стабильность.

Функция

ROCK1 выполняет широкий спектр функций в организме. Это ключевой регулятор актин-миозинового сокращения, стабильности и полярность ячейки.[17] Они вносят вклад во многие процессы, такие как регуляция морфологии, транскрипции генов, пролиферация, дифференцировка, апоптоз и онкогенная трансформация.[5] Другие функции включают сокращение гладких мышц, организацию актинового цитоскелета, стрессовое волокно и формирование фокальной адгезии, нейрит втягивание, клеточная адгезия и моторика. Эти функции активируются фосфорилированием DAPK3, GFAP, LIMK1, LIMK2, MYL9 / MLC2, PFN1 и PPP1R12A.[17]Кроме того, ROCK1 фосфорилирует FHOD1 и действует синергетически с ним, продвигая SRC-зависимую неапоптотическую плазматическую мембрану пузыри.[17] Это также необходимо для позиционирования центросом и зависимого от центросомы выхода из митоза.[17]

Взаимодействия

ROCK1 был показан взаимодействовать с:

Клиническое значение

У человека основной функцией ROCK1 является сократимость актомиозина. Как упоминалось ранее, это вносит вклад во многие проксимальные процессы, такие как регуляция морфологии, подвижности и адгезии клетка-клетка и клетка-матрица.[5] Кроме того, киназы ROCK влияют на более отдаленные клеточные процессы, включая транскрипцию, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и онкогенную трансформацию генов.[5] Принимая во внимание этот разнообразный диапазон функций, неудивительно, что ROCK1 участвует во многих аспектах рака.[5]

Роль в раке

Недавние исследования изучали роль ROCK1 при раке, уделяя особое внимание подвижности клеток, метастазированию и ангиогенезу.[5] Rho GTPases, такие как RhoA, активно участвуют в морфологических изменениях в клетках. Когда опухоль переходит из инвазивной формы в метастатическую, она требует, чтобы они претерпели эти драматические морфологические изменения. Следовательно, повышенная экспрессия RhoA и его нижестоящего эффектора ROCK1 часто наблюдается при раке человека. Эти виды рака обычно имеют более инвазивные и метастатические фенотипы.[24]

Ангиогенез

Повышенная экспрессия RhoA и ROCK1 в путях миграции эндотелиальных клеток может вызывать усиление ангиогенеза и метастатического поведения в опухолевых клетках.[24] Было высказано предположение, что ROCK1 либо регулирует экспрессию ангиогенных факторов, либо активация ROCK1 способствует ангиогенезу за счет увеличения пластичности опухоли. Уменьшая силу межклеточных взаимодействий и способствуя перемещению опухолевых клеток, ROCK1 может позволить эндотелиальным клеткам легче проникать в опухолевую массу.[24]

Рак молочной железы

Избыточная экспрессия ROCK1 и RhoA часто наблюдается при раке груди.[25] Активированный ROCK1 фосфорилирует MLC, участвующий в актин-миозиновой сократимости.[25] RhoA также активирует активность киназы очаговой адгезии. Вместе эти два пути создают подвижный и инвазивный фенотип раковых клеток. Рак груди часто содержат области пониженного содержания O2, что увеличивает активность индуцируемых гипоксией факторов (ФОМС ). Было показано, что HIF активируют транскрипцию RhoA и ROCK1, что приводит к изменениям цитоскелета, которые лежат в основе фенотипа инвазивных раковых клеток.[25]

Ингибиторы ROCK1 в терапии рака

Ингибиторы ROCK1 могут использоваться в терапии рака для:

Ингибирование ROCK1 для лечения рака не одобрено для использования в стандартной терапии. Y27632 и Фасудил являются примерами ингибиторов ROCK1. Оба ингибируют ROCK1, конкурируя с АТФ для сайта активации киназы. Эксперименты с Y27632 показывают, что это многообещающий кандидат в качестве терапевтического средства. гипотензивное средство.[11] Фасудил использовался для характеристики роли ROCK1 в функции сосудов в клинических исследованиях и был одобрен для использования в Японии для лечения церебральный вазоспазм следующий субарахноидальное кровоизлияние.[11]

Прочие болезни

Передача сигналов ROCK1 играет важную роль во многих заболеваниях, включая сахарный диабет, нейродегенеративные заболевания такие как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (ALS),[26] и легочная гипертония.[27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000067900 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024290 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Рат Н., Олсон М.Ф. (октябрь 2012 г.). «Rho-ассоциированные киназы в онкогенезе: пересмотр ингибирования ROCK для лечения рака». EMBO отчеты. 13 (10): 900–8. Дои:10.1038 / embor.2012.127. ЧВК  3463970. PMID  22964758.
  6. ^ «ROCK1 Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1 [Homo sapiens (человек)]».
  7. ^ а б c «Связанная с Rho, спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1».
  8. ^ Hahmann C, Schroeter T (январь 2010 г.). «Ингибиторы Rho-киназы в качестве терапевтических средств: от пан-ингибирования до изоформной селективности». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 67 (2): 171–7. Дои:10.1007 / s00018-009-0189-х. PMID  19907920. S2CID  6445354.
  9. ^ Риенто К., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «Камни: многофункциональные киназы в поведении клеток». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 4 (6): 446–56. Дои:10.1038 / nrm1128. PMID  12778124. S2CID  40665081.
  10. ^ Накагава О, Фудзисава К., Исидзаки Т., Сайто Ю., Накао К., Нарумия С. (август 1996 г.). «ROCK-I и ROCK-II, две изоформы Rho-ассоциированной спиральной спирали, образующей протеин серин / треонинкиназы у мышей». Письма FEBS. 392 (2): 189–93. Дои:10.1016/0014-5793(96)00811-3. PMID  8772201. S2CID  6684411.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «Глава 7: ро-киназа гладких мышц сосудов».
  12. ^ Джейкобс М., Хаякава К., Свенсон Л., Беллон С., Флеминг М., Таслими П., Доран Дж. (Январь 2006 г.). «Структура димера ROCK I раскрывает механизм селективности лиганда». Журнал биологической химии. 281 (1): 260–8. Дои:10.1074 / jbc.M508847200. PMID  16249185.
  13. ^ а б Truebestein L, Elsner DJ, Fuchs E, Леонард TA (2015-12-01). «Молекулярный правитель регулирует ремоделирование цитоскелета с помощью киназ Rho». Nature Communications. 6: 10029. Дои:10.1038 / ncomms10029. ЧВК  4686654. PMID  26620183.
  14. ^ а б Фэн Дж., Ито М., Курейши И., Итикава К., Амано М., Исака Н., Окава К., Ивамацу А., Кайбути К., Хартсхорн Д. Д., Накано Т. (февраль 1999 г.). "Rho-ассоциированная киназа гладких мышц куриного желудка". Журнал биологической химии. 274 (6): 3744–52. Дои:10.1074 / jbc.274.6.3744. PMID  9920927.
  15. ^ Сирао С., Кашиваги С., Сато М., Мива С., Накао Ф., Курокава Т., Тодороки-Икеда Н., Могами К., Мизуками Ю., Курияма С., Хазе К., Судзуки М., Кобаяши С. (июль 2002 г.). «Сфингозилфосфорилхолин является новым мессенджером для опосредованной Rho-киназой сенсибилизации Ca2 + в мозговой артерии крупного рогатого скота: неважная роль протеинкиназы C». Циркуляционные исследования. 91 (2): 112–9. Дои:10.1161 / 01.res.0000026057.13161.42. PMID  12142343.
  16. ^ Амано М., Фуката Ю., Кайбути К. (ноябрь 2000 г.). «Регуляция и функции Rho-ассоциированной киназы». Экспериментальные исследования клеток. 261 (1): 44–51. Дои:10.1006 / excr.2000.5046. PMID  11082274.
  17. ^ а б c d е "Q13464 (ROCK1_HUMAN)".
  18. ^ «Ингибирование Rho-зависимых киназ ROCK I / II активирует VEGF-управляемую неоваскуляризацию сетчатки и прорастание ангиогенеза».
  19. ^ «Ген Entrez: ROCK1 Rho-ассоциированная, спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1».
  20. ^ Да Силва Дж. С., Медина М., Зулиани К., Ди Нардо А., Витке В., Дотти К. Г. (сентябрь 2003 г.). «RhoA / ROCK регуляция нейритогенеза посредством профилина IIa-опосредованного контроля стабильности актина». Журнал клеточной биологии. 162 (7): 1267–79. Дои:10.1083 / jcb.200304021. ЧВК  2173969. PMID  14517206.
  21. ^ Риенто К., Гуаш Р.М., Гарг Р., Джин Б., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «RhoE связывается с ROCK I и подавляет передачу сигналов ниже по течению». Молекулярная и клеточная биология. 23 (12): 4219–29. Дои:10.1128 / mcb.23.12.4219-4229.2003. ЧВК  156133. PMID  12773565.
  22. ^ Леунг Т., Чен XQ, Мансер Э, Лим Л. (октябрь 1996 г.). «RhoA-связывающая киназа p160 ROK альфа является членом семейства киназ и участвует в реорганизации цитоскелета». Молекулярная и клеточная биология. 16 (10): 5313–27. Дои:10.1128 / mcb.16.10.5313. ЧВК  231530. PMID  8816443.
  23. ^ Фудзисава К., Фудзита А., Ишизаки Т., Сайто Ю., Нарумия С. (сентябрь 1996 г.). «Идентификация Rho-связывающего домена p160ROCK, Rho-ассоциированной спиральной спирали, содержащей протеинкиназу». Журнал биологической химии. 271 (38): 23022–8. Дои:10.1074 / jbc.271.38.23022. PMID  8798490.
  24. ^ а б c Croft DR, Sahai E, Mavria G, Li S, Tsai J, Lee WM, Marshall CJ, Olson MF (декабрь 2004 г.). «Условная активация ROCK in vivo вызывает распространение опухолевых клеток и ангиогенез». Исследования рака. 64 (24): 8994–9001. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2052. PMID  15604264.
  25. ^ а б c Gilkes DM, Xiang L, Lee SJ, Chaturvedi P, Hubbi ME, Wirtz D, Semenza GL (январь 2014 г.). «Индуцируемые гипоксией факторы опосредуют скоординированную экспрессию RhoA-ROCK1 и передачу сигналов в клетках рака груди». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (3): E384–93. Дои:10.1073 / pnas.1321510111. ЧВК  3903228. PMID  24324133.
  26. ^ Тёнгес Л., Франк Т., Татенхорст Л., Заал К.А., Кох Дж. К., Сего ЭМ, Бэр М., Вейсхаупт Дж. Х., Лингор П. (ноябрь 2012 г.). «Ингибирование ро-киназы увеличивает выживаемость дофаминергических нейронов и снижает потерю аксонов на мышиной модели болезни Паркинсона». Мозг. 135 (Pt 11): 3355–70. Дои:10.1093 / мозг / aws254. ЧВК  3501973. PMID  23087045.
  27. ^ Дахал Б.К., Косанович Д., Памарти П.К., Сыдыков А., Лай Ю.Дж., Каст Р., Широк Х., Сташ Дж. П., Гофрани Х.А., Вайсманн Н., Гриммингер Ф., Сигер В., Шермулы RT (октябрь 2010 г.). «Терапевтическая эффективность азаиндола-1 при экспериментальной легочной гипертензии». Европейский респираторный журнал. 36 (4): 808–18. Дои:10.1183/09031936.00140309. PMID  20530035.

дальнейшее чтение

  • Риенто К., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «Камни: многофункциональные киназы в поведении клеток». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 4 (6): 446–56. Дои:10.1038 / nrm1128. PMID  12778124. S2CID  40665081.

внешняя ссылка