IDH2 - IDH2
Изоцитратдегидрогеназа [НАДФ], митохондриальная является фермент что у людей кодируется IDH2 ген.[5]
Изоцитратдегидрогеназы находятся ферменты которые катализируют окислительные декарбоксилирование из изоцитрат к 2-оксоглутарат. Эти ферменты принадлежат к двум разным подклассам, один из которых использует НАД (+) как акцептор электронов и другой НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: о трех НАД (+) - зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальный матрикс, и две НАДФ (+) - зависимые изоцитратдегидрогеназы, одна из которых митохондриальная, а другая преимущественно цитозольный. Каждый НАДФ (+) - зависимый изофермент представляет собой гомодимер. Белок, кодируемый геном IDH2, представляет собой НАДФ (+) - зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и производстве энергии. Этот белок может тесно связываться или взаимодействовать с пируватдегидрогеназный комплекс.[5] Соматические мозаичные мутации этого гена также были связаны с Болезнь Оллье и Синдром Маффуччи.[6]
Структура
Изоцитратдегидрогеназа состоит из 3 субъединиц, регулируется аллостерически и требует интегрированного Mg2+ или Mn2+ ион. Митохондриальная форма IDH, как и большинство изоформ, представляет собой гомодимер, в котором две идентичные субъединицы мономера образуют одну единицу. Структура Микобактерии туберкулеза IDH-1 связан с НАДФН и Mn2+ был решен Рентгеновская кристаллография. Это гомодимер, в котором каждая субъединица имеет Россманн фолд, и общая верхняя область блокировки β листы. Mtb IDH-1 наиболее структурно похож на мутантную IDH человека по R132H, обнаруженную в некоторых глиобластомы. Подобно R132H ICDH человека, Mtb ICDH-1 также катализирует образование α-гидроксиглутарат.[7]
Функция
Изоцитратдегидрогеназа - пищеварительный фермент, который используется в цикл лимонной кислоты. Его основная функция - катализировать окислительное декарбоксилирование изоцитрата в альфа-кетоглутарат. Регуляция изоцитратдегидрогеназы человека до конца не изучена, однако известно, что НАДФ и Са2 + связываются в активном сайте с образованием трех различных конформаций. Эти конформации образуются в активном центре и выглядят следующим образом: в неактивном ферменте образуется петля, частично распутанная альфа-спираль в полуоткрытой форме и альфа-спираль в активной форме.[8]
Клиническое значение
Митохондриальная форма IDH2 коррелирует со многими заболеваниями. Мутации в IDH2 связаны с 2-гидроксиглутаровая ацидурия, состояние, которое вызывает прогрессирующее повреждение мозг. Основные типы этого расстройства называются D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D-2-HGA), L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (L-2-HGA) и комбинированная D, L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D, L -2-HGA). Основными особенностями D-2-HGA являются задержка развития, судороги, слабый мышечный тонус (гипотония ) и аномалии в большей части мозга ( головной мозг ), который контролирует многие важные функции, такие как движение мышц, речь, зрение, мышление, эмоции и память. Исследователи описали два подтипа D-2-HGA, тип I и тип II. Эти два подтипа различаются по своей генетической причине и типу наследования, хотя они также имеют некоторые различия в признаках и симптомах. Тип II обычно начинается раньше и часто вызывает более серьезные проблемы со здоровьем, чем тип I. Тип II также может быть связан с ослабленным и увеличенным сердцем (кардиомиопатия ), особенность, которая обычно не встречается у типа I. L-2-HGA особенно влияет на область мозга, называемую мозжечком, которая участвует в координации движений. В результате у многих людей возникают проблемы с равновесием и координацией мышц (атаксия ). Дополнительные особенности L-2-HGA могут включать задержку развития, судороги, проблемы с речью и необычно большую голову (макроцефалия ). Обычно признаки и симптомы этого расстройства проявляются в младенчестве или раннем детстве. Расстройство со временем ухудшается, что обычно приводит к тяжелой инвалидности в раннем взрослом возрасте. Комбинированные D, L-2-HGA вызывают серьезные аномалии мозга, которые проявляются в раннем младенчестве. У заболевших младенцев наблюдаются тяжелые судороги, слабый мышечный тонус (гипотония), проблемы с дыханием и кормлением. Обычно они доживают до младенчества или раннего детства.[5]
Мутации в гене IDH2, наряду с мутациями в гене IDH1, также сильно коррелируют с развитием глиома, острый миелоидный лейкоз (AML), хондросаркома, внутрипеченочная холангиокарцинома (ICC) и ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома раки. Они также вызывают D-2-гидроксиглутаровая ацидурия и Ollier и Синдромы Маффуччи. Мутации IDH2 могут способствовать продлению выживания раковых клеток глиомы и ICC, но не клеток AML. Причина этого неизвестна. Миссенс-мутации в активном центре этих IDH2 вызывают неоэнзиматическую реакцию, при которой НАДФН восстанавливает αKG до D-2-гидроксиглутарата, который накапливается и приводит к ингибированию фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF1α) деградация (ингибирование HIF пролил-гидроксилаза ), а также изменения в эпигенетика и внеклеточный матрикс гомеостаз. Такие мутации также подразумевают меньшую способность продуцировать НАДФН.[9] Опухоли различных типов тканей с IDH1 / 2 мутации показывают улучшенный ответ на лучевую и химиотерапию.[10][11]
Ингибиторы неоморфной активности мутантов IDH1 и IDH2 в настоящее время проходят фазу I / II клинических испытаний как для солидных опухолей, так и для опухолей крови. Поскольку IDH1 и IDH2 представляют собой ключевые ферменты в цикл трикарбоновой кислоты (TCA), мутации оказывают значительное влияние на промежуточный метаболизм. Потеря некоторой метаболической активности дикого типа является важным, потенциально вредным и терапевтически используемым последствием онкогенных мутаций IDH и требует продолжения исследований в будущем.[12]
Как мишень для наркотиков
Лекарства, нацеленные на мутировавшие формы IDH2, включают:
- Энасидениб для AML
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78".
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000182054 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030541 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c «Ген Entrez: изоцитратдегидрогеназа 2 IDH2 (НАДФ +), митохондриальная».
- ^ Амари М.Ф., Дамато С., Халаи Д., Эскандарпур М., Бериша Ф., Бонар Ф. и др. (Ноябрь 2011 г.). «Болезнь Олли и синдром Маффуччи вызваны соматическими мозаичными мутациями IDH1 и IDH2». Природа Генетика. 43 (12): 1262–5. Дои:10,1038 / нг.994. PMID 22057236. S2CID 5592593.
- ^ Quartararo CE, Hazra S, Hadi T, Blanchard JS (март 2013 г.). «Структурный, кинетический и химический механизм изоцитратдегидрогеназы-1 из Mycobacterium tuberculosis». Биохимия. 52 (10): 1765–75. Дои:10.1021 / bi400037w. ЧВК 3706558. PMID 23409873.
- ^ Сюй X, Чжао Дж., Сюй З., Пэн Б., Хуан К., Арнольд Э, Дин Дж. (Август 2004 г.). «Структуры цитозольной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека обнаруживают новый механизм саморегуляции активности». Журнал биологической химии. 279 (32): 33946–57. Дои:10.1074 / jbc.M404298200. PMID 15173171.
- ^ Моленаар Р.Дж., Радивоевич Т., Мацеевский Ю.П., ван Норден С.Дж., Бликер Ф.Е. (декабрь 2014 г.). «Драйвер и пассажир эффекты мутаций изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 в онкогенезе и продлении жизни». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1846 (2): 326–41. Дои:10.1016 / j.bbcan.2014.05.004. PMID 24880135.
- ^ Molenaar RJ, Maciejewski JP, Wilmink JW, van Noorden CJ (апрель 2018 г.). «Ферменты дикого типа и мутировавшие IDH1 / 2 и терапевтические реакции». Онкоген. 37 (15): 1949–1960. Дои:10.1038 / s41388-017-0077-z. ЧВК 5895605. PMID 29367755.
- ^ Мията С., Томинага К., Сакашита Е., Урабе М., Онуки Ю., Гоми А. и др. (Июль 2019). «Клинические образцы глиомы R132H демонстрируют подавление β-окисления из-за дефицита карнитина». Научные отчеты. 9 (1): 9787. Дои:10.1038 / s41598-019-46217-5. ЧВК 6611790. PMID 31278288.
- ^ Паркер SJ, Metallo CM (август 2015 г.). «Метаболические последствия онкогенных мутаций ИДГ». Фармакология и терапия. 152: 54–62. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2015.05.003. ЧВК 4489982. PMID 25956465.
дальнейшее чтение
- Брунс Г.А., Эйзенман Р.Э., Джеральд П.С. (1977). «Человеческая митохондриальная НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа в гибридах соматических клеток человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика. 17 (4): 200–11. Дои:10.1159/000130713. PMID 11969.
- Симидзу Н., Джайлз Р. Э., Кучерлапати Р. С., Симидзу Ю., Раддл Ф. Х. (январь 1977 г.). «Генетическое приписывание соматической клетке человеческого гена митохондриальной НАДФ-связанной изоцитратдегидрогеназы длинному плечу хромосомы 15». Генетика соматических клеток. 3 (1): 47–60. Дои:10.1007 / BF01550986. PMID 564083. S2CID 32512064.
- Чемпион MJ, Brown JA, показывает ТБ (1979). «Отнесение цитоплазматической альфа-маннозидазы (MANA) и подтверждение митохондриальной изоцитратдегидрогеназы (IDHM) к q11 приводит к qter области хромосомы 15 у человека». Цитогенетика и клеточная генетика. 22 (1–6): 498–502. Дои:10.1159/000131007. PMID 752528.
- Гжещик К.Х. (сентябрь 1976 г.). «Присвоение гена митохондриальной изоцитратдегидрогеназы человека (ICD-M, EC 1.1.1.41) хромосоме 15». Генетика человека. 34 (1): 23–8. Дои:10.1007 / BF00284430. PMID 965003. S2CID 5544877.
- Klimek J, Boguslawski W, Tialowska B, Zelewski L (1976). «Регулирование биосинтеза прогестерона в митохондриях плаценты человека с помощью метаболитов цикла Кребса». Acta Biochimica Polonica. 23 (2–3): 185–92. PMID 970033.
- Чемберлен К.Г., Пенингтон Д.Г. (февраль 1988 г.). «Моноаминоксидаза и другие митохондриальные ферменты в субпопуляциях плотности тромбоцитов человека». Тромбоз и гемостаз. 59 (1): 29–33. Дои:10.1055 / с-0038-1642560. PMID 3363531.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Ло Х, Шан Х, Ву Дж (март 1996). «Экспрессия человеческой митохондриальной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы во время активации лимфоцитов». Журнал клеточной биохимии. 60 (4): 495–507. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4644 (19960315) 60: 4 <495 :: AID-JCB6> 3.0.CO; 2-N. PMID 8707889.
- Oh IU, Inazawa J, Kim YO, Song BJ, Huh TL (ноябрь 1996). «Отнесение человеческого митохондриального гена NADP (+) - специфической изоцитратдегидрогеназы (IDH2) к 15q26.1 путем гибридизации in situ». Геномика. 38 (1): 104–6. Дои:10.1006 / geno.1996.0602. PMID 8954790.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Геваерт К., Гётальс М., Мартенс Л., Ван Дамм Дж., Стаес А., Томас Г. Р., Вандекеркхове Дж. (Май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природа Биотехнологии. 21 (5): 566–9. Дои:10.1038 / nbt810. PMID 12665801. S2CID 23783563.
- Фостер Л.Дж., Рудич А., Талиор И., Патель Н., Хуанг Х, Фуртадо Л.М. и др. (Январь 2006 г.). «Инсулинозависимые взаимодействия белков с GLUT4, выявленные посредством мечения стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток (SILAC)». Журнал протеомных исследований. 5 (1): 64–75. Дои:10.1021 / pr0502626. PMID 16396496.
- Кил И.С., Ким С.И., Ли С.Дж., Пак Дж.В. (октябрь 2007 г.). «Малое мешающее РНК-опосредованное подавление митохондриальной НАДФ + -зависимой изоцитратдегидрогеназы увеличивает чувствительность клеток HeLa к фактору некроза опухоли альфа и противораковым препаратам». Свободная радикальная биология и медицина. 43 (8): 1197–207. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.07.009. PMID 17854715.
внешняя ссылка
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P48735 (Изоцитратдегидрогеназа человека [НАДФ], митохондриальная) в PDBe-KB.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P54071 (Изоцитратдегидрогеназа мыши [НАДФ], митохондриальная) на PDBe-KB.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
