ТАНК-связывающая киназа 1 - TANK-binding kinase 1
TBK1 (TANK-связывающая киназа 1) является фермент с участием киназа Мероприятия. В частности, это серин / треонин протеинкиназа.[5] Он кодируется TBK1 ген в людях.[6] Эта киназа в основном известна своей ролью в врожденный иммунитет противовирусный ответ. Однако TBK1 также регулирует распространение клеток, апоптоз, аутофагия, и анти-опухоль иммунитет.[5] Недостаточная регуляция активности TBK1 приводит к аутоиммунный, нейродегенеративный болезни или онкогенез.[7][8]
Структура и регулирование деятельности
TBK1 - неканоническая киназа IKK, которая фосфорилаты ядерный фактор kB (NFkB). Он разделяет гомология последовательностей с каноническим ИКК.[5]
В N-конец белка содержит киназный домен (регион 9-309) и убиквитин -подобный домен (регион 310-385). В C-конец состоит из двух спиральная катушка структуры (области 407-713), которые обеспечивают поверхность для гомодимеризация.[5][6]
В аутофосфорилирование из серин 172, что требует гомодимеризации и убиквитинилирования лизины 30 и 401, необходим для активности киназы.[9]
Участие в сигнальных путях
TBK1 участвует во многих сигнальные пути и образует узел между ними. По этой причине необходима регуляция его участия в индивидуальных сигнальных путях. Это обеспечивается адаптерные белки которые взаимодействуют с доменом димеризации TBK1, чтобы определить его местоположение и доступ к субстраты. Привязка к TANK приводит к локализации на перинуклеарная область и фосфорилирование субстратов, которое необходимо для последующего производства типа I интерфероны (INF-I). Напротив, привязка к NAP1 и СИНТБАД приводит к локализации в цитоплазма и участие в аутофагия. Другой адаптерный белок, определяющий расположение TBK1, - это ЛЕНТА. TAPE нацелен на TBK1 эндолизосомы.[5]
Ключевой интерес к TBK1 связан с его ролью в врожденный иммунитет, особенно в антивирусных реакциях. TBK1 дублируется с ИКК[необходимо разрешение неоднозначности ], но TBK1, кажется, играет более важную роль. После запуска противовирусной передачи сигналов через PRR (рецепторы распознавания образов ), TBK1 активирован. Впоследствии он фосфорилирует фактор транскрипции. IRF3, который перемещается в ядро, и способствует производству INF-I.[7]
Как неканонический IKK, TBK1 также участвует в неканоническом NFkB путь. Фосфорилирует p100 / NF-κB2, который впоследствии обрабатывается в протеасома и выпущен как p52 субъединица. Это подразделение димеризуется с RelB и посредниками экспрессия гена.[10]
В каноническом пути NFkB комплекс белков NF-каппа-B (NFKB) ингибируется I-каппа-B (ИКБ ) белки, которые инактивируют NFKB, улавливая его в цитоплазма. Фосфорилирование сериновых остатков на белках IKB киназами IKB отмечает их разрушение через убиквитинирование путь, тем самым позволяя активацию и ядерную транслокацию комплекса NFKB. Белок, кодируемый этим геном, похож на киназы IKB и может опосредовать активацию NFkB в ответ на определенные факторы роста.[6]
TBK1 продвигает аутофагия вовлечены в патоген и митохондриальный оформление. Фосфорилаты TBK1 аутофагия рецепторы [11][12][13] и компоненты аппарата аутофагии. [14][15] Кроме того, TBK1 также участвует в регуляции распространение клеток, апоптоз и глюкоза метаболизм.[10]
Взаимодействия
Было показано, что TANK-связывающая киназа 1 взаимодействовать с участием:
Факторы транскрипции, активируемые при активации TBK1, включают: IRF3, IRF7 [21] и ZEB1.[22]
Клиническое значение
Дерегуляция активности TBK1 и мутации с этим белком связаны со многими заболеваниями. Из-за роли TBK1 в выживаемость клеток дерегулирование его деятельности связано с онкогенез.[8] Также много аутоиммунный (например., ревматоидный артрит, симпатичный волчанка ), нейродегенеративный (например., боковой амиотрофический склероз ) и инфантильные (например, герпесвирусный энцефалит ) болезней.[9][7]
Потеря TBK1 приводит к гибели эмбрионов у мышей.[21]
Подавление IκB киназа (IKK) и IKK-родственные киназы, ИКБКЕ (IKKε) и TANK-связывающая киназа 1 (TBK1) была исследована в качестве терапевтического варианта для лечения воспалительные заболевания и рак.[23]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000183735 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020115 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е Helgason E, Phung QT, Dueber EC (апрель 2013 г.). «Недавние исследования сложности сигнальных сетей Tank-связывающей киназы 1: новая роль клеточной локализации в активации и субстратной специфичности TBK1». Письма FEBS. 587 (8): 1230–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2013.01.059. PMID 23395801.
- ^ а б c «Ген Entrez: TBK1 TANK-связывающая киназа 1».
- ^ а б c Луи С., Бернс К., Уикс I (2018-03-06). «Ответы, зависимые от TANK-связывающей киназы 1, в состоянии здоровья и аутоиммунитета». Границы иммунологии. 9: 434. Дои:10.3389 / fimmu.2018.00434. ЧВК 5845716. PMID 29559975.
- ^ а б Круз В.Х., Бреккен Р.А. (март 2018 г.). «Оценка TANK-связывающей киназы 1 как терапевтической мишени при раке». Журнал сотовой связи и сигнализации. 12 (1): 83–90. Дои:10.1007 / s12079-017-0438-у. ЧВК 5842199. PMID 29218456.
- ^ а б Оукс Дж. А., Дэвис М. С., Коллинз Миссури (февраль 2017 г.). «TBK1: новый игрок в БАС, связывающий аутофагию и нейровоспаление». Молекулярный мозг. 10 (1): 5. Дои:10.1186 / s13041-017-0287-х. ЧВК 5288885. PMID 28148298.
- ^ а б Дюран Дж. К., Чжан К., Болдуин А. С. (сентябрь 2018 г.). «Роль IKK-связанных киназ TBK1 и IKKε в раке». Клетки. 7 (9): 139. Дои:10.3390 / ячейки7090139. ЧВК 6162516. PMID 30223576.
- ^ фон Мухлинен, Наталья; Терстон, Тереза; Рыжаков, Григорий; Блур, Стюарт; Рандоу, Феликс (февраль 2010 г.). «NDP52, новый рецептор аутофагии для декорированных убиквитином цитозольных бактерий». Аутофагия. 6 (2): 288–289. Дои:10.4161 / авто.6.2.11118. ISSN 1554-8635. PMID 20104023. S2CID 1059428.
- ^ Пилли, Манохар; Арко-Менса, Иоанн; Понпуак, Мариса; Робертс, Эстебан; Мастер, Шэрон; Mandell, Michael A .; Дюпон, Николас; Орнатовский, Войцех; Цзян, Шанья; Bradfute, Стивен Б .; Бруун, Джек-Ансгар (24.08.2012). «TBK-1 способствует опосредованной аутофагией антимикробной защите, контролируя созревание аутофагосом». Иммунитет. 37 (2): 223–234. Дои:10.1016 / j.immuni.2012.04.015. ISSN 1097-4180. ЧВК 3428731. PMID 22921120.
- ^ Рихтер, Бенджамин; Sliter, Danielle A .; Херхаус, Лина; Штольц, Александра; Ван, Чуньсинь; Бели, Петра; Заффаньини, Габриэле; Вайлд, Филипп; Мартенс, Саша; Вагнер, Себастьян А .; Юл, Ричард Дж. (2016-04-12). «Фосфорилирование OPTN с помощью TBK1 усиливает его связывание с цепями Ub и способствует селективной аутофагии поврежденных митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (15): 4039–4044. Bibcode:2016PNAS..113.4039R. Дои:10.1073 / pnas.1523926113. ISSN 1091-6490. ЧВК 4839414. PMID 27035970.
- ^ Кумар, Суреш; Гу, Юэси; Абуду, княжеский Якубу; Бруун, Джек-Ансгар; Джайн, ашиш; Фарзам, Фарзин; Мадд, Михал; Анонсен, Ян Хауг; Рустен, Тор Эрик; Касоф, Гэри; Ктистакис, Николай (04 08, 2019). «Фосфорилирование синтаксина 17 TBK1 контролирует инициирование аутофагии». Клетка развития. 49 (1): 130–144.e6. Дои:10.1016 / j.devcel.2019.01.027. ISSN 1878-1551. ЧВК 6907693. PMID 30827897. Проверить значения даты в:
| дата =(Помогите) - ^ Херхаус, Лина; Бхаскара, Рамачандра М; Листад, Альф Хокон; Гештал-Мато, Уксия; Коваррубиас ‐ Пинто, Адриана; Бонн, Флориан; Симонсен, Энн; Хаммер, Герхард; Дикич, Иван (07.01.2020). «TBK1-опосредованное фосфорилирование LC3C и GABARAP-L2 контролирует отщепление аутофагосом протеазой ATG4». Отчеты EMBO. 21 (1): e48317. Дои:10.15252 / наб.201948317. ISSN 1469-221X. ЧВК 6945063. PMID 31709703.
- ^ Чжоу М.М., Ханафуса Х. (март 1995 г.). «Новый лиганд для доменов SH3. Адаптерный белок Nck связывается с серин / треониновой киназой через домен SH3». Журнал биологической химии. 270 (13): 7359–64. Дои:10.1074 / jbc.270.13.7359. PMID 7706279.
- ^ Померанц Дж. Л., Балтимор Д. (декабрь 1999 г.). «Активация NF-kappaB сигнальным комплексом, содержащим TRAF2, TANK и TBK1, новую IKK-родственную киназу». Журнал EMBO. 18 (23): 6694–704. Дои:10.1093 / emboj / 18.23.6694. ЧВК 1171732. PMID 10581243.
- ^ а б Bouwmeester Т., Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K и др. (Февраль 2004 г.). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала TNF-альфа / NF-каппа B человека». Природа клеточной биологии. 6 (2): 97–105. Дои:10.1038 / ncb1086. PMID 14743216. S2CID 11683986.
- ^ Боннар М., Мирцос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М. и др. (Сентябрь 2000 г.). «Дефицит T2K приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению транскрипции NF-kappaB-зависимого гена». Журнал EMBO. 19 (18): 4976–85. Дои:10.1093 / emboj / 19.18.4976. ЧВК 314216. PMID 10990461.
- ^ «TANK-связывающая киназа 1-связывающий белок 1». UniProt. Получено 30 июн 2018.
- ^ а б Икеда Ф., Хеккер С.М., Розенкноп А., Нордмайер Р.Д., Рогов В., Хофманн К. и др. (Июль 2007 г.). «Участие убиквитиноподобного домена киназ TBK1 / IKK-i в регуляции IFN-индуцибельных генов». Журнал EMBO. 26 (14): 3451–62. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601773. ЧВК 1933404. PMID 17599067.
- ^ Лю В., Хуан Ю. Дж., Лю Ц., Ян Ю. Ю., Лю Х., Цуй Дж. Г. и др. (Апрель 2014 г.). «Ингибирование TBK1 ослабляет радиационно-индуцированный эпителиально-мезенхимальный переход клеток рака легкого человека A549 посредством активации GSK-3β и репрессии ZEB1». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии. 94 (4): 362–70. Дои:10.1038 / labinvest.2013.153. PMID 24468793.
- ^ Ллона-Мингез С., Байгет Дж., Маккей С.П. (июль 2013 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ». Фармацевтический патентный аналитик. 2 (4): 481–98. Дои:10.4155 / п.п. 13.31. PMID 24237125.
дальнейшее чтение
- Чжоу М.М., Ханафуса Х (март 1995 г.). «Новый лиганд для доменов SH3. Адаптерный белок Nck связывается с серин / треониновой киназой через домен SH3». Журнал биологической химии. 270 (13): 7359–64. Дои:10.1074 / jbc.270.13.7359. PMID 7706279.
- Чен З. Дж., Родитель Л., Маниатис Т. (март 1996 г.). «Сайт-специфическое фосфорилирование IkappaBalpha с помощью новой убиквитинирующей протеинкиназной активности». Ячейка. 84 (6): 853–62. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81064-8. PMID 8601309. S2CID 112412.
- Занди Э, Чен Й, Карин М. (август 1998 г.). «Прямое фосфорилирование IkappaB с помощью IKKalpha и IKKbeta: различение между свободным и связанным с NF-kappaB субстратом». Наука. 281 (5381): 1360–3. Дои:10.1126 / science.281.5381.1360. PMID 9721103.
- Боннар М., Мирцос С., Сузуки С., Грэм К., Хуанг Дж., Нг М. и др. (Сентябрь 2000 г.). «Дефицит T2K приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению транскрипции NF-kappaB-зависимого гена». Журнал EMBO. 19 (18): 4976–85. Дои:10.1093 / emboj / 19.18.4976. ЧВК 314216. PMID 10990461.
- Кишор Н., Хюин К.К., Матиалаган С., Холл Т., Роу С., Крили Д. и др. (Апрель 2002 г.). «IKK-i и TBK-1 ферментативно отличаются от гомологичного фермента IKK-2: сравнительный анализ рекомбинантных человеческих IKK-i, TBK-1 и IKK-2». Журнал биологической химии. 277 (16): 13840–7. Дои:10.1074 / jbc.M110474200. PMID 11839743.
- Колесница А, Леонарди А., Мюллер Дж., Бониф М., Браун К., Зибенлист Ю. (октябрь 2002 г.). «Ассоциация адаптера TANK с регулятором киназы I kappa B (IKK) NEMO связывает комплексы IKK с киназами IKK epsilon и TBK1». Журнал биологической химии. 277 (40): 37029–36. Дои:10.1074 / jbc.M205069200. PMID 12133833.
- Ли С.Ф., Фудзита Ф., Хираи М., Лу Р., Ниида Х., Наканиши М. (январь 2003 г.). «Геномная структура и характеристика промоторной области гена NAK человека». Ген. 304: 57–64. Дои:10.1016 / S0378-1119 (02) 01179-4. PMID 12568715.
- Фитцджеральд К.А., МакВиртер С.М., Файя К.Л., Роу, округ Колумбия, Латц Э., Голенбок Д.Т. и др. (Май 2003 г.). «IKKepsilon и TBK1 - важные компоненты пути передачи сигнала IRF3». Иммунология природы. 4 (5): 491–6. Дои:10.1038 / ni921. PMID 12692549. S2CID 19867234.
- Sharma S, tenOever BR, Grandvaux N, Zhou GP, Lin R, Hiscott J (май 2003 г.). «Запуск противовирусного ответа интерферона через IKK-связанный путь». Наука. 300 (5622): 1148–51. Bibcode:2003Наука ... 300.1148С. Дои:10.1126 / science.1081315. PMID 12702806. S2CID 42641584.
- Мацуда А, Сузуки Й, Хонда Дж, Мурамацу С, Мацузаки О, Нагано Й и др. (Май 2003 г.). «Крупномасштабная идентификация и характеристика человеческих генов, активирующих сигнальные пути NF-kappaB и MAPK». Онкоген. 22 (21): 3307–18. Дои:10.1038 / sj.onc.1206406. PMID 12761501.
- Сато С., Сугияма М., Ямамото М., Ватанабэ Й., Кавай Т., Такеда К., Акира С. (октябрь 2003 г.). «Адаптер, содержащий домен рецептора Toll / IL-1, индуцирующий IFN-бета (TRIF), связывается с фактором 6, связанным с рецептором TNF, и TANK-связывающей киназой 1, и активирует два различных фактора транскрипции, NF-каппа B и фактор регуляции IFN. 3, в передаче сигналов Toll-подобного рецептора ». Журнал иммунологии. 171 (8): 4304–10. Дои:10.4049 / jimmunol.171.8.4304. PMID 14530355.
- Фудзита Ф., Танигучи Ю., Като Т., Нарита Ю., Фуруя А., Огава Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «Идентификация NAP1, регуляторной субъединицы киназ, связанных с киназой IkappaB, которая усиливает передачу сигналов NF-kappaB». Молекулярная и клеточная биология. 23 (21): 7780–93. Дои:10.1128 / MCB.23.21.7780-7793.2003. ЧВК 207563. PMID 14560022.
- Bouwmeester Т., Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K и др. (Февраль 2004 г.). «Физическая и функциональная карта пути передачи сигнала TNF-альфа / NF-каппа B человека». Природа клеточной биологии. 6 (2): 97–105. Дои:10.1038 / ncb1086. PMID 14743216. S2CID 11683986.
- tenOever BR, Sharma S, Zou W, Sun Q, Grandvaux N, Julkunen I, et al. (Октябрь 2004 г.). «Активация киназ TBK1 и IKKvarepsilon при инфицировании вирусом везикулярного стоматита и роль вирусного рибонуклеопротеина в развитии противовирусного иммунитета к интерферону». Журнал вирусологии. 78 (19): 10636–49. Дои:10.1128 / JVI.78.19.10636-10649.2004. ЧВК 516426. PMID 15367631.
- Куай Дж., Вутерс Дж., Холл Дж. П., Рао В.Р., Никбарг Э., Ли Б. и др. (Декабрь 2004 г.). «NAK рекрутируется в комплекс TNFR1 TNF-альфа-зависимым образом и опосредует производство RANTES: идентификация эндогенных TNFR-взаимодействующих белков с помощью протеомного подхода». Журнал биологической химии. 279 (51): 53266–71. Дои:10.1074 / jbc.M411037200. PMID 15485837.
- Buss H, Dörrie A, Schmitz ML, Hoffmann E, Resch K, Kracht M (декабрь 2004 г.). «Конститутивное и индуцируемое интерлейкином-1 фосфорилирование p65 NF-κB по серину 536 опосредуется множеством протеинкиназ, включая киназу IκB IKK-α, IKK-β, IKK-ε, киназу 1, связывающуюся с членом семейства TRAF (TANK). (TBK1), и неизвестная киназа и связывает p65 с TATA-связывающим белком, связанным с фактором II31, опосредованным транскрипцией интерлейкина-8 ». Журнал биологической химии. 279 (53): 55633–43. Дои:10.1074 / jbc.M409825200. PMID 15489227.
