STK11 - STK11
Серин / треонинкиназа 11 (STK11), также известный как киназа печени B1 (LKB1) или антиген карциномы почек NY-REN-19 это белок киназа что у людей кодируется STK11 ген.[5]
Выражение
Тестостерон и DHT обработка адипоцитов 3T3-L1 мыши или человека SGBS в течение 24 часов значительно снижает экспрессию мРНК LKB1 через рецептор андрогенов и, следовательно, снижает активацию АМПК путем фосфорилирования. В отличие, 17β-эстрадиол лечение увеличило мРНК LKB1, эффект опосредован рецептором эстрогена альфа.[6]
Однако в ER-положительной линии клеток рака молочной железы MCF-7 эстрадиол вызывал дозозависимое снижение транскрипта LKB1 и экспрессии белка, что приводило к значительному снижению фосфорилирования AMPK-мишени LKB1. ERα связывается с промотором STK11 лиганд-независимым образом, и это взаимодействие снижается в присутствии эстрадиола. Более того, активность промотора STK11 значительно снижается в присутствии эстрадиола.[7]
Функция
В STK11 / LKB1 ген, который кодирует член серин / треонинкиназа семейство, регулирует полярность клеток и действует как супрессор опухолей.
LKB1 является первичной киназой, расположенной выше по течению от аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК ), необходимый элемент в ячейке метаболизм что требуется для поддержания энергии гомеостаз. Теперь ясно, что LKB1 проявляет свои эффекты подавления роста, активируя группу из ~ 14 других киназ, включая AMPK и AMPK-родственные киназы. Активация AMPK с помощью LKB1 подавляет рост и пролиферацию, когда уровни энергии и питательных веществ недостаточны. Активация AMPK-родственных киназ LKB1 играет жизненно важную роль в поддержании полярности клеток, тем самым подавляя несоответствующее распространение опухолевых клеток. Из текущих исследований вырисовывается картина, согласно которой потеря LKB1 ведет к дезорганизации полярности клеток и способствует росту опухоли в энергетически неблагоприятных условиях.[нужна цитата ]
Потеря активности LKB1 связана с очень агрессивным раком молочной железы HER2 +.[8] HER2 / neu мыши были сконструированы для потери экспрессии в молочных железах Lkb1 что приводит к уменьшению задержки опухолеобразование. У этих мышей развились молочные железы. опухоли которые были метаболичны и гиперактивны для MTOR. Доклинические исследования, направленные одновременно на mTOR и метаболизм с AZD8055 (ингибитор mTORC1 и mTORC2 ) и 2-ДГ, соответственно, препятствовали образованию опухолей молочной железы.[9] Функция митохондрий. У контрольных мышей, у которых не было опухолей молочной железы, лечение AZD8055 / 2-DG не влияло.
Каталитически дефицитные мутанты LKB1, обнаруженные при синдроме Пейтца-Егерса, активируют экспрессию циклин D1 через вербовку ответственных элементов внутри промоутера онкоген. Каталитически дефицитные мутанты LKB1 имеют онкогенный характеристики.[10]
Клиническое значение
Зародышевый мутации в этом гене были связаны с Синдром Пейтца-Егерса, аутосомно-доминантный расстройство, характеризующееся ростом полипы в желудочно-кишечном тракте, пигментированный пятна на коже и во рту и др. новообразования.[11][12][13] Однако обнаружена мутация гена LKB1 при раке легких спорадического происхождения, преимущественно аденокарциномах.[14] Более того, более поздние исследования выявили большое количество соматических мутаций гена LKB1, которые присутствуют в шейке матки, груди,[8] рак кишечника, яичек, поджелудочной железы и кожи.[15][16]
Активация
LKB1 активирован аллостерически путем связывания с псевдокиназой STRAD и адаптерный белок MO25. Гетеротримерный комплекс LKB1-STRAD-MO25 представляет собой биологически активную единицу, способную фосфорилировать и активировать АМПК и по крайней мере 12 других киназ, которые принадлежат к семейству AMPK-родственных киназ. Несколько новых изоформ сплайсинга STRADα, которые по-разному влияют на активность LKB1, сборку комплекса, субклеточную локализацию LKB1 и активацию LKB1-зависимого пути AMPK.[17]
Структура
Кристаллическая структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 была выяснена с использованием Рентгеновская кристаллография,[18] и раскрыл механизм, с помощью которого LKB1 аллостерически активирован. LKB1 имеет структуру, типичную для других белков. киназы, с двумя (малым и большим) лепестками по обе стороны от лиганда АТФ карман для переплета. STRAD и MO25 вместе сотрудничают для продвижения активной конформации LKB1. LKB1 цикл активации, критический элемент в процессе киназа активация, удерживается на месте MO25, что объясняет огромное увеличение активности LKB1 в присутствии STRAD и MO25 .
Варианты сращивания
Альтернативная транскрипция сращивание варианты этого гена были изучены и охарактеризованы. Есть два основных соединения изоформы обозначается LKB1 long (LKB1L) и LKB1 короткие (LKB1S). Короткий вариант LKB1 преимущественно встречается у яички.
Взаимодействия
STK11 был показан взаимодействовать с:
Рецептор эстрогена альфа [24]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000118046 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003068 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W., Loff S, Jeschke R и др. (Январь 1998 г.). «Синдром Пейтца-Егерса вызван мутациями в новой сериновой треонинкиназе». Природа Генетика. 18 (1): 38–43. Дои:10.1038 / ng0198-38. PMID 9425897. S2CID 28986057.
- ^ Макиннес К.Дж., Браун К.А., Голод Н.И., Симпсон ER (июль 2012 г.). «Регулирование экспрессии LKB1 половыми гормонами в адипоцитах». Международный журнал ожирения. 36 (7): 982–5. Дои:10.1038 / ijo.2011.172. PMID 21876548.
- ^ Браун К.А., Макиннес К.Дж., Такаги К., Оно К., Хунгер Н.И., Ван Л. и др. (Ноябрь 2011 г.). «Экспрессия LKB1 ингибируется эстрадиолом-17β в клетках MCF-7». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 127 (3–5): 439–43. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2011.06.005. PMID 21689749. S2CID 25221068.
- ^ а б Андраде-Виейра Р., Сюй З., Колп П., Мариньяни ПА (22 февраля 2013 г.). «Потеря экспрессии LKB1 снижает латентный период ErbB2-опосредованного туморогенеза молочной железы, способствуя изменениям метаболических путей». PLOS ONE. 8 (2): e56567. Дои:10.1371 / journal.pone.0056567. ЧВК 3579833. PMID 23451056.
- ^ Андраде-Виейра Р., Гогуэн Д., Bentley HA, Bowen CV, Мариньяни, Пенсильвания (декабрь 2014 г.). «Доклиническое исследование комбинаций лекарств, которые снижают бремя рака груди из-за аберрантного mTOR и метаболизма, которому способствует потеря LKB1». Oncotarget. 5 (24): 12738–52. Дои:10.18632 / oncotarget.2818. ЧВК 4350354. PMID 25436981.
- ^ Скотт К.Д., Нат-Саин С., Агнью, доктор медицины, Мариньяни, Пенсильвания (июнь 2007 г.). «Каталитически дефицитные мутанты LKB1 усиливают экспрессию циклина D1». Исследования рака. 67 (12): 5622–7. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0762. PMID 17575127.
- ^ Хемминки А., Томлинсон И., Марки Д., Ярвинен Х., Систонен П., Бьёркквист А. М. и др. (Январь 1997 г.). «Локализация локуса восприимчивости к синдрому Пейтца-Егерса на 19p с использованием сравнительной геномной гибридизации и целевого анализа сцепления». Природа Генетика. 15 (1): 87–90. Дои:10.1038 / ng0197-87. PMID 8988175. S2CID 8978401.
- ^ Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S, Loukola A и др. (Январь 1998 г.). «Ген серин / треонинкиназы, дефектный при синдроме Пейтца-Егерса». Природа. 391 (6663): 184–7. Bibcode:1998Натура.391..184H. Дои:10.1038/34432. PMID 9428765. S2CID 4400728.
- ^ Скотт Р., Крукс Р., Мелдрам С. (октябрь 2008 г.). «Генный символ: STK11. Заболевание: синдром Пейтца-Егерса». Генетика человека. 124 (3): 300. Дои:10.1007 / s00439-008-0551-3. PMID 18846624.
- ^ Санчес-Сеспедес М., Паррелла П., Эстеллер М., Номото С., Тринк Б., Энглс Дж. М. и др. (Июль 2002 г.). «Инактивация LKB1 / STK11 - обычное явление при аденокарциномах легких». Исследования рака. 62 (13): 3659–62. PMID 12097271.
- ^ Санчес-Сеспедес М (декабрь 2007 г.). «Роль гена LKB1 в раке человека за пределами синдрома Пейтца-Егерса». Онкоген. 26 (57): 7825–32. Дои:10.1038 / sj.onc.1210594. PMID 17599048.
- ^ «Распространение соматических мутаций в STK11». Каталог соматических мутаций при раке. Кампус Wellcome Trust Genome, Хинкстон, Кембридж. Получено 2009-11-11.
- ^ Мариньяни PA, Скотт KD, Bagnulo R, Cannone D, Ferrari E, Stella A и др. (Октябрь 2007 г.). «Новые изоформы сплайсинга STRADalpha по-разному влияют на активность LKB1, сборку комплекса и субклеточную локализацию». Биология и терапия рака. 6 (10): 1627–31. Дои:10.4161 / cbt.6.10.4787. PMID 17921699.
- ^ PDB: 2WTK; Zeqiraj E, Filippi BM, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM (декабрь 2009 г.). «Структура комплекса LKB1-STRAD-MO25 раскрывает аллостерический механизм активации киназы». Наука. 326 (5960): 1707–11. Bibcode:2009Sci ... 326.1707Z. Дои:10.1126 / science.1178377. ЧВК 3518268. PMID 19892943.
- ^ а б Boudeau J, Deak M, Lawlor MA, Morrice NA, Alessi DR (март 2003 г.). «Белок теплового шока 90 и Cdc37 взаимодействуют с LKB1 и регулируют его стабильность». Биохимический журнал. 370 (Pt 3): 849–57. Дои:10.1042 / BJ20021813. ЧВК 1223241. PMID 12489981.
- ^ Ямада Э., Басти СС (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия Fyn SH3-домена с богатым пролином мотивом в печеночной киназе B1 приводит к активации AMP-активируемой протеинкиназы». PLOS ONE. 9 (2): e89604. Bibcode:2014PLoSO ... 989604Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0089604. ЧВК 3934923. PMID 24586906.
- ^ Будо Дж., Скотт Дж. У., Реста Н., Деак М., Килох А., Командер Д. и др. (Декабрь 2004 г.). «Анализ комплекса LKB1-STRAD-MO25». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 26): 6365–75. Дои:10.1242 / jcs.01571. PMID 15561763.
- ^ Баас А.Ф., Будо Дж., Сапкота Г.П., Смит Л., Медема Р., Моррис Н.А. и др. (Июнь 2003 г.). «Активация киназы-супрессора опухолей LKB1 с помощью STE20-подобной псевдокиназы STRAD». Журнал EMBO. 22 (12): 3062–72. Дои:10.1093 / emboj / cdg292. ЧВК 162144. PMID 12805220.
- ^ Мариньяни П.А., Канаи Ф., Карпентер С.Л. (август 2001 г.). «LKB1 связывается с Brg1 и необходим для остановки роста, вызванного Brg1». Журнал биологической химии. 276 (35): 32415–8. Дои:10.1074 / jbc.C100207200. PMID 11445556.
- ^ Нат-Саин С., Мариньяни, Пенсильвания (июнь 2009 г.). «Каталитическая активность LKB1 способствует передаче сигналов альфа-рецептора эстрогена». Молекулярная биология клетки. 20 (11): 2785–95. Дои:10.1091 / mbc.e08-11-1138. ЧВК 2688557. PMID 19369417.
дальнейшее чтение
- Ю Ли, Чанг, округ Колумбия, Юань Дж (июль 2002 г.). «LKB1 - главный супрессор опухолей тонкого кишечника и за его пределами». Обзоры природы. Рак. 2 (7): 529–35. Дои:10.1038 / nrc843. PMID 12094239. S2CID 43512220.
- Баас А.Ф., Смит Л., Клеверс Х. (июнь 2004 г.). "Белок-супрессор опухоли LKB1: PARtaker в клеточной полярности". Тенденции в клеточной биологии. 14 (6): 312–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2004.04.001. PMID 15183188.
- Катайисто П., Валлениус Т., Ваахтомери К., Экман Н., Удд Л., Тиайнен М., Мякеля Т.П. (январь 2007 г.). «Киназа-супрессор опухоли LKB1 при заболеваниях человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1775 (1): 63–75. Дои:10.1016 / j.bbcan.2006.08.003. PMID 17010524.
- Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов». Геномные исследования. 6 (9): 791–806. Дои:10.1101 / гр.6.9.791. PMID 8889548.
- Бигнелл Г.Р., Барфут Р., Сил С., Коллинз Н., Уоррен В., Страттон М.Р. (апрель 1998 г.). «Низкая частота соматических мутаций в гене синдрома LKB1 / Peutz-Jeghers при спорадическом раке груди». Исследования рака. 58 (7): 1384–6. PMID 9537235.
- Накагава Х., Кояма К., Миёси Й., Андо Х., Баба С., Вататани М. и др. (Август 1998 г.). «Девять новых мутаций зародышевой линии STK11 в десяти семьях с синдромом Пейтца-Егерса». Генетика человека. 103 (2): 168–72. Дои:10.1007 / s004390050801. PMID 9760200. S2CID 23986504.
- Мехенни Х., Гериг Ч., Незу Дж., Оку А., Шимане М., Россье С. и др. (Декабрь 1998 г.). «Потеря активности киназы LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса и доказательства гетерогенности аллелей и локусов». Американский журнал генетики человека. 63 (6): 1641–50. Дои:10.1086/302159. ЧВК 1377635. PMID 9837816.
- Гульдберг П., Тор Стратен П., Аренкиль В., Серемет Т., Киркин А.Ф., Цойтен Дж. (Март 1999 г.). «Соматическая мутация гена синдрома Пейтца-Егерса, LKB1 / STK11, при злокачественной меланоме». Онкоген. 18 (9): 1777–80. Дои:10.1038 / sj.onc.1202486. PMID 10208439.
- Су GH, Hruban RH, Bansal RK, Bova GS, Tang DJ, Shekher MC и др. (Июнь 1999 г.). «Зародышевые и соматические мутации гена STK11 / LKB1 Peutz-Jeghers при раке поджелудочной железы и желчных путей». Американский журнал патологии. 154 (6): 1835–40. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 65440-5. ЧВК 1866632. PMID 10362809.
- Вестерман А.М., Энтиус М.М., Бур П.П., Кул Р., де Баар Э., Offerhaus GJ и др. (1999). «Новые мутации в гене LKB1 / STK11 в голландских семьях Peutz-Jeghers». Человеческая мутация. 13 (6): 476–81. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 6 <476 :: AID-HUMU7> 3.0.CO; 2-2. PMID 10408777.
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, et al. (Ноябрь 1999 г.). «Антигены, распознаваемые аутологичными антителами у пациентов с почечно-клеточной карциномой». Международный журнал рака. 83 (4): 456–64. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19991112) 83: 4 <456 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-5. PMID 10508479.
- Collins SP, Reoma JL, Gamm DM, Uhler MD (февраль 2000 г.). «LKB1, новая серин / треониновая протеинкиназа и потенциальный супрессор опухолей, фосфорилируется цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA) и пренилируется in vivo». Биохимический журнал. 345 Pt 3 (3): 673–80. Дои:10.1042/0264-6021:3450673. ЧВК 1220803. PMID 10642527.
- Сапкота Г.П., Киелох А., Лискано Дж. М., Лайн С., Артур Дж. С., Уильямс М. Р. и др. (Июнь 2001 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы, мутированной при синдроме рака Пейтца-Егерса, LKB1 / STK11, по Ser431 с помощью p90 (RSK) и цАМФ-зависимой протеинкиназы, но не ее фарнезилирование по Cys (433), важно для LKB1 для подавления роста клеток. ". Журнал биологической химии. 276 (22): 19469–82. Дои:10.1074 / jbc.M009953200. PMID 11297520.
- Каруман П., Гозани О., Одзе Р.Д., Чжоу XC, Чжу Х., Шоу Р. и др. (Июнь 2001 г.). «Продукт гена Пейтца-Егера LKB1 является медиатором р53-зависимой гибели клеток». Молекулярная клетка. 7 (6): 1307–19. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00258-1. PMID 11430832.
- Карретеро Дж., Медина П.П., Пио Р., Монтуенга Л.М., Санчес-Сеспедес М. (май 2004 г.). «Новые и естественные клеточные линии рака легких, нокаутированные для гена-супрессора опухоли LKB1 / STK11». Онкоген. 23 (22): 4037–40. Дои:10.1038 / sj.onc.1207502. PMID 15021901.
- Абед А.А., Гюнтер К., Краус С., Хоэнбергер В., Баллхаузен В.Г. (ноябрь 2001 г.). «Скрининг мутаций на уровне РНК гена STK11 / LKB1 при синдроме Пейтца-Егерса выявляет сложные аномалии сплайсинга и новую изоформу мРНК (STK11 c.597 (метка вставки) 598insIVS4)». Человеческая мутация. 18 (5): 397–410. Дои:10.1002 / humu.1211. PMID 11668633. S2CID 39255354.
- Сато Н., Рости С., Янсен М., Фукусима Н., Уэки Т., Йео С.Дж. и др. (Декабрь 2001 г.). «Инактивация гена STK11 / LKB1 Peutz-Jeghers при внутрипротоковых папиллярно-муцинозных новообразованиях поджелудочной железы». Американский журнал патологии. 159 (6): 2017–22. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63053-2. ЧВК 1850608. PMID 11733352.
внешняя ссылка
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.
