PIM2 (ген) - PIM2 (gene)

PIM2
Белок PIM2 PDB 2iwi.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPIM2, Протоонкоген Pim-2, серин / треонинкиназа
Внешние идентификаторыOMIM: 300295 MGI: 97587 ГомолоГен: 17098 Генные карты: PIM2
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение PIM2
Геномное расположение PIM2
ГруппаXp11.23Начинать48,913,182 бп[1]
Конец48,919,024 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PIM2 204269 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

11040

18715

Ансамбль

ENSG00000102096

ENSMUSG00000031155

UniProt

Q9P1W9

Q62070

RefSeq (мРНК)

NM_006875

NM_138606

RefSeq (белок)

NP_006866

NP_613072

Расположение (UCSC)Chr X: 48.91 - 48.92 МбChr X: 7,88 - 7,88 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа Pim-2 является фермент что у людей кодируется PIM2 .[5][6]

PIM2 или же Провирусные интеграции вируса Молони 2 является серин / треонинкиназа который играет роль в рост клеток, распространение, апоптоз, и регулирование каскады передачи сигналов.[7]

Структура

До сих пор большая часть структурной информации, относящейся к семейству киназ PIM, была ограничена PIM1. В результате большая часть усилий по разработке ингибиторов также была направлена ​​на PIM1. PIM2 имеет 55% идентичности последовательностей с PIM1, а структура PIM2 довольно тесно связана с PIM1.[8] Подобно PIM1, PIM2 демонстрирует архитектуру двухлепестковой киназы с конститутивно активной закрытой конформацией. Основная цепочка обоих молекулы идентична, за исключением двух гибких областей в N-концевой доле.

PIM2: последние 23 остатка белого цвета

Наиболее значительным структурным различием между PIM1 и PIM2 является отсутствие концевой спирали αJ в PIM2. Последние 23 остатка PIM2 сильно отличаются от PIM1, поскольку PIM2 содержит 6 пролин остатки в этой области и, как полагают, не образуют одинаковые третичные структуры. В результате отсутствие взаимодействий, присутствующих в этой области, может увеличивать гибкость PIM2 внутри N-концевой доли киназы и вносить вклад в неупорядоченные области структуры PIM2.[9]

Функция

PIM2 выражается с высокими уровнями в мозг и лимфоидные клетки. Состав ПИМ1-3 нокаутные мыши пережившие перинатальный период показали значительное уменьшение размеров тела. Это говорит о том, что ферменты PIM важны для рост тела.[10] Эксперименты показали, что PIM1 и PIM2 необходимы для цитокин-зависимой пролиферации и выживания лимфоцитов.[11] Эксперименты с трансгенные мыши с индуцированным лимфомы выявили повышенные уровни PIM2 как частое, но позднее событие в туморогенез.[12]

Эксперименты с ядерным фактором κB (NFκB ) ядерная транслокация у человека периневральная инвазия (PNI) выявили, что повышающая регуляция NFκB и его нижестоящая мишень, PIM2, были компонентами антиапоптозного сигнального каскада, который связан с раковые клетки в ПНИ. Этот каскад может регулировать ингибирование апоптоза. Исследование также показало, что повышенные уровни PIM2 были связаны с PNI.[13] Таким образом, киназа PIM2 стала ключевой лекарственной мишенью для восстановления апоптоза при лекарственно-устойчивых раковых опухолях человека.[14][15][16]

Механизм

В сообщении кристаллические структуры, PIM1 и PIM2 принимают активную конформацию. Обычно киназы активное состояние характеризуется наличием консервативных лизин конформация закрытой доли и хорошо структурированный сегмент активации. Сегмент активации часто требует фосфорилирование для того, чтобы быть каталитическая активность. После фосфорилирования активный сегмент складывается на нижнюю долю и реорганизует пептид сайт связывания, что, следовательно, приводит к ферментативной активации. Однако киназы PIM каталитически активны без фосфорилирования. Кристаллические структуры показывают, что нефосфорилированный сегмент активации образует множество полярных взаимодействий с нижней долей киназы, что стабилизирует активную конформацию. В то время как киназа PIM делает аутофосфорилат, функциональные последствия неизвестны.[17]

Ингибиторы

  • Ингибитор действует как миметик АТФ в кармане связывания АТФ

  • Стауроспорин и рутениевое соединение 12

  • Общая структура органорутениевого ингибитора

PIM2 (вместе с PIM1) имеет уникальный переплетный карман для АТФ с шарнирной областью, что делает его привлекательной мишенью для мощных низкомолекулярных PIM ингибиторы киназ.[18]

Многие ингибиторы часто более избирательны в отношении PIM1 и PIM3, чем PIM2. Другими словами, PIM2 обычно подавляется с гораздо меньшей эффективностью. Пока структурные модели не могут объяснить это явление. Однако это может быть связано с различиями в динамических свойствах разных PIM. изоформы.

В серии органорутений соединения [19] на основе Стауроспорин строительные леса[20] соединение 12 давало почти полное ингибирование при концентрации 10 нМ. Однако против PIM1 он был менее эффективен.

SAR предполагает, что добавление потенциальных водородных связывающих групп в положениях R1 и R2 резко увеличивает эффективность против обеих киназ. Подобная замена положения R3 была менее эффективной, а замена галогена была еще более разрушительной.

Клиническое значение

В исследовании с участием 48 пациентов, у которых неходжкинской лимфомы (НХЛ) и лимфоцитарный лейкоз, экспрессию hPim-2 анализировали с использованием in-situ гибридизация, количественная ОТ-ПЦР и анализ FACS. Исследования показали более высокие уровни экспрессии в НХЛ по сравнению с нормальными лимфоцитами, а также в хронический лимфолейкоз сверх нормы В-клетки.[21]

Повышенные уровни PIM2 также были обнаружены в первичных бластах из острый миелоидный лейкоз пациенты. PIM2 может быть важной киназой в фосфорилировании 4E-BP1. Конститутивное фосфорилирование 4E-BP1 обычно встречается при раке и способствует упорядоченной трансляции транскриптов, связанных со злокачественными новообразованиями, среди которых c-Myc и Циклин D. Нокдаун PIM2 с помощью iRNA сильно снижает накопление онкогенных белков.[22] В результате PIM2 может быть привлекательной мишенью для острого миелоидного лейкоза.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102096 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031155 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Байтель Д., Шалом С., Мадгар И., Вайссенберг Р., Дон Дж. (Декабрь 1998 г.). «Протоонкоген Pim-2 человека и его тестикулярная экспрессия». Biochim Biophys Acta. 1442 (2–3): 274–85. Дои:10.1016 / s0167-4781 (98) 00185-7. PMID  9804974.
  6. ^ «Entrez Gene: PIM2 pim-2 онкоген».
  7. ^ Альварадо Й., Джайлс Ф.Дж., Swords RT (2012). «Киназы PIM при гематологических раках». Эксперт Рев Гематол. 5 (1): 81–96. Дои:10.1586 / ehm.11.69. PMID  22272708.
  8. ^ Дебречени Дж. Э., Буллок А. Н., Атилла Дж. Э., Уильямс Д. С., Брегман Х., Кнапп С., Меггерс Э. (февраль 2006 г.). «Полусэндвич-комплексы рутения, связанные с протеинкиназой Pim-1». Angewandte Chemie. 45 (10): 1580–5. Дои:10.1002 / anie.200503468. PMID  16381041.
  9. ^ Буллок А.Н., Руссо С., Амос А., Пагано Н., Брегман Х., Дебречени Дж. Э., Ли У.Х., фон Делфт Ф., Меггерс Э., Кнапп С. (2005). «Кристаллическая структура киназы PIM2 в комплексе с органо-рутениевым ингибитором». PLoS ONE. 4 (10): e7112. Дои:10.1371 / journal.pone.0007112. ЧВК  2743286. PMID  19841674.
  10. ^ Миккерс Х., Навейн М., Аллен Дж., Брауэрс С., Верховен Э., Йонкерс Дж., Бернс А. (2004). «Мыши, дефицитные по всем киназам PIM, демонстрируют уменьшенный размер тела и нарушение реакции на гемопоэтические факторы роста». Mol Cell Biol. 24 (13): 6104–6115. Дои:10.1128 / MCB.24.13.6104-6115.2004. ЧВК  480904. PMID  15199164.
  11. ^ Тахванайнен Дж., Кюляниеми М.К., Кандури К., Гупта Б., Ляхтенмяки Х., Каллонен Т., Раджавуори А., Расул О., Коскинен П.Дж., Рао К.В., Ляхдесмяки Х., Лахесмаа Р. (2013). «Сайт провирусной интеграции для киназ вируса мышиного лейкоза Молони (PIM) способствует дифференцировке клеток Т-хелпера 1 человека». Журнал биологической химии. 288 (5): 3048–3058. Дои:10.1074 / jbc.M112.361709. ЧВК  3561529. PMID  23209281.
  12. ^ Брейер ML, Cuypers HT, Berns A (март 1989 г.). «Доказательства участия pim-2, нового распространенного места введения провируса, в прогрессирование лимфом». Журнал EMBO. 8 (3): 743–8. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1989.tb03434.x. ЧВК  400870. PMID  2721500.
  13. ^ Аяла Г.Е., Дай Х., Иттманн М., Ли Р., Пауэлл М., Фролов А. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Механизмы роста и выживания, связанные с периневральной инвазией при раке простаты». Исследования рака. 64 (17): 6082–90. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0838. PMID  15342391.
  14. ^ Джайлз Ф (2005). "Ингибитор киназы Pim, пожалуйста". Кровь. 105 (11): 4158–4159. Дои:10.1182 / кровь-2005-03-1150.
  15. ^ Мэлоун Т., Шефер Л., Саймон Н., Хиви С., Каффе С., Финн С. и др. (Март 2020 г.). «Текущие перспективы нацеливания на киназы PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке». Фармакология и терапия. 207: 107454. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451.
  16. ^ Лущак С., Кумар С., Сатьядеван В.К., Симпсон Б.С., Гейтли К.А., Уитакер ХК, Хиви С. (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты». Передача сигналов и таргетная терапия. 5: 7. Дои:10.1038 / с41392-020-0109-у. ЧВК  6992635. PMID  32025342.
  17. ^ Браулт Л., Гассер К., Брахер Ф., Хубер К., Кнапп С., Шваллер Дж. (2010). «Серин / треониновые киназы PIM в патогенезе и терапии гематологических злокачественных новообразований и солидных раков». Haematologica. 95 (6): 1004–1015. Дои:10.3324 / haematol.2009.017079. ЧВК  2878801. PMID  20145274.
  18. ^ Погачич В., Буллок А. Н., Федоров О., Филиппакопулос П., Гассер С., Бионди А., Мейер-Монар С., Кнапп С., Шваллер Дж. (Июль 2007 г.). «Структурный анализ определяет имидазо [1,2-b] пиридазины как ингибиторы киназы PIM с антилейкемической активностью in vitro». Исследования рака. 67 (14): 6916–24. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0320. PMID  17638903.
  19. ^ Пагано Н., Максимоска Дж., Брегман Х., Уильямс Д.С., Вебстер Р.Д., Сюэ Ф., Меггерс Э. (апрель 2007 г.). «Полусэндвич-комплексы рутения в качестве ингибиторов протеинкиназы: дериватизация пиридокарбазольного лиганда фармакофоров». Органическая и биомолекулярная химия. 5 (8): 1218–27. Дои:10.1039 / b700433h. PMID  17406720.
  20. ^ Meggers E (июнь 2007 г.). «Исследование биологически значимого химического пространства с помощью комплексов металлов». Современное мнение в области химической биологии. 11 (3): 287–92. Дои:10.1016 / j.cbpa.2007.05.013. PMID  17548234.
  21. ^ Коэн А.М., Гринблат Б., Бесслер Х., Кристт Д., Кремер А., Шварц А., Гальперин М., Шалом С., Меркель Д., Дон Дж. (2004). «Повышенная экспрессия гена hPim-2 при хроническом лимфоцитарном лейкозе человека и неходжкинской лимфоме». Лейкемия и лимфома. 45 (5): 951–955. Дои:10.1080/10428190310001641251. PMID  15291354.
  22. ^ Moerke NJ, Aktas H, Chen H, Cantel S, Reibarkh MY, Fahmy A, Gross JD, Degterev A, Yuan J, Chorev M, Halperin JA, Wagner G (январь 2007 г.). «Низкомолекулярное ингибирование взаимодействия между факторами инициации трансляции eIF4E и eIF4G». Клетка. 128 (2): 257–67. Дои:10.1016 / j.cell.2006.11.046. PMID  17254965.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9P1W9 (Серин / треонин-протеинкиназа pim-2) на PDBe-KB.