PLK4 - PLK4

PLK4
Протеин PLK4 PDB 1mby.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPLK4, SAK, STK18, MCCRP2, поло-подобная киназа 4
Внешние идентификаторыOMIM: 605031 MGI: 101783 ГомолоГен: 7962 Генные карты: PLK4
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение PLK4
Геномное расположение PLK4
Группа4q28.1Начинать127,880,893 бп[1]
Конец127,899,224 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PLK4 204886 в формате fs.png

PBB GE PLK4 211088 s в формате fs.png

PBB GE PLK4 204887 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10733

20873

Ансамбль

ENSG00000142731

ENSMUSG00000025758

UniProt

O00444

Q64702

RefSeq (мРНК)

NM_001190799
NM_001190801
NM_014264

NM_011495
NM_173169

RefSeq (белок)

NP_001177728
NP_001177730
NP_055079

NP_035625
NP_775261

Расположение (UCSC)Chr 4: 127,88 - 127,9 МбChr 3: 40,8 - 40,82 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа PLK4 также известен как поло-подобная киназа 4 является фермент что у людей кодируется PLK4 ген.[5] Гомолог Drosophila - это SAK, гомолог C elegans - это zyg-1, а гомолог Xenopus - это Plx4.[6]

Функция

PLK4 кодирует член семейства поло серин / треониновые протеинкиназы. Белок локализуется в центриоли -сложный микротрубочка -основанные структуры найдены в центросомы - и регулирует удвоение центриолей во время клеточный цикл.[5] Сверхэкспрессия PLK4 приводит к амплификации центросом, а нокдаун PLK4 приводит к потере центросом.[7][8]

Структура

PLK4 содержит N-концевой домен киназы (остатки 12-284) и C-концевой домен локализации (остатки 596-898).[9] Другие члены поло-подобных киназ содержат 2 С-концевых домена поло-бокса (PBD). PLK4 содержит эти 2 домена в дополнение к третьему PBD, который облегчает олигомеризацию, нацеливание и способствует трансаутофосфорилированию, ограничивая дупликацию центриоли до одного раза за клеточный цикл.[9]

Как лекарство от рака

Ингибиторы ферментативной активности PLK4 потенциально могут применяться при лечении рака.[10][11] В Ингибитор PLK4 R1530 подавляет экспрессию киназы митотической контрольной точки BubR1 что, в свою очередь, приводит к полиплоидия делает раковые клетки нестабильными и более чувствительными к химиотерапии рака. Кроме того, нормальные клетки устойчивы к индуцирующим полиплоидию эффектам R1530.[12]

Другой ингибитор PLK4, CFI-400945 продемонстрировал эффективность на животных моделях рака груди и яичников.[13][14]

Другой ингибитор PLK4, центринон, как сообщается, истощает центриоли в клетках человека и других типов позвоночных, что приводит к p53 -зависимая остановка клеточного цикла в G1.[15] Ингибирование PLK4 с использованием химической генетической стратегии подтвердило это. p53 -зависимая остановка клеточного цикла в G1.[16]

PLK4 также был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень для злокачественных рабдоидных опухолей, медуллобластом и, возможно, других эмбриональных опухолей головного мозга.[17][18][19][20]

Взаимодействия и субстраты

Документированные подложки PLK4 включают СТИЛЬ, GCP6,[21] Рука1,[22][23] Ect2,[24] FBXW5,[25] и сам (через аутофосфорилирование). Аутофосфорилирование PLK4 приводит к убиквитинированию и последующему разрушению протеасомой.[26][27]

PLK4 был показан взаимодействовать с Стратифин.[28]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000142731 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025758 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б "Entrez Gene: PLK4 polo-like kinase 4 (Drosophila)".
  6. ^ Шимановская Е., Вискарди В., Лесиганг Дж., Леттман М.М., Цяо Р., Свергун Д.И., Раунд А, Оегема К., Донг Дж. (Август 2014 г.). «Структура криптического поло бокса C. elegans ZYG-1 предполагает консервативный механизм центриолярного стыкования киназ Plk4». Структура. 22 (8): 1090–1104. Дои:10.1016 / j.str.2014.05.009. ЧВК  4126857. PMID  24980795.
  7. ^ Годиньо С.А., Пиконе Р., Бурут М., Дагер Р., Су Й., Леунг К. Т., Поляк К., Брюгге Дж. С., Тери М., Пеллман Д. (июнь 2014 г.). «Онкогеноподобная индукция клеточной инвазии в результате амплификации центросом». Природа. 510 (7503): 167–71. Bibcode:2014Натура.510..167Г. Дои:10.1038 / природа13277. ЧВК  4061398. PMID  24739973.
  8. ^ Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA (ноябрь 2005 г.). «Polo kinase Plk4 функционирует в удвоении центриолей». Природа клеточной биологии. 7 (11): 1140–6. Дои:10.1038 / ncb1320. PMID  16244668. S2CID  1349505.
  9. ^ а б Слевин Л.К., Най Дж., Пинкертон, округ Колумбия, Бастер Д.В., Роджерс Г.К., Слеп К.С. (ноябрь 2012 г.). «Структура загадочного бокса для игры в поло plk4 показывает два тандемных бокса для поло, необходимых для дублирования центриолей». Структура. 20 (11): 1905–17. Дои:10.1016 / j.str.2012.08.025. ЧВК  3496063. PMID  23000383.
  10. ^ Сури А., Бейли А.В., Таварес М.Т., Гуносевойо Х., Дайер С.П., Групенмахер А.Т., Пайпер Д.Р., Хортон Р.А., Томита Т., Козиковски А.П., Рой С.М., Средни СТ (апрель 2019 г.). «Оценка ингибиторов протеинкиназы с перекрестным потенциалом PLK4 в доклинической модели рака». Международный журнал молекулярных наук. 20 (9): 2112. Дои:10.3390 / ijms20092112. ЧВК  6540285. PMID  31035676.
  11. ^ Мейсон Дж., Вей С., Ло Х, Надим В., Киараш Р., Хуанг П., Ори Д., Люнг Дж., Белецкая И., Фехер М., Форрест Б., Лауфер Р., Сэмпсон П., Ли С. В., Лю И., Ланг И., Паулс Х. , Мак Т, Пан Дж. «Ингибирование поло-подобной киназы 4 как противораковая стратегия». Абстракция ЛБ-215. Исследования рака. стр. LB-215. Архивировано из оригинал на 24.06.2013.
  12. ^ Товар С., Хиггинс Б., Део Д., Колински К., Лю Дж.Дж., Хаймбрук, округ Колумбия, Василев Л.Т. (август 2010 г.). «Низкомолекулярный индуктор полиплоидии раковых клеток способствует апоптозу или старению: значение для терапии». Клеточный цикл. 9 (16): 3364–75. Дои:10.4161 / cc.9.16.12732. PMID  20814247.
  13. ^ «Экспериментальный препарат перспективен при лечении рака груди и яичников». Новости. Канадская радиовещательная корпорация. 2013-06-18.
  14. ^ Ю Б, Ю З, Ци П. П., Ю ДК, Лю Х. М. (май 2015 г.). «Открытие орально активного кандидата в противораковые заболевания CFI-400945, полученного из биологически многообещающих спирооксиндолов: успехи и проблемы». Европейский журнал медицинской химии. 95: 35–40. Дои:10.1016 / j.ejmech.2015.03.020. PMID  25791677.
  15. ^ Вонг Ю.Л., Анзола СП, Дэвис Р.Л., Юн М., Мотамеди А., Кролл А., Сео С.П., Хсиа Дж.Э., Ким С.К., Митчелл Дж.В., Митчелл Б.Дж., Десаи А., Гахман Т.С., Шиау А.К., Оегема К. (июнь 2015 г.). «Клеточная биология. Обратимое истощение центриолей ингибитором поло-подобной киназы 4». Наука. 348 (6239): 1155–60. Дои:10.1126 / science.aaa5111. ЧВК  4764081. PMID  25931445.
  16. ^ Lambrus BG, Uetake Y, Clutario KM, Daggubati V, Snyder M, Sluder G, Holland AJ (июль 2015 г.). «p53 защищает от нестабильности генома после неудачной дупликации центриолей». Журнал клеточной биологии. 210 (1): 63–77. Дои:10.1083 / jcb.201502089. ЧВК  4494000. PMID  26150389.
  17. ^ Sredni ST, Suzuki M, Yang JP, Topczewski J, Bailey AW, Gokirmak T, Gross JN, de Andrade A, Kondo A, Piper DR, Tomita T (ноябрь 2017 г.). «Функциональный скрининг кинома определяет Polo-подобную киназу 4 как потенциальную терапевтическую мишень для злокачественных рабдоидных опухолей и, возможно, других эмбриональных опухолей головного мозга». Детская кровь и рак. 64 (11): e26551. Дои:10.1002 / pbc.26551. PMID  28398638.
  18. ^ Sredni ST, Bailey AW, Suri A, Hashizume R, He X, Louis N, Gokirmak T, Piper DR, Watterson DM, Tomita T (декабрь 2017 г.). «Ингибирование поло-подобной киназы 4 (PLK4): новый метод лечения рабдоидных опухолей и детской медуллобластомы». Oncotarget. 8 (67): 111190–111212. Дои:10.18632 / oncotarget.22704. ЧВК  5762315. PMID  29340047.
  19. ^ Бейли А.В., Сури А., Чоу П.М., Пунди Т., Гадд С., Раймонди С.Л., Томита Т., Средни СТ (ноябрь 2018 г.). «Поло-подобная киназа 4 (PLK4) сверхэкспрессируется в нейробластоме центральной нервной системы (CNS-NB)». Биоинженерия. 5 (4): 96. Дои:10.3390 / bioengineering5040096. ЧВК  6315664. PMID  30400339.
  20. ^ Сури А., Бейли А.В., Таварес М.Т., Гуносевойо Х., Дайер С.П., Групенмахер А.Т., Пайпер Д.Р., Хортон Р.А., Томита Т., Козиковски А.П., Рой С.М., Средни СТ (апрель 2019 г.). «Оценка ингибиторов протеинкиназы с перекрестным потенциалом PLK4 в доклинической модели рака». Международный журнал молекулярных наук. 20 (9): 2112. Дои:10.3390 / ijms20092112. ЧВК  6540285. PMID  31035676.
  21. ^ Bahtz R, Seidler J, Arnold M, Haselmann-Weiss U, Antony C, Lehmann WD, Hoffmann I (январь 2012 г.). «GCP6 является субстратом Plk4 и необходим для дупликации центриолей». Журнал клеточной науки. 125 (Pt 2): 486–96. Дои:10.1242 / jcs.093930. PMID  22302995.
  22. ^ Martindill DM, Risebro CA, Smart N, Franco-Viseras Mdel M, Rosario CO, Swallow CJ, Dennis JW, Riley PR (октябрь 2007 г.). «Ядрышковое высвобождение Hand1 действует как молекулярный переключатель, определяющий судьбу клетки». Природа клеточной биологии. 9 (10): 1131–41. Дои:10.1038 / ncb1633. PMID  17891141. S2CID  5110337.
  23. ^ Хадсон Дж. У., Козарова А., Чунг П., Макмиллан Дж. К., Ласточка Си Джей, Кросс Дж. С., Деннис Дж. В. (март 2001 г.). «Поздняя митотическая недостаточность у мышей, лишенных Sak, поло-подобной киназы». Текущая биология. 11 (6): 441–6. Дои:10.1016 / s0960-9822 (01) 00117-8. PMID  11301255. S2CID  14670796.
  24. ^ Росарио, Ко М.А., Хаффани Ю.З., Глэдди Р.А., Падерова Дж., Поллетт А., Сквайр Дж. А., Деннис Дж. У., Ласточка Си Джей (апрель 2010 г.). «Plk4 необходим для цитокинеза и поддержания хромосомной стабильности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (15): 6888–93. Bibcode:2010PNAS..107.6888R. Дои:10.1073 / pnas.0910941107. ЧВК  2872425. PMID  20348415.
  25. ^ Пукловски А., Хомси Ю., Келлер Д., Мэй М., Чаухан С., Косац Ю., Грюнвальд В., Кубицка С., Пич А., Маннс М.П., ​​Хоффманн И., Генци П., Малек Н.П. (июль 2011 г.). «E3-убиквитинлигаза SCF-FBXW5 регулируется PLK4 и нацелена на HsSAS-6 для контроля дупликации центросом». Природа клеточной биологии. 13 (8): 1004–9. Дои:10.1038 / ncb2282. PMID  21725316. S2CID  24052533.
  26. ^ Кунья-Феррейра I, Бенту I, Пимента-Маркес А., Яна С.К., Линс-Фариа М, Дуарте П., Боррего-Пинто Дж., Жилберто С., Амадо Т., Брито Д., Родригес-Мартинс А., Дебски Дж., Джинджев Н., Беттанкур -Dias M (ноябрь 2013 г.). «Регуляция аутофосфорилирования контролирует самоуничтожение PLK4 и число центриолей». Текущая биология. 23 (22): 2245–54. Дои:10.1016 / j.cub.2013.09.037. HDL:10400.7/833. PMID  24184099. S2CID  9056074.
  27. ^ Гудериан Дж., Вестендорф Дж., Ульдшмид А., Нигг Е.А. (июль 2010 г.). «Трансаутофосфорилирование Plk4 регулирует число центриолей, контролируя бетаTrCP-опосредованную деградацию» (PDF). Журнал клеточной науки. 123 (Пт 13): 2163–9. Дои:10.1242 / jcs.068502. PMID  20516151. S2CID  14815516.
  28. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Дж., Ли С., Альбала Дж. С., Лим Дж., Фраутон С., Лламосас Э, Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р. С., Ванденхаут Дж., Зогби HY, Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Штамм Л., Кусик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видаль М. (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: O00444 (Человеческая серин / треонин-протеинкиназа PLK4) на PDBe-KB.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q64702 (Мышиная серин / треонин-протеинкиназа PLK4) на PDBe-KB.